25歲以下極年輕乳腺癌研究進展

馬靄雯 綜述 徐兵河 審校

25歲以下極年輕乳腺癌研究進展

馬靄雯 綜述 徐兵河 審校

年輕乳腺癌較老年乳腺癌侵襲性更強，預后更差，但年齡界限并不清晰，年齡作為預后因素是否為連續(xù)性變量仍需論證。其中年輕妊娠相關性乳腺癌患者具有特殊的臨床及預后特征。本文將25歲及以下乳腺癌定義為極年輕乳腺癌（very young breast cancer，VYBC），對其遺傳學因素、臨床病理特征、預后、治療以及妊娠相關性乳腺癌等進行綜述，以期為更佳治療選擇提供幫助。

乳腺癌 年輕 免疫組織化學 預后 治療

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤［1］。與西方國家相比，中國乳腺癌發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，且發(fā)病更年輕化［2］。年輕乳腺癌具有更強的侵襲性和更差的預后。年輕乳腺癌多定義為確診年齡在35或40歲以下的乳腺癌，但腫瘤生物學行為隨著人體內(nèi)分泌、微環(huán)境調(diào)控而變化，年齡作為預后因素是否為連續(xù)性變量仍需論證。本文將25歲及以下乳腺癌定義為極年輕乳腺癌（very young breast cancer，VY?BC），其顯示出特有的臨床病理表現(xiàn)，但極年輕乳腺癌發(fā)病率過低，每個中心的樣本量較少，單一研究結論可信度較低。目前缺乏針對極年輕乳腺癌的綜述，且治療指南仍參照年長者制定，為更好地對治療決策提供幫助，現(xiàn)對25歲及以下極年輕乳腺癌研究進展進行綜述。

1 年輕乳腺癌相關的遺傳學因素

25歲是青春期后的第一個時間節(jié)點，也是非上皮來源腫瘤為主向上皮來源腫瘤為主轉化的重要年齡點，因此25歲以下發(fā)病的乳腺癌更可能與基因及危險因素暴露相關［3］。

遺傳性乳腺癌患者占乳腺癌總人數(shù)的5%～10%，多為攜帶常染色體顯性遺傳的BRCA1/2基因。因限于診斷條件，具有乳腺癌或卵巢癌陽性家族史可作為對攜帶此基因的提示。Dimitrakakis等［3］對28例25歲以下乳腺癌患者中的12例進行BRCA1/2基因檢測，發(fā)現(xiàn)25%均攜帶此基因，但其陽性家族史的比例并未與絕經(jīng)前婦女有顯著性差異。針對年輕乳腺癌體細胞突變的研究較少，主要集中于TP53和PIK3CA基因，且PIK3CA突變率基本與年長者一致［4］。在對于其他與年輕乳腺癌相關基因的探索中，Azim等［5］利用兩個獨立數(shù)據(jù)庫（分別含1 188和2 334例患者）對早期報道的近50個候選基因進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)年輕患者（年齡≤40歲）的BRCA-1突變型、乳腺干細胞、管腔祖細胞的基因集高表達，以及核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和c-kit亦高表達。其中，BRCA-1突變型、管腔祖細胞基因及c-kit基因的高表達解釋了年輕乳腺癌更易表現(xiàn)為基底細胞型。而RANKL基因不僅能刺激破骨細胞生成，還是孕激素受體調(diào)節(jié)基因，在乳腺癌從生成到轉移的全過程中都起到重要作用，對BRCA-1突變型細胞株進行RANKL的阻斷可以抑制腫瘤的生成［6］。

2 極年輕乳腺癌生物學特征及預后

2.1 臨床特征

目前共有9個單中心對25歲以下極年輕乳腺癌患者進行了研究報道（表1），多數(shù)研究患者＜50例，占所有乳腺癌比例0.13%～1.17%［3，7-14］。與老年乳腺癌相比，年輕乳腺癌更具有侵襲性，腫瘤體積較大，患者的腫瘤中位大小均≥20 mm，發(fā)展中國家相對更大?？赡艿脑虺[瘤侵襲性強而增長迅速外，也是因無法早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，從癥狀出現(xiàn)到確診的中位延遲期為1～7.5個月。其中，Kothari等［10］報道的13例患者雖中位診斷延遲期僅4周，但腫瘤體積隨著診斷延遲期增加有增大的趨勢（T1、T2、T3的中位診斷延遲期分別為3.0、7.0、14.5周）。極年輕乳腺癌的早期診斷十分具有挑戰(zhàn)性，年輕女性多有不特異的乳房腫塊，且與老年女性相比，其體格檢查和乳腺影像學的準確性更低。有大型研究認為，25歲以下女性進行針吸細胞學（FNAC）或組織芯片活檢（CB）應該慎重［15］，建議僅將體格檢查和/或影像學可疑的患者作為FNAC/CB的對象，減少患者的痛苦并減輕經(jīng)濟壓力。因而，除了對于基因易感性的年輕女性外，25歲以下女性的FNAC/CB并不包含在標準的乳腺癌診療常規(guī)中。

