考慮感染期的院內(nèi)抗生素耐藥菌傳播模型及其穩(wěn)定性分析

馮丹丹， 薛亞奎

(中北大學(xué) 理學(xué)院， 山西 太原 030051)

考慮感染期的院內(nèi)抗生素耐藥菌傳播模型及其穩(wěn)定性分析

馮丹丹， 薛亞奎

(中北大學(xué) 理學(xué)院， 山西 太原 030051)

針對(duì)感染期對(duì)院內(nèi)抗生素耐藥菌傳播的影響, 結(jié)合院內(nèi)感染的特性， 建立了一類帶有感染期時(shí)滯， 同時(shí)考慮患者間直接傳播及醫(yī)患間間接傳播抗生素耐藥菌的傳染病模型. 引入感染期時(shí)滯的同時(shí)， 考慮患者經(jīng)過感染期后仍在院內(nèi)的概率為e-μτ. 運(yùn)用確定疾病暴發(fā)閾值R0、 Routh-Hurwitz判據(jù)、 Lasalle-Liapunov不變集原理等經(jīng)典方法， 證明了當(dāng)R0<1時(shí)， 對(duì)于任意的時(shí)滯τ≠0， 無(wú)病平衡點(diǎn)是局部以及全局漸近穩(wěn)定的； 當(dāng)R0>1時(shí)， 地方病平衡點(diǎn)存在且唯一， 對(duì)于任意的時(shí)滯τ≠0， 地方病平衡點(diǎn)是局部以及全局漸近穩(wěn)定的. 即在該模型中感染期時(shí)滯并不影響平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性， 并通過數(shù)值模擬驗(yàn)證了結(jié)論的正確性.

時(shí)滯模型； 抗生素耐藥性； 醫(yī)媒； 感染期

0 引 言

對(duì)于院內(nèi)感染的研究， 最早開始于Homels提出由醫(yī)生帶給產(chǎn)婦的感染； 19世紀(jì)中葉， Lister闡明了細(xì)菌與感染之間的關(guān)系， 并首次提出消毒的概念； 之后南丁格爾創(chuàng)始了目前還在使用的無(wú)菌技術(shù)， 醫(yī)院感染才得到有效地控制[1]. 國(guó)內(nèi)對(duì)院內(nèi)感染方面的研究始于1986年， 提出了院內(nèi)感染管理， 并在2003年“SARS”事件后得到加強(qiáng). 目前， 世界各國(guó)院內(nèi)感染的發(fā)生率一般在5%～15%， 且隨國(guó)家經(jīng)濟(jì)水平差異而有所不同. 根據(jù)2009年中國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示的調(diào)查結(jié)果， 我國(guó)院內(nèi)感染發(fā)生率約為9.7%. 醫(yī)院感染已成為住院病人死亡的重要病因之一， 住院病人中1/3～1/4 直接死于醫(yī)院感染， 并造成醫(yī)療花費(fèi)的增加[2]. 然而， 在引起院內(nèi)感染的眾多病菌中， 抗生素耐藥菌是其中重要的部分. 由于抗生素的不合理使用甚至濫用、 新抗生素的研發(fā)進(jìn)展緩慢等現(xiàn)狀， 細(xì)菌耐藥的問題越來(lái)越突出， “超級(jí)菌”也接連不斷地出現(xiàn). 聯(lián)合國(guó)衛(wèi)生組織在2014年6月發(fā)文稱“不控制細(xì)菌耐藥， 可能無(wú)藥可用”， 可見抗生素耐藥菌成為引起院內(nèi)感染的十分危險(xiǎn)的部分. 預(yù)防和控制抗生素耐藥菌在院內(nèi)的傳播， 不僅是保障住院患者安全、 提高醫(yī)療質(zhì)量以及維護(hù)醫(yī)務(wù)人員職業(yè)健康的一項(xiàng)重要工作， 也是現(xiàn)代醫(yī)院管理中的一項(xiàng)重大課題.

