甘皂液治療干燥綜合征的臨床效果及對(duì)IL—33、IL—22水平的影響

李玲霄+丁煒

[摘要] 目的 觀察甘皂液治療干燥綜合征的效果及對(duì)血清白介素（IL）-33、IL-22水平的影響。 方法 選取2014年12月～2016年8月蘇州市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕科收治的40例原發(fā)性干燥綜合征患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各20例。對(duì)照組給予羥氯喹治療，實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用甘皂液治療，療程為3個(gè)月。對(duì)比分析兩組臨床療效、中醫(yī)證候積分和血清IL-33、IL-22的水平變化。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組臨床總有效率為90%，顯著高于對(duì)照組（60%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，實(shí)驗(yàn)組口干、眼干、胸悶、關(guān)節(jié)疼痛積分均較本組治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；對(duì)照組治療后口干、眼干、關(guān)節(jié)疼痛積分較治療前明顯下降（P < 0.05），但胸悶積分組內(nèi)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；實(shí)驗(yàn)組治療后口干、眼干、胸悶及關(guān)節(jié)疼痛的證候積分均顯著低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后血清中IL-33、IL-22水平均較治療前顯著下降（P < 0.05），且實(shí)驗(yàn)組IL-33、IL-22水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 在西醫(yī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合甘皂液治療干燥綜合征患者是有效的，其能有效改善口眼干燥、關(guān)節(jié)疼痛、胸悶癥狀，以及炎性反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 干燥綜合征；甘皂液；白介素33；白介素22

[中圖分類號(hào)] R442.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）06（b）-0142-04

Clinical effect of Ganzao Liquid in the treatment of Sjgren's syndrome and its influence on the levels of IL-33 and IL-22

LI Lingxiao DING Wei

Department of Traditional Chinese Medicine， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing 210029， China

[Abstract] Objective To observe the curative effect of Ganzao Liquid in the treatment of Sjgren's syndrome and its influence on the levels of interleukin （IL）-33 and IL-22. Methods Forty patients with primary Sjgren's syndrome admitted to Department of Rheumatism of Suzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from December 2014 to August 2016 were selected and randomly divided into control group and experimental group by random number table method， with 20 cases in each group. The control group was given Hydroxychloroquine， on basis of which， the experimental group was added with Ganzao Liquid. The course was three months. The clinical effect， TCM symptom scores and serum levels of IL-22， IL-33 of the two groups were compared and analyzed. Results The total effective rate of experimental group was 90%， which was higher than that of control group （60%）， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the TCM symptoms scores of dry mouth， dry eye， chest distress， joint pain in the experimental group were all lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）； the TCM symptoms scores of dry mouth， dry eye， joint pain in the control group were all lower than those before treatment （P < 0.05）， while there was no statistically significant difference of chest distress score in the control group before and after treatment （P > 0.05）； the TCM symptoms scores of dry mouth， dry eye， chest distress， joint pain in the experimental group after treatment were all lower than those of control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of IL-22， IL-33 in the two groups were all lower than those before treatment （P < 0.05）， and the levels of IL-22， IL-33 in the experimental group were all lower than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion On basis of symptomatic treatment of western medicine， Ganzao Liquid in the treatment of Sjgren's syndrome is effective， which can effectively improve the dry mouth， dry eye， joint pain， chest distress， and inflammatory reactions.

