基因江湖

孫愛民++王小

經歷了2015年的熱捧，2016年的資本小幅理性回歸，2017年上半年的熱潮趨緩后，泛泛的基因測序將無法持續(xù)吸引資本的目光，未來行業(yè)熱點在于技術突破，或者商業(yè)模式的突破

美國Illumina、Life Technologies和Pacific Biosciences三家公司，在全球基因泌序儀市場中合其占據94%份額，Illumina是老大。

華大基因上市，是近年來A股最受關注的IPO之一。這也是近年備受資本與輿論熱議的基因測序行業(yè)的一個縮影。

從2015年資本對基因產業(yè)的追捧，到2016年的小幅度理性回歸，再到2017年上半年投資熱潮趨緩，基因測序行業(yè)熱點頻出。

作為中國基因測序行業(yè)龍頭老大的華大基因，被稱為基因測序的“黃埔軍?！?，被迫告別了一家獨大的日子，迎接眾多競爭者，尤其是與自家出來創(chuàng)業(yè)的近80家“華小”公司，在全產業(yè)鏈與細分領域的競爭，市場與技術的暗戰(zhàn)接連不斷。

華大上市，是否會改變現在的競爭格局？

“華大上市，更多的投資人會投基因測序公司，尤其是非醫(yī)療領域基金，這會催生更多的創(chuàng)業(yè)機會?！睗遒Y本創(chuàng)始合伙人余征坤對《財經》記者分析，華大的基因測序收入本就是中國第一，上市前后的競爭格局不會有太大變化，但對于整個行業(yè)來說是利好的。

如今基因測序產業(yè)的發(fā)展態(tài)勢，很像2000年以前的互聯網產業(yè)。與當年互聯網產業(yè)不同的是，半瘋狂狀態(tài)的基因測序產業(yè)，已經有一些扎實的應用、成型的商業(yè)模式產生。

“華大上市會給投資者一個信號，基因測序是一個造福人類的產業(yè)，國家很支持。”法國凱輝基金執(zhí)行總監(jiān)楊海鼎稱，這會刺激資本。

這個行業(yè)已有的泡沫需要擠掉，資本能否保持冷靜，從技術、商業(yè)本身的邏輯出發(fā)，逐步認清整個市場狀況，讓熱潮退去，還有待觀望。

紅海之戰(zhàn)

盡管國內競爭格局早已形成，醫(yī)療創(chuàng)新企業(yè)與互聯網公司不停進場參與競爭，華大上市，仍然算得上2017年基因測序產業(yè)的大事件。

自2006年，第二代測序技術推出，DNA測序成本以“超摩爾定律”之勢急速下降，全基因組測序成本從30億美元下降到1000美元，而且有望未來幾年降至100美元。測序成本的下降，催生了市場的繁榮。

國際著名投資咨詢機構BCC Research數據顯示，全球基因測序市場總量從2007年的 7.94億美元增長至2015年的59億美元，2020年將達到138億美元，年復合增長率為18.7%。

與全球發(fā)展同步，中國的基因測序行業(yè)呈現了群雄逐鹿、百花齊放之勢，各細分領域競爭激烈。短短十幾年時間，200多家公司進入該行業(yè)，包括此次上市的華大基因與2016年底借殼上市的貝瑞和康，以及新三板掛牌的18家基因企業(yè)。

隨著基因測序成本的不斷下降，在華大與貝瑞和康上市之前，基因測序行業(yè)已經發(fā)生了重大變革。

在發(fā)展初期，國內的測序公司幾乎采用同一個套路，即引進國外的基因測序儀，用于開發(fā)中下游的應用?；驕y序的產業(yè)鏈上，上游為測序儀器、設備和試劑供應商;中游為基因測序與檢測服務提供商;下游為使用者，包括醫(yī)療機構、科研機構、制藥公司和受檢者。

作為現代生物學的重要手段之一，基因測序是對目標DNA進行堿基的序列測定，并進行各種相關分析。基因測序行業(yè)的用戶為科研機構、醫(yī)療機構與個人終端用戶。