運(yùn)用數(shù)學(xué)模型研究抗生素耐藥菌在醫(yī)院內(nèi)的傳播機(jī)制、 控制要素、 預(yù)防措施等， 一直是院內(nèi)感染研究的一個(gè)重要方法[3-8]. 近10年內(nèi)的相關(guān)文獻(xiàn)， 主要分為3類： 一類是綜述型文獻(xiàn)， 一些學(xué)者將前人的經(jīng)典模型進(jìn)行系統(tǒng)地羅列和總結(jié)[3-5]； 一類是完善型文獻(xiàn)， 由于院內(nèi)抗生素耐藥性傳播倉(cāng)室模型具有高維度、 多參數(shù)的特點(diǎn)， 受到當(dāng)時(shí)數(shù)理論證水平的局限， 前人所建模型能夠進(jìn)行完整穩(wěn)定性分析的非常少， 因此一些學(xué)者專注于完善模型數(shù)理論證的工作； 另一類是改進(jìn)型文獻(xiàn)， 一些學(xué)者將前人的模型根據(jù)院內(nèi)感染現(xiàn)狀進(jìn)行改進(jìn)， 有針對(duì)性地對(duì)模型進(jìn)行數(shù)理論證， 為院內(nèi)感染控制提出具體建議. 如D’Agata E M C將醫(yī)護(hù)人員分為未攜帶、 只攜帶非耐藥菌、 同時(shí)攜帶非耐藥菌和耐藥菌、 只攜帶耐藥菌等4類， 將病人分為未感染、 僅感染了非耐藥菌、 感染的非耐藥菌轉(zhuǎn)化為耐藥菌、 同時(shí)感染了非耐藥和耐藥菌、 僅感染了耐藥菌等5類， 建立了隨機(jī)點(diǎn)對(duì)點(diǎn)(Individual-based Models， IBM)模型[6], 突破了倉(cāng)室模型高度一般化的狀況， 并最終通過數(shù)值模擬的方法得出早期治療可以縮短患病期的結(jié)論. 此外， S. Bonhoeffer分別建立了運(yùn)用單一抗生素療法治療和運(yùn)用多重抗生素療法治療抗生素耐藥性的兩種倉(cāng)室模型， 開啟了運(yùn)用數(shù)學(xué)模型論證不同療法對(duì)疾病傳播影響的研究[7]. 13年后Hong-Rui Sun等運(yùn)用常微分方程的定性及穩(wěn)定性理論對(duì)S. Bonhoeffer的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行了量化分析， 通過嚴(yán)密的數(shù)學(xué)論證支撐了S. Bonhoeffer得出的結(jié)論——多重抗生素療法對(duì)疾病的控制比單一循環(huán)療法的效果好得多[8].

然而S. Bonhoeffer 的模型將患者之間的直接傳播認(rèn)為是抗生素耐藥菌的唯一傳播途徑， 忽略了醫(yī)護(hù)人員作為媒介在抗生素耐藥菌傳播過程中的重要作用， 這與醫(yī)院內(nèi)傳染的特點(diǎn)不相符. 因此本文建立了一類同時(shí)考慮病人間的直接傳染和醫(yī)患間的間接傳染模型[9]， 并運(yùn)用文獻(xiàn)[10-14]中的平衡點(diǎn)穩(wěn)定性的論證方法， 來(lái)研究感染期在模型中對(duì)抗生素耐藥菌傳播的影響， 希望能從感染期這個(gè)角度為現(xiàn)下預(yù)防抗生素耐藥菌在醫(yī)院內(nèi)傳播工作提供理論參考.