表1 25歲以下乳腺癌病例系列匯總Table 1 Case series of breast cancer patients aged 25 years and younger

2.2 病理特征及分子分型

極年輕乳腺癌的病理類型以浸潤性導管癌為主（79%～92%），組織學分級Ⅲ級（GⅢ）比例高（44%～75%），淋巴結陽性比例大（23%～63%），易有脈管侵犯，ER陽性低（30%～62%），過表達HER-2（11%～35%）及異常p53表達［3，7-14］。唯一GⅢ比例偏低的報道也未見低級別腫瘤（Ⅰ級為0，Ⅱ級92.9%，Ⅲ級7.1%）［8］。Luminal A及Luminal B亞型的比例，在不同研究中有較大區(qū)別，可能因亞型的定義有細微區(qū)別，且Ki-67在不同實驗室間存在差異的原因。不同亞型之間的腫瘤行為存在區(qū)別，Wang等［12］發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌和HER-2過表達型腫瘤的T分期及N分期均高于Luminal A型。雖然35歲或40歲以下年輕乳腺癌與年老患者的病理學特征具有顯著性差異，但對于26～35歲年齡組與25歲以下年齡組是否有顯著性差異，尚存在爭議。Cancello等［16］將35歲以下分為：25歲以下、25～29歲及30～34歲年齡組，分別為22、123、352例，結論顯示三組間組織學分級具有顯著性差異（P=0.01），Ⅲ級比例分別為81.8%、66.7%、56.5%，但三陰性乳腺癌和HER-2過表達型比例在三組間并無顯著性差異。Kothari等［10］對僅納入的15例25歲以下乳腺癌與同中心同時期的26～35歲118例乳腺癌進行比較，未發(fā)現(xiàn)Ⅲ級、ER、HER-2表達或淋巴結轉移存在顯著性差異。

2.3 預后影響因素

諸多文獻已提示年齡是乳腺癌的獨立危險因素［5，17-18］，35歲以下乳腺癌較年老患者有著較低的生存率和較高的局部及遠處轉移率，但25歲以下年齡患者的預后是否更差仍有爭議。Kothari等［10］將有隨訪的13例25歲以下年齡組與26～35歲年齡組患者按腫瘤大小、期別及淋巴結轉移進行1:3配對后，發(fā)現(xiàn)兩組生存無顯著性差異。Cancello等［16］將年齡作為連續(xù)變量或?qū)?5歲以下患者再細分為三個年齡亞組，均未見生存差異。但因上述兩項研究納入病例數(shù)過少，診斷效能有限。一項其他年齡組的大型系列研究［17］提示發(fā)現(xiàn)，在激素受體陽性或未知的患者中，乳腺癌患者30歲以下年齡組較30～34歲年齡組生存結局更差，死亡的風險隨年齡的減小每年增加5%，但在激素受體陰性的患者中并未發(fā)現(xiàn)此趨勢。這與在其他年輕人群中的研究結果相符［19］。

因此對于年齡相關乳腺癌預后特征，尚需探索其深層的原因。除激素受體外，分析結果顯示診斷延遲＞3個月及淋巴結轉移是影響25歲以下乳腺癌患者總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的獨立預后因素［13-14］。雖然過度延遲（時間＞1年）與預后不良相關，但Kothari等［10］未發(fā)現(xiàn)以3個月為界限的診斷延遲與預后有顯著相關性。另外，基因標記物的檢測在年齡相關性的預后診斷中也具有價值［5］，近期一項基于乳腺癌70-基因檢測的Ⅲ期臨床試驗顯示，35歲以下患者基因分析結果中的高危比例高于其他年齡組，而臨床與基因分析均為高?；颊?，預后最差［20］，此結果對極年輕乳腺癌也具有提示意義。