在中國，面向基礎研究的服務商，大多為大型測序服務公司，以華大基因、諾禾致源、藥明康德等為代表;面向個人終端用戶，提供臨床、醫(yī)療類的基因檢測服務提供商，主要為醫(yī)學獨立實驗室，以金域檢驗、達安基因迪安診斷、艾迪康、安諾優(yōu)達等為代表。

無創(chuàng)產前DNA檢測，是公眾接觸最為廣泛的基因測序服務。此外，藥物靶向治療檢測、遺傳缺陷基因檢測、致病基因檢測、腫瘤基因檢測、病原微生物檢測、疾病風險評估等，是面向個人終端的醫(yī)療服務，同時也是測序企業(yè)扎堆的領域。

在美國，基因測序行業(yè)每個細分領域往往只有四五家公司競爭，中國則不然，每個細分領域都吸引了眾多公司參與。通過查詢各個公司官網的服務介紹，《財經》記者不完全統(tǒng)計，僅提供疾病風險評估服務的公司就有近40家。

最早進入測序行業(yè)的華大基因、貝瑞和康、諾禾致源、安諾優(yōu)達、達安基因等，處于行業(yè)競爭的第一梯隊。它們往往在全行業(yè)上中下游全面布局，并且擁有自己的一個或幾個主打產品，后進入的公司往往在某個細分方向做開發(fā)。

基因測序行業(yè)的中下游領域，進入門檻相對較低，大部分公司缺乏核心技術與競爭力，只是服務提供商。和玉另類投資基金管理有限公司董事長曾玉接受《財經》記者采訪時分析，這個產業(yè)以后會強者越強、弱者越弱，投資機構看重公司的全盤戰(zhàn)略，“沒有長期競爭力與固定價值觀的公司，可能就會消失”。

中晴藍沃資本管理有限公司董事總經理何巖則傾向于沒有資本支撐的中小企業(yè)將會更加困難，已經有產品上市、有資本支持，并能獨辟蹊徑的基因檢測企業(yè)可能有很好的發(fā)展前景。

對于整個行業(yè)，大批公司扎堆細分領域有利有弊?！皫啄昵埃械墓具B測序儀器都沒有，買臺打印機就能出報告。”安諾優(yōu)達CEO陳重建告訴《財經》記者，企業(yè)扎堆可以快速地拓展、教育整個市場，而且行業(yè)的繁榮會加快監(jiān)管機構規(guī)范市場。

不可避免，扎堆也會帶來價格競爭、服務混亂。比如，不少基因檢測公司與醫(yī)療機構進行合作，由醫(yī)生開方子，通過醫(yī)院的腫瘤科、檢驗科、病理科等科室，以臨床試驗的形式為個人開展諸如癌癥基因檢測、遺傳病基因檢測等服務。這屬于產業(yè)的灰色地帶。“行業(yè)仍需監(jiān)管部門的進一步規(guī)范?！标愔亟ㄕf。

站在這個行業(yè)的第一梯隊的企業(yè)，已擁有成型的商業(yè)模式、穩(wěn)定的現金流，而且完成了全產業(yè)的布局，看上去一切就緒，但仍欠東風。

在中國，基因檢測產品要在臨床醫(yī)療使用，需要得到國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的批準，提供基因檢測診斷的醫(yī)療機構則需要國家衛(wèi)生計生委批準。目前，CFDA只批準了無創(chuàng)產前檢測（NIPT）的注冊證，其他的臨床應用都沒有注冊證。

于是，之前一些企業(yè)只能將注意力停留在科研上。隨著測序儀價格下降，很多研究機構自行購置測序設備，再加上來自諾禾致源等公司的競爭，2016年，華大基礎科研類服務營收下降逾25%，占主營業(yè)務收入不足五分之一。

從成立之初到2014年，基礎科研類服務一直是華大主營業(yè)務收入的最大貢獻板塊，動植物分子育種、動物克隆、數據庫、生物技術外包等服務，帶有強烈的科學家辦企業(yè)印記。但受上游供應商鉗制導致缺乏自主定價權，以及競爭對手的興起等，從2014年到2016年，華大在這一板塊的收入每年以超5000萬元的速度下降。