[Key words] Sjgren's syndrome； Ganzao Liquid； Interleukin-33； Interleukin-22

干燥綜合征是一種以外分泌腺灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，累及多器官、多系統(tǒng)的全身性自身免疫性疾病[1]，主要損傷唾液腺和淚腺，引起口眼干燥癥，還可出現(xiàn)腺體外癥狀。干燥綜合征可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。本病單獨(dú)存在時(shí)稱為原發(fā)性干燥綜合征，繼發(fā)于其他自身性免疫疾病則稱為繼發(fā)性干燥綜合征[2]。原發(fā)性干燥綜合征在我國(guó)的人群患病率為0.29%～0.77%，好發(fā)于中年女性，男女之比為1∶9～1∶20，在老年人群中患病率則為3%～4%[3]。中醫(yī)將此病歸結(jié)于“燥痹”“燥證”等范疇。研究表明[3]，白介素（IL）-33在干燥綜合征患者血清中的含量與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。IL-22主要由Th17細(xì)胞分泌[4]，有研究表明，在干燥綜合征患者的血清中，IL-22水平明顯升高，并與干燥綜合征疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部40例病例來(lái)自2014年12月～2016年8月蘇州市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕科住院及門診患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組20例，男1例，女19例；年齡29～64歲，平均（52±10）歲；平均病程（7.29±6.21）個(gè)月。對(duì)照組20例，男2例，女18例；年齡34～65歲，平均（54±9）歲，平均病程（6.69±6.25）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年干燥綜合征國(guó)際分類標(biāo)準(zhǔn)，并排除其他全身免疫疾病即可診斷為原發(fā)性干燥綜合征[6]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》第二輯，辨證為氣陰兩虛血瘀證[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合原發(fā)性干燥綜合征西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)氣陰兩虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者知情同意并自愿受試。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

年齡<20歲或>70歲者；合并心腦血管疾病、造血系統(tǒng)及肝腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。缓喜⒀合到y(tǒng)疾病及惡性腫瘤；妊娠或哺乳期婦女；不能嚴(yán)格遵守本研究要求按時(shí)服藥；精神病患者。

1.5 方法

兩組患者均予羥氯喹（商品名：紛樂(lè)，上海中西藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；生產(chǎn)批號(hào)：140901）口服，每次0.2 g，每日2次；外用人工淚液緩解眼睛干澀癥狀。實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用甘皂液（蘇州市中醫(yī)醫(yī)院中藥制劑室制備，由甘草、皂角刺、生地、丹參、黃芪制成，水煎劑）進(jìn)行治療，每日1劑，分早晚2次口服。兩組療程均為3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 臨床療效 臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床緩解：口干、眼干等臨床癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[血沉、免疫球蛋白、抗干燥綜合征抗原A抗體（抗SS-A抗體）、抗干燥綜合征抗原B抗體（抗SS-B抗體）、類風(fēng)濕因子（RF）]恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀明顯改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)5項(xiàng)中3項(xiàng)有所改善；有效：口眼干燥有所改善，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)5項(xiàng)中1～2項(xiàng)有所改善；無(wú)效：口眼干燥等癥狀改善不明顯，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善不明顯甚至加重[8]?？傆行剩?）=（臨床緩解例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6.2 中醫(yī)證候積分 中醫(yī)證候積分表參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中針對(duì)干燥綜合征的癥狀分析表設(shè)計(jì)，以口干、眼干、關(guān)節(jié)疼痛、胸悶氣短等為主要證候計(jì)算分級(jí)積分。0分：無(wú)癥狀、體征；1分：輕度癥狀、體征；2分：中度癥狀、體征；3分：重度癥狀、體征。

1.6.3 血清IL-22、IL-33檢測(cè) 在接受治療前，收集所有患者的外周靜脈血各8 mL，于4℃下4000 r/min離心15 min，取血清分裝于EP管中，于-80℃樣本庫(kù)中凍存。開(kāi)始治療后3個(gè)月，再次收集患者靜脈血各8 mL，于4℃下4000 r/min離心15 min，取血清分裝于EP管中，于-80℃樣本庫(kù)中凍存。實(shí)驗(yàn)使用R&D公司的Human IL-22 Quantikine ELISA kit和 Human IL-33 Quantikine ELISA kit，分別檢測(cè)收集到的血清IL-22和IL-33水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究過(guò)程中無(wú)脫落病例。

2.1 兩組臨床療效比較

實(shí)驗(yàn)組總有效率為90%，明顯高于對(duì)照組（60%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)主要證候積分比較

