miRNA與疾病關(guān)系中分類預(yù)測(cè)方法研究

孫華　張燕　施偉

摘要：由于miRNA的復(fù)雜性，只在調(diào)控時(shí)袁征出來(lái)，因此對(duì)于miRNA的識(shí)別工作難度很大。事實(shí)上，在miRNA分類問(wèn)題中，有多種分類方法，如支持向量機(jī)、馬爾科夫鏈模型、非負(fù)矩陣分解、KNN算法等，該文對(duì)前期研究報(bào)告中用到的分類方法做比較，找出各類方法的特點(diǎn)及使用環(huán)境，為后續(xù)研究做準(zhǔn)備。

關(guān)鍵詞：miRNA；支持向量機(jī)；馬爾科夫鏈模型；非負(fù)矩陣分解；KNN算法

miRNA是真核生物中的一組內(nèi)源性非編碼序列RNA分子，個(gè)體很小，只有不到24m，因?yàn)殡y被發(fā)現(xiàn)，所以也被稱為真核生物體內(nèi)的“暗物質(zhì)”。但它能在細(xì)胞發(fā)育、生物細(xì)胞的凋亡與增殖，器官形成過(guò)程中起重要作用，具備調(diào)控功能。因此，miRNA的研究對(duì)疾病防治以及生物進(jìn)化等都具有重要意義。也因此有越來(lái)越多的生物學(xué)家對(duì)miRNA在各種疾病的診斷和治療等方面的應(yīng)用寄予了極高的期望。對(duì)于miRNA的識(shí)別主要有兩個(gè)階段：尋找有效的特征選擇方法一尋找分類效率高的分類器。以下就對(duì)目前研究識(shí)別工作的分類器進(jìn)行一一比較。

1支持向量機(jī)（SVM）方法

發(fā)現(xiàn)miRNA的方法主要有計(jì)算預(yù)測(cè)和eDNA克隆測(cè)序兩種，支持向量機(jī)（SVM）法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用在miRNA預(yù)測(cè)中，通過(guò)合理的特征提取與編碼，SVM分類器可以達(dá)到較高的分類精度，但以往的模型通過(guò)單物種的miRNA序列或前體序列建立模型，在對(duì)其他物種的預(yù)測(cè)中分類精度往往會(huì)有所降低，并且沒(méi)有形成一套從前體結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)到成熟miRNA預(yù)測(cè)的完整流程。2012年孫超等人基于支持向量機(jī)分類算法的番茄miRNA預(yù)測(cè)，利用SVM方法構(gòu)建sly_pre_SVM模型和sly_SVM模型，并以已發(fā)現(xiàn)的miRNA特征為基礎(chǔ)，預(yù)測(cè)番茄前體miRNA序列和成熟miRNA序列。研究miRNA特征向量的編碼、miRNA特征選擇和參數(shù)的優(yōu)化。從測(cè)試集的分類精度、敏感性和特異性上看，分別達(dá)到99.69%、100%和99.66%。

另外，馬靜等人基于數(shù)據(jù)不平衡的方法預(yù)測(cè)miRNA，文中提出了綜合SVM-RFE和RelieW兩種特征的選擇方法，在每次迭代過(guò)程中，參照特征的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，利用ReliefF算法計(jì)算的特征權(quán)重值，同時(shí)，利用SVM-RFE算法刪除冗余特征，并對(duì)特征子集的樣本集合使用K折交叉驗(yàn)證方法，最終從準(zhǔn)確率最高的集合中選擇最優(yōu)特征子集。

2隱馬爾科夫鏈（HMM）模型

高松等人研究指出，傳統(tǒng)的HMM方法最大的優(yōu)點(diǎn)是有可靠的概率統(tǒng)計(jì)理論，但也存在缺陷，如一階HMM無(wú)法表示遠(yuǎn)距離的依賴關(guān)系，從而忽略了部分有用的統(tǒng)計(jì)特征。因此，他們提出采用高階HMM方法，并對(duì)方法做出改進(jìn)，提出“前向一后向”算法和Baum-Weleh訓(xùn)練算法使得模型更易于理解和實(shí)現(xiàn)。

劉麗云等人研究針HMM，指出高階馬爾科夫鏈模型存在維數(shù)多和存儲(chǔ)量大的缺點(diǎn)，并提出可變長(zhǎng)的馬爾科夫鏈模型，用于預(yù)測(cè)可趨近交互位點(diǎn)的算法。該算法通過(guò)比對(duì)原miRNA和可趨近性的miRNA位點(diǎn)，從而形成具有二聚體的新序列。新序列中對(duì)不同的堿基配采用不同的符號(hào)，以代表不同類型。再用可變長(zhǎng)HMM模擬新序列，并在概率后綴樹上加入平滑化技術(shù)改進(jìn)模型。通過(guò)比較正、負(fù)分類上新序列概率的大小判斷新序列所屬類別。

Wei Shen等人提出基于二級(jí)結(jié)構(gòu)模式的固定階馬爾可夫模型方法對(duì)mieroRNA進(jìn)行預(yù)測(cè)，建立了一個(gè)閥桿凸出間隙符號(hào)描述發(fā)夾的二級(jí)結(jié)構(gòu)，成功地從發(fā)夾序列直接實(shí)現(xiàn)了成熟miRNAs的全功能識(shí)別。

3非負(fù)矩陣分解算法

2013年尤燕玲等人利用非負(fù)矩陣分解算法和粒子群優(yōu)化算法對(duì)miRNA與基因的互作關(guān)系展開了深入的探索。他們的研究得出了50對(duì)新的miRNA與基因互作關(guān)系對(duì)，并對(duì)這50個(gè)關(guān)系對(duì)的生物學(xué)意義做部分闡述。具體做法是：在給定的基因與基因互作數(shù)據(jù)，及已知的miRNA與基因互作關(guān)系上，同時(shí)用收斂圖檢測(cè)算法的收斂有效性；同時(shí)，考慮到非負(fù)矩陣分解算法在對(duì)miRNA與基因整合時(shí)，并沒(méi)有注意到基因與miRNA互作關(guān)系的生物學(xué)統(tǒng)計(jì)意義。因此，引入粒子群優(yōu)化算法，對(duì)非負(fù)矩陣分解算法中的目標(biāo)函數(shù)參數(shù)值進(jìn)行優(yōu)化，并以miRNA與基因數(shù)據(jù)矩陣的皮爾森系數(shù)值作適應(yīng)值。

4混合分類器

2016年梅端等人提出一種改進(jìn)的SVM算法對(duì)miRNA表達(dá)譜的分析，文章提出了一種新的數(shù)據(jù)挖掘算法——SVM-KNN.該算法的思想是：首先采用統(tǒng)計(jì)量法對(duì)該數(shù)據(jù)集進(jìn)行特征初選，其次將融合了支持向量機(jī)和k-最近鄰判別法思想的SVM-KNN算法作為分類器，最后輸出分類結(jié)果，SVM-KNN分類器的分類效果，比分另4單獨(dú)運(yùn)行SVM-KNN分類器和SVM-KNN分類器的分類效果都要好㈣。

5小結(jié)

miRNA的研究仍有許多問(wèn)題需要解決，目前所采用的支持向量機(jī)、馬爾科夫鏈模型、非負(fù)矩陣分解、KNN算法等熱點(diǎn)分類方法，在識(shí)別過(guò)程中起著重要作用，但仍然有很多不足，如數(shù)據(jù)的單一值特征選取，生物數(shù)據(jù)庫(kù)的基因組、代謝基因組、蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)多特征分類，還有很大的研究空間。