這也是全行業(yè)面臨的共同問題。

單純從上游供應商購買設備，B2B面向研發(fā)機構，提供簡單的測序報告就能輕松賺錢的時代已經過去;基于測序數據，研發(fā)直接面向消費者的醫(yī)療臨床與健康應用，才能在未來競爭中占得先機。

上游卡死了脖子

像中國的行業(yè)突進一樣，美國等發(fā)達國家的基因測序產業(yè)也異常繁榮，甚至Google、IBM、索尼、三星等都在積極進軍基因產業(yè)。

美國基因測序行業(yè)分為兩類：提供商業(yè)化收費服務的公司，與提供臨床階段服務的公司。個人基因組測序代表企業(yè)有23andMe、Knome和Foundation Medicine。其中，23andMe是少有的可以向健康人提供基因測序服務的商業(yè)化公司。

4月，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA），批準23andMe個人基因組服務遺傳健康風險檢測用于10種疾病或病癥的檢測，這是FDA批準的首個直接面向消費者的檢測。這和三年多前的光景完全不同，那時FDA叫停一度被追捧的23andMe的服務，稱其違反了聯邦法律，只有獲得FDA批準的醫(yī)學測試才被允許做基因檢測。

FDA的顧慮是，疾病檢測具有一定風險，萬一檢測失誤，人們由于恐懼將來會得乳癌就做了乳房切除手術，人們的健康損失，誰來擔此責任？

在給出一系列的數據證明后，23andMe終于回歸基因測序市場。23andMe公司此前出售的基因檢測儀器使用試劑僅為99美元，聲稱被檢測者只需采集自己的唾液即可分析出DNA特征，可檢測是否患上糖尿病、心臟病、乳腺癌等240多種健康預測。

“23andMe屬于互聯網科技公司，只是提供便捷的途徑，而華大基因等本質上是基因科技與生命科技公司?！痹裾J為，23andMe與國內第一梯隊的基因測序公司，雖在產品表現形式上有相同之處，但不足以對后者構成威脅。

美國公司對中國測序行業(yè)最大的威脅，來自于上游測序儀器的絕對優(yōu)勢。

全球基因測序行業(yè)的上游設備供應，被數家美國公司占據了絕大部分市場份額。2015年，美國Illumina、Life Technologies和Pacific Biosciences三家公司，在全球基因測序儀市場中合共占據94%份額，Illumina是老大。

由于缺乏自主研發(fā)能力，中國的基因測序公司，使用的二代測序儀器，主要由美國公司提供。測序儀的壟斷，使中下游的服務提供商寢食難安，不僅失去測序服務的自主定價權，還會受到供應威脅。

為擺脫上游供應商的鉗制，國內基因測序公司做了不同的嘗試。華大并購了美國測序儀制造商CG（Complete Genomics）。

與測序儀龍頭“和平共處”、合作開發(fā)，也是一種可行之道。貝瑞和康、安諾優(yōu)達和諾禾致源，分別與Illumina公司簽署合作研發(fā)測序儀的協(xié)議。貝瑞和康旨在推出基于中國市場的高通量基因測序系統(tǒng)解決方案，安諾優(yōu)達致力于與Illumina聯合開發(fā)臨床和學術延展應用的高通量測序平臺，諾禾致源則開發(fā)應用于生殖健康和腫瘤的二代測序平臺。

2015年3月，貝瑞和康與Illumina共同研發(fā)的NextSeq CN500，獲得CFDA審批。一位業(yè)內人士對《財經》記者分析，貝瑞和康與Illumina“聯姻”，直接促成了前者商業(yè)模式的轉變，由購買儀器做測序，轉成直接將測序儀和試劑提供給醫(yī)療機構，公司的市場網絡覆蓋迅速追上華大，大有超越之勢。

華大招股書顯示，華大基因在國內的服務范圍覆蓋了31個省區(qū)市的1500多家科研機構和800多家醫(yī)療機構。貝瑞和康的官網則顯示，其“市場網絡覆蓋國內30多個省區(qū)市超過2000家醫(yī)院”。