治療前兩組中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，實(shí)驗(yàn)組口干、眼干、胸悶、關(guān)節(jié)疼痛積分均較本組治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；對(duì)照組治療后口干、眼干、關(guān)節(jié)疼痛積分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但胸悶積分組內(nèi)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，實(shí)驗(yàn)組口干、眼干、胸悶、關(guān)節(jié)疼痛等證候積分均低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后血清IL-22、IL-33水平比較

治療前兩組患者血清IL-22、IL-33水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者治療后血清IL-22、IL-33水平均較治療前顯著降低（P < 0.05），且實(shí)驗(yàn)組治療后血清IL-22、IL-33水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

原發(fā)性干燥綜合征是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺，但在疾病進(jìn)展的過(guò)程中，任何器官或黏膜表面均可受累。唾液腺淚腺等病變組織內(nèi)有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，形成淋巴細(xì)胞灶[9]。干燥綜合征病因、病機(jī)尚不明確，普遍認(rèn)為與遺傳、病毒感染、免疫等相關(guān)，為機(jī)體T細(xì)胞和B細(xì)胞功能失調(diào)[10]，產(chǎn)生大量自身抗體和細(xì)胞因子，導(dǎo)致外分泌腺炎癥產(chǎn)生，致使原發(fā)性干燥綜合征發(fā)生[11]。IL-33屬于IL-1家族，廣泛分布于全身[12]。IL-33受體是由ST2和IL-1RAcP構(gòu)成的復(fù)合物，Th2細(xì)胞表面穩(wěn)定表達(dá)ST2，而IL-33與受體復(fù)合物形成IL-33/ST2通路，通過(guò)絲裂原激活MAPK和轉(zhuǎn)錄因子NF-κB完成信號(hào)傳導(dǎo)[13]，誘導(dǎo)效應(yīng)因子釋放，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。IL-33還可作為Th2細(xì)胞的一類化學(xué)誘導(dǎo)物，介導(dǎo)Th2細(xì)胞的活化和遷移，表明Th2細(xì)胞的聚集與IL-33有一定關(guān)聯(lián)[12]。因此IL-33在Th2型免疫中有重要作用。IL-33的基因序列與IL-1家族的IL-18及IL-1β相似，但其來(lái)源與IL-18及IL-1β不同，在造血細(xì)胞中檢測(cè)出低水平的IL-33 mRNA表達(dá)，在自身免疫性疾病患者的慢性炎癥組織內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)出高表達(dá)的IL-33 mRNA[14]。在許多免疫細(xì)胞和組織細(xì)胞上均可見(jiàn)IL-33表達(dá)，如樹(shù)突狀細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞活化狀態(tài)、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等上均有表達(dá)。而近年來(lái)更發(fā)現(xiàn)了心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上有IL-33表達(dá)。IL-33在不同的疾病中發(fā)揮著不同的作用[15]，如在冠心病中緩解冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病理變化；在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中參與病理?yè)p傷過(guò)程，促進(jìn)炎性介質(zhì)分泌，誘發(fā)局部炎性免疫細(xì)胞聚集及關(guān)節(jié)損傷；參與肺間質(zhì)纖維化過(guò)程。有研究表明，IL-33在干燥綜合征合并肺間質(zhì)病變患者血清中含量明顯高于干燥綜合征無(wú)肺間質(zhì)性病變患者，而肺間質(zhì)病變是干燥綜合征疾病腺體外癥狀中最常見(jiàn)的一種。IL-22是IL-10蛋白家族成員[16]。IL-22可由Th22細(xì)胞分泌，Th22細(xì)胞是新發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞亞群，有研究表明[6]，Th22細(xì)胞與IL-22呈正相關(guān)關(guān)系。IL-22是一種具有強(qiáng)致炎性的細(xì)胞因子[17]，其作用結(jié)果取決于可誘導(dǎo)IL-22R1亞基與IL-22結(jié)合蛋白（IL-22BP）水平之間的平衡關(guān)系，可通過(guò)協(xié)同作用增加其他炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究表明，IL-22在原發(fā)性干燥綜合征患者的血清和唾液腺中過(guò)表達(dá)，因此我們通過(guò)對(duì)兩種細(xì)胞因子檢測(cè)來(lái)推測(cè)干燥綜合征患者炎性反應(yīng)及肺纖維化程度。