3 妊娠相關性乳腺癌

妊娠相關性乳腺癌（pregnancy associated breast cancer，PABC）是年輕乳腺癌中特有的類型，中國一項研究顯示，該中心全部25歲以下乳腺癌患者比例高達22%［13］，成為不可忽視的群體，且該比例可能因中國全面開放“二胎”政策進一步提高。以往研究顯示PABC在腫瘤大小、淋巴結轉移枚數(shù)、疾病分期方面均高于非妊娠相關性乳腺癌，且ER、PR陰性比例更高［21］，但預后結論不一。近期的一項薈萃分析［22］納入了1969年至2015年間的病例對照或隊列研究，結論是PABC相比非妊娠患者死亡率升高，風險比（hazard ratio，HR）為1.46（95%CI為1.17～1.82）。但該分析納入的各個研究存在偏倚，包括妊娠相關性乳腺癌時間界定的不同，部分研究樣本量偏小，各研究治療方式和隨訪時間也均有區(qū)別。該研究亞組分析顯示，產(chǎn)后診斷為乳腺癌的患者預后不良，這與另一項薈萃分析結論一致［23］。尤其對于產(chǎn)后1年內(nèi)確診的乳腺癌患者，預后更差。其原因可能是產(chǎn)后4～6個月乳房從哺乳狀態(tài)向哺乳前狀態(tài)轉變的過程，期間的微環(huán)境包含多種具有促進腫瘤擴散作用的因子［24］。而單獨針對妊娠期確診的乳腺癌，隊列/病例對照研究均顯示生存無顯著性差異［25-26］。提示妊娠期和哺乳期的生物學特征有所區(qū)別，應分開評估。妊娠期確診為乳腺癌的患者與相同分期乳腺癌比較，預后可能較好，但需警惕妊娠期乳腺癌因易延誤治療而進展。

4 治療選擇

年輕乳腺癌患者的治療具有挑戰(zhàn)性。一方面，其腫瘤具有諸多預后不良的生物學特性；另一方面，治療需考慮年輕患者特有的生存質(zhì)量問題，如生育保留、身體形象、性生活障礙等。醫(yī)生需權衡各種治療方式的利弊，以提供一個有質(zhì)量的健康保障。由于25歲以下乳腺癌患者數(shù)據(jù)極少，目前文獻多討論35歲以下乳腺癌治療決策。簡要總結如下：1）手術治療：年輕乳腺癌選擇乳房全切術還是保乳術仍存有爭議。保乳術可減少由于形體改變造成的術后心理壓力；但根據(jù)13屆St.Gallen國際專家共識，對于35歲以下乳腺癌患者選擇保乳治療應該謹慎，因其有可能增加復發(fā)的危險，盡管一項針對35歲以下納入1 381例患者、隨訪期11年的研究依然未發(fā)現(xiàn)選擇保乳術或全切術對預后產(chǎn)生顯著性差異［27］。2）內(nèi)分泌治療：激素受體陽性的患者中35歲以下年齡組較年老組有更高的復發(fā)風險，研究結果表明，35歲以下、激素受體陽性的年輕乳腺癌患者可以從卵巢功能抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑的輔助治療中獲益更多［28］。3）輔助化療：年齡本身即為乳腺癌高危因素，Cardoso等［20］研究發(fā)現(xiàn)，對于臨床高?；颊撸?4%確診年齡≤50歲、48%為淋巴結陽性、93%組織學分級Ⅱ～Ⅲ級），即使基因檢測為低危，輔助化療仍能帶來生存獲益的趨勢，意向性治療人群的5年無病生存率（DFS）提高2.8%，5年OS率提高1.4%。

5 結語

年輕乳腺癌患者的臨床病理及預后特征與老年患者有顯著區(qū)別，但提出極年輕乳腺癌概念是否有必要仍存在爭議。目前最大的限制是25歲以下年齡組的樣本量極小，致使小概率的事件可產(chǎn)生較大影響；同時為了收集樣本通常觀察年限較長，期間存在檢測技術革新、治療方式改變等差異，產(chǎn)生異質(zhì)性，加之資料不全、失訪率高，難以得到清晰結論。目前中國乳腺癌呈年輕化趨勢，年輕乳腺癌已得到越來越多的重視，期待大樣本臨床對照研究能為這一特殊人群提供診療支持。

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（2017-03-17收稿）（2017-06-09修回）（編輯：張校對：鄭莉）

Progress on breast cancer research in patients aged 25 years and younger

Aiwen MA,Binghe XU

Binghe XU;E-mail:xubinghe@csco.org.cn

Breast cancer in younger patients exhibits stronger invasiveness and poorer outcomes compared with that in elders.Cut-off for young age remains unclear,and its basis as prognostic factor representing a continuous variable requires further investigation.Pregnancy-associated breast cancer in young patients also possesses unique biological features.In this review,we define breast cancer diagnosed in patients below 25 years old as very young breast cancer and summarize recent studies based on genetic factors,clinicopathology,prognostic characteristics,and pregnancy-associated breast cancer to assist in management of very young breast cancer patients.

breast cancer,young age,immunohistochemistry,prognosis,therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.292

國家癌癥中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（北京市100021）

徐兵河 xubinghe@csco.org.cn

National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China

馬靄雯 專業(yè)方向為乳腺癌臨床治療及基礎研究。E-mail：mawran@126.com