1 時(shí)滯模型的建立

本文將患者從感染抗生素耐藥菌后到被檢測(cè)出或者表現(xiàn)出感染癥狀的時(shí)間段稱為感染期， 用τ表示. 由于所研究的患者均為住院患者， 而經(jīng)過感染期后存在有患者已經(jīng)出院的可能， 因此我們需要考慮經(jīng)過感染期后， 病人仍在醫(yī)院內(nèi)的概率e-μτ， 其中μ表示住院患者的出院率.我們將住院患者分為3類， 分別為： 未感染抗生素耐藥菌的病人， 用Xp表示， 又稱易感者； 感染了抗生素耐藥菌的病人， 用Yp表示， 又稱染病者； 其抗生素耐藥性已經(jīng)被治愈的病人， 用R表示， 又稱恢復(fù)者， 住院患者的總和用Np表示. 我們將醫(yī)護(hù)人員分為2類， 分別為： 未攜帶抗生素耐藥菌的醫(yī)護(hù)工作者， 用Xh表示， 又稱未攜帶病菌醫(yī)護(hù)人員； 攜帶了抗生素耐藥菌的醫(yī)護(hù)工作者， 用Yh表示， 又稱攜帶病菌醫(yī)護(hù)人員， 醫(yī)護(hù)工作者的總合用Nh表示. 鑒于實(shí)際中對(duì)從事醫(yī)護(hù)工作的職業(yè)技能要求很高， 故這里假設(shè)單位時(shí)間內(nèi)醫(yī)護(hù)人員的數(shù)量不變. 用Λ表示單位時(shí)間內(nèi)醫(yī)院新增的病人數(shù).β1表示易感者與攜帶病菌醫(yī)護(hù)人員接觸后被感染的概率， 又稱感染率；β2表示未攜帶病菌醫(yī)護(hù)人員與染病者接觸后攜帶抗生素耐藥菌的概率， 又稱攜帶率；p表示染病者被治愈的概率， 又稱治愈率；q表示感染者的平均治療時(shí)間；d表示攜帶病菌醫(yī)護(hù)人員脫離抗生素耐藥菌的概率， 又稱脫菌率. 研究表明，t時(shí)刻抗生素耐藥菌感染者的數(shù)量依賴于τ個(gè)時(shí)間單位前未感染抗生素耐藥菌的病人數(shù)量和接觸過這些易感者的攜帶抗生素耐藥菌的醫(yī)護(hù)工作者數(shù)量[14]， 因此感染抗生素耐藥菌病人的感染項(xiàng)可以表示為β1e-μτXp(t-τ)Yh(t-τ). 然后建立如下時(shí)滯模型

考慮到實(shí)際情況, 模型中所有的參數(shù)都應(yīng)為正數(shù), 所以設(shè)初始條件為

通過求解如下方程

可解得

當(dāng)且僅當(dāng)R0>1時(shí), 系統(tǒng)(2)的地方病平衡點(diǎn)E*存在且唯一.

2 平衡點(diǎn)穩(wěn)定性分析

定理 1 當(dāng)R0<1時(shí), 對(duì)于任意的時(shí)滯τ≥0， 系統(tǒng)(2)的無(wú)病平衡點(diǎn)E0局部漸近穩(wěn)定; 當(dāng)R0>1時(shí),E0不穩(wěn)定.

證明 如下是系統(tǒng)(2)在無(wú)病平衡點(diǎn)處的Jacobian矩陣

對(duì)應(yīng)的基本特征方程為

(λ+μ)[λ2+(d+c)λ+cd-dcR0e-λτ]=0,

顯然λ1=-μ為特征方程的負(fù)實(shí)根, 所有其他的根由方程(3)決定.

化為

1) 當(dāng)τ=0時(shí), 將方程(4)的兩個(gè)根分別記作λ2和λ3, 由韋達(dá)定理可知

λ2+λ3=-(d+c)<0,λ2×λ3=dc(1-R0),

則當(dāng)R0<1時(shí)特征根均具有負(fù)實(shí)部， 由Hurwitz判矩可得此時(shí)無(wú)病平衡點(diǎn)局部穩(wěn)定. 反之，R0>1時(shí)， 無(wú)病平衡點(diǎn)不穩(wěn)定.

2) 當(dāng)τ≠0時(shí), 將方程(4)經(jīng)過移項(xiàng)變號(hào)后得

記

F(λ)=λ2+(d+c)λ,

這里F(0)=0,G(0)=cd(R0-1). 當(dāng)R0>1時(shí)，G(λ) 的函數(shù)曲線與拋物線F(λ)交于第一象限， 因此當(dāng)R0>1時(shí)， 方程(5)一定有一個(gè)正實(shí)根, 此時(shí)系統(tǒng)(2)的無(wú)病平衡點(diǎn)不穩(wěn)定; 當(dāng)R0<1時(shí), 同理可知方程(5)無(wú)非負(fù)實(shí)根.

現(xiàn)假設(shè)方程(5)有具有非負(fù)實(shí)部的復(fù)數(shù)根, 則從τ=0到τ>0的過程中必存在一個(gè)τ*>0, 使得方程(5)有一對(duì)純虛根. 不妨設(shè)λ=ωi (ω>0) 是方程(5)的一個(gè)純虛根, 代入方程(5)得

-ω2+(d+c)ωi=cd[R0cos(ωτ)-1]-

cdR0sin(ωτ)i.