目前治療方式主要是對(duì)癥治療，無(wú)根治方法：口干患者多飲水、保持口腔衛(wèi)生；眼干者使用人工淚液；陰道干燥用潤(rùn)滑液等；對(duì)于出現(xiàn)系統(tǒng)或臟器損傷者，用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑；關(guān)節(jié)疼痛者用非甾體類消炎藥和氨基糖類藥物治療。

原發(fā)性干燥綜合征屬于中醫(yī)“燥證”“燥痹”范疇，本病病因多端，既有外因，又有內(nèi)因，既可因外感六淫致燥，又可因先天稟賦、內(nèi)傷飲食、情志內(nèi)傷、病理產(chǎn)物而燥邪內(nèi)生，病機(jī)特點(diǎn)為津傷液燥，陰液虧虛，精血不足，清竅失于濡潤(rùn)，病久瘀血阻絡(luò)，血脈不通，累及皮膚黏膜肌肉關(guān)節(jié)，深至臟腑而成本病[18]，本病特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為陰液虧虛，主要是肺脾肝腎四臟陰虛，標(biāo)實(shí)為瘀毒互結(jié)[19]。中醫(yī)治療以益氣養(yǎng)陰為主[20]，根據(jù)其臨床癥狀辨證，以活血化瘀、通絡(luò)、涼血解毒等方法進(jìn)行治療[21]?！吨兴幮滤幣R床研究指導(dǎo)原則》[8]將干燥綜合征分為肝腎陰虛、氣陰兩虛、陰虛血瘀。氣陰兩虛型在臨床上最為多見(jiàn)，氣為血之帥，氣虛則血行不暢而致瘀；陰虛津虧則血少成瘀，陰虛陽(yáng)亢煎灼津液血液濃聚成瘀；外感溫?zé)嵩镄盎蝻L(fēng)寒、風(fēng)熱郁而化熱，熱入營(yíng)血，血熱成瘀；陽(yáng)氣可溫煦推動(dòng)氣血，陽(yáng)虛則寒，寒性凝滯，則成瘀；肝氣郁結(jié)，氣行則血行，氣滯則血瘀。有研究表明，干燥綜合征患者血液處于高凝狀態(tài)[22]，多數(shù)患者具有瘀血表現(xiàn)。因此筆者在設(shè)置中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)選取了氣陰兩虛血瘀證，采用西醫(yī)對(duì)癥治療聯(lián)合甘皂液并進(jìn)行臨床觀察[23]，以期中西醫(yī)結(jié)合治療能取得良好的療效。方中，以生地黃、生黃芪為君藥，黃芪味甘微溫，歸脾、肺經(jīng)，補(bǔ)一身之氣；生地黃性味甘寒，入心、肝腎經(jīng)，養(yǎng)陰生津。臣以丹參，活血養(yǎng)血養(yǎng)陰；皂角刺軟堅(jiān)散結(jié)，行氣化痰；生甘草益氣，調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏養(yǎng)陰潤(rùn)燥、通絡(luò)散結(jié)、活血化瘀之功。

綜上所述，在常規(guī)西藥對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，合用甘皂液治療干燥綜合征具有較好的療效，其能有效改善口干、眼干、胸悶、關(guān)節(jié)疼痛癥狀，改善中醫(yī)證候，降低血清中IL-22、IL-33水平，減輕干燥綜合征炎性反應(yīng)。鑒于本研究樣本量偏小，觀察時(shí)間短，其遠(yuǎn)期療效尚待于進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-02-06 本文編輯：張瑜杰）