分離實(shí)虛部得

(d+c)ω=-dcR0sin(ωτ).

對(duì)方程(6)和(7)兩邊平方消去三角函數(shù), 得到一個(gè)關(guān)于ω的四次方程

令z=ω2, 則可得

綜上可得,R0<1時(shí),E0在可行域內(nèi)是局部漸近穩(wěn)定，R0>1時(shí)，E0在可行域內(nèi)不穩(wěn)定.

定理 2 當(dāng)R0≤1時(shí), 對(duì)任意的時(shí)滯τ≥0， 系統(tǒng)(2)的無(wú)病平衡點(diǎn)在可行域內(nèi)是全局漸近穩(wěn)定的.

證明 首先, 把系統(tǒng)(2)的解轉(zhuǎn)化為xt,xt=(Xp(t+θ),Yp(t+θ),Yh(t+θ)), 其中σ∈[-τ,0].

定義 Liapunov 函數(shù)如下

V1(xt)=β2KYp(t)+cYh(t)+

β1β2Ke-μτXp(t)Yh(t)<-β2cYh(t)Yp(t)-

-(β2c+β1β2Ke-μτ)Yh(t)Yp(t)+

定理 3 當(dāng)R0>1時(shí)， 對(duì)于任意的時(shí)滯τ≥0， 系統(tǒng)(2)的地方病平衡點(diǎn)E*局部漸近穩(wěn)定.

證明 同定理1的證明， 如下是系統(tǒng)(2)在地方病平衡點(diǎn)處的Jacobian矩陣

對(duì)應(yīng)的特征方程形式為

λ3+P1λ2+P2λ+P3=

其中：

1) 當(dāng)τ=0時(shí), 方程(9)可化為

λ3+(P1-Q1)λ2+(P2-Q2)λ+

其中：

(P3-Q3)=cμd+cμβ2>0,

則在E*處特征方程(10)沒有非負(fù)實(shí)部的特征根, 系統(tǒng)(2)在地方病平衡點(diǎn)E*處局部漸近穩(wěn)定.

2) 當(dāng)τ≠0時(shí), 假設(shè)特征方程(9)有純虛根λ=?i， 代入方程(9)中得

-?3i-P1?2+P2?i+P3=

(-Q1?2+Q2?i+Q3)e-μτ[cos(?τ)-sin(?τ)i],

將上式分離實(shí)部和虛部， 并將得到的兩個(gè)式子做平方和運(yùn)算得到如下方程

其中：

設(shè)式(11)中?2=z, 則式(11)可化簡(jiǎn)成

經(jīng)化簡(jiǎn)可得

c2+μ2>0,

根據(jù)韋達(dá)定理可知不存在?使得?2=z. 綜上可得, 系統(tǒng)(2)在地方病平衡點(diǎn)E*處局部漸近穩(wěn)定.

定理 4 當(dāng)R0>1時(shí)， 對(duì)于任意的時(shí)滯τ≥0， 系統(tǒng)(2)的地方病平衡點(diǎn)E*全局漸近穩(wěn)定.

證明 構(gòu)造Liapunov函數(shù)

令a1=a2, 則

綜上得證系統(tǒng)(2)的地方病平衡點(diǎn), 對(duì)于任意τ≥0， 全局漸近穩(wěn)定.

3 數(shù)值模擬

為了驗(yàn)證上文得到的系統(tǒng)(2)平衡點(diǎn)是全局漸近穩(wěn)定的結(jié)論， 應(yīng)用MATLAB對(duì)系統(tǒng)(2)進(jìn)行數(shù)值模擬， 結(jié)果如圖 1， 圖 2 所示.

由圖 1 和圖 2 可以看到隨著時(shí)間的逐漸推移， 感染抗生素耐藥菌的患者人數(shù)逐步達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的數(shù)值后不再波動(dòng). 可見系統(tǒng)(2)在R0滿足一定條件時(shí)， 無(wú)病平衡點(diǎn)和地方病平衡點(diǎn)對(duì)于任意的τ≥0都是全局漸近穩(wěn)定的， 說明上文得出的穩(wěn)定性結(jié)論是正確的.

為了了解患者的出院率μ, 患者的感染率β1, 醫(yī)護(hù)工作者的攜帶率β2對(duì)感染抗生素耐藥菌患者人數(shù)的影響， 以及β1,β2對(duì)基本再生數(shù)R0的影響， 分別做了4幅模擬圖， 如圖 3 所示.

圖3(a)中顯示，Yp的值隨出院率的增加呈下降趨勢(shì)， 下降速度先快后慢； 圖3(b)中顯示，Yp的值隨患者感染率的增加呈上升趨勢(shì)， 上升速度先快后慢； 圖3(c)中顯示， 不論醫(yī)護(hù)人員的攜帶率高低， 對(duì)Yp的值的影響是基本相同的.

圖 1 R0<1時(shí), 系統(tǒng)(2)在無(wú)病平衡點(diǎn)處全局漸近穩(wěn)定Fig.1 When R0<1, the system (2) is global stability at the disease-free equilibrium

圖 2 R0>1時(shí), 系統(tǒng)(2)在地方病平衡點(diǎn)處全局漸近穩(wěn)定Fig.2 When R0>1, the system (2) is global stability at the endemic equilibrium

圖 3 部分參數(shù)的敏感性分析圖Fig.3 The figure of part parameter sensitivity analysis

4 結(jié) 論

通過泛函微分方程組的穩(wěn)定性分析及MATLAB數(shù)值模擬驗(yàn)證， 本文得出當(dāng)R0<1時(shí)， 該模型的無(wú)病平衡點(diǎn)是全局漸近穩(wěn)定的； 當(dāng)R0>1時(shí)， 該模型的地方病平衡點(diǎn)存在且唯一， 且全局漸近穩(wěn)定. 可見在這類院內(nèi)抗生素耐藥菌傳播模型中， 感染期時(shí)滯的存在并不影響整個(gè)模型的穩(wěn)定性. 但是從數(shù)值模擬結(jié)果中可以看出， 感染期時(shí)滯的長(zhǎng)短會(huì)影響抗生素耐藥菌傳播峰值出現(xiàn)的時(shí)間. 高出院率也有助于控制疾病傳播. 因此在醫(yī)療條件有限的情況下， 即使不能把出院率保持在一個(gè)很高的水平， 也一定要重視出院率的提高， 合理縮短患者住院時(shí)間， 住院治療與回家療養(yǎng)相結(jié)合. 堅(jiān)持按照病情將住院區(qū)劃分的原則， 減少病人流動(dòng). 即使醫(yī)護(hù)人員對(duì)病菌的攜帶率再低， 對(duì)整個(gè)疾病的爆發(fā)影響都很大， 因此醫(yī)護(hù)人員要高度重視落實(shí)消毒、 更換衣物、 減少醫(yī)護(hù)人員跨診室調(diào)動(dòng)等降低攜帶率的措施， 以便控制抗生素耐藥菌在院內(nèi)的傳播.

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An Antibiotic Resistance Epidemic Model with the Time Delay and the Stability Analysis of the Model

FENG Dan-dan, XUE Ya-kui

(School of Science, North Universtiy of China, Taiyuan 030051, China)

In view of the influence of nosocomial infection on antibiotic resistant bacteria spread, combined with the characteristics of nosocomial infection and considering the direct communication between doctors and patients and the indirect spread of antibiotic resistant bacteria among patients, a type of infectious disease model with infection delay was set up. Anantibiotic resistance model in hospitals with delay was investigated. The probability of infected-patients was still in the hospital after the moment ofτhas been considered. A basic reproduction number which determines the outbreak of infectious disease was found. Through using Routh-Hurwitz criterion and Lasalle-Liapunov invariant set principle obtained that ifR0<1 the disease-free equilibrium was locally and globally asymptotically stable for anyτ≠0; ifR0>1, the endemic equilibriums of the model was exist and unique, it was locally and globally asymptotically stable for anyτ≠0. The time delayτhas no effect on the stability of the equilibria. Finally, a series of numerical simulations are presented to illustrate the mathematical findings.

delay model; antibiotic resistance; medium of health care workers; time of infection

2016-08-31

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(11301491)； 山西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015011009)

馮丹丹(1990-)， 女， 碩士生， 主要從事生物數(shù)學(xué)的研究.

薛亞奎(1970-)， 男， 教授， 博士， 主要從事生物數(shù)學(xué)的研究.

1673-3193(2017)02-0103-07

O29

A

10.3969/j.issn.1673-3193.2017.02.002