2017年3月，安諾優(yōu)達發(fā)布與Illumina共同研發(fā)經CFDA認證的新款桌面式高通量基因測序儀NextSeq 550AR?！把邪l(fā)測序儀，是全產業(yè)鏈布局的必然過程。需要有一個學習、技術積累、創(chuàng)新的過程，先進行復制、移植式的創(chuàng)新?！标愔亟ǜ嬖V《財經》記者，安諾優(yōu)達可能會等到測序儀更小，到像pad、優(yōu)盤一樣便捷的時候，布局自主研發(fā)。

除了收購與合作開發(fā)，2015年8月，紫鑫藥業(yè)所屬的中科紫鑫發(fā)布了BIGIS二代測序儀，并稱是“中國第一款具有自主知識產權的實用型國產測序儀”。

上述業(yè)內人士分析，目前的測序儀，還是Illumina的更優(yōu)一些，“CG的讀長太短，短期內中國想要生產出自主研發(fā)的、比Illumina技術更好的測序儀，比較難”。

同質化的NIPT

2017年5月，懷孕20周的周小善在遼寧省沈陽市盛京醫(yī)院做了無創(chuàng)產前DNA檢測，花費2100元?！氨緛泶蛩阒蛔鎏坪Y，后來聽說如果唐篩結果高風險，還得做這個，就直接選擇了NIPT?！?周小善說，此前她對NIPT根本就不了解，在醫(yī)生的建議下，還是做了一次。

周小善做的NIPT，是利用高通量基因測序產前檢測技術，檢測與協(xié)助診斷胎兒染色體異常導致的臨床疾病。

1997年，香港中文大學化學病理系教授盧煜明發(fā)現，孕婦懷孕的時候，胎兒的DNA會進入孕婦的血漿里，通過對孕婦外周血的基因測序可以了解胎兒的基因情況。這提醒了產前臨床界開始利用NIPT對孕婦進行檢測。

NIPT擁有遠高于傳統(tǒng)篩查的靈敏度和特異性。用高通量基因測序技術分析每條染色體比例的變化，判斷胎兒是否為染色體三體的技術，準確率可達99%以上，同時降低假陽性率與假陰性率。

盡管如此，其“合法”之路頗為坎坷。

2014年2月曾遭CFDA和國家衛(wèi)生計生委聯合叫停，當年年底，衛(wèi)生計生委確定了第一批高通量測序技術臨床應用試點單位，批準了北廣兩地7家試點機構。直到2016年10月才進一步放開試點單位。

據《財經》記者不完全統(tǒng)計，至2017年6月底，有近20家基因檢測公司開展NIPT服務，孕婦可以直接到檢測公司接受NIPT，或者到各大醫(yī)院交費取樣，醫(yī)院或自行進行檢測或將樣品交由合作的檢測公司。

衛(wèi)生計生委制定了《孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術規(guī)范》，使得NIPT在技術層面、服務環(huán)節(jié)的規(guī)范體系相對清晰?？烧麄€市場的產品趨于了同質化。

“從客戶端，基本看不出區(qū)別，同樣的技術、同樣的結果，只是采用的試劑有所不同?！标愔亟ㄕf，“NIPT是基因檢測臨床應用非常小的一塊，但競爭已經處于紅海、半紅海階段，同質化的競爭，也導致不同服務提供商、醫(yī)療機構之間大打價格戰(zhàn)。”

以周小善所在的城市為例，不同的醫(yī)療機構，報出的NIPT價格有2100元、2500元、2700元、3000元不等。

這也是各大測序公司競爭的主戰(zhàn)場之一。在陳重建看來，華大基因上市、貝瑞和康借殼上市最主要的收入來源是NIPT。

同等的規(guī)范與技術路線下，處于第二梯隊、乃至初創(chuàng)的基因檢測公司，也可以在NIPT領域施展拳腳。一名實驗室檢驗人員告訴《財經》記者，國家放開二胎后，他所在的機構接單量大幅上升，“以前一個月就做幾十例，現在一個月能接到400多個樣本，有時還能接到大的基因測序公司的訂單”。

NIPT市場，也滋生了一些亂象。2016年12月，浙江金華某生物科技有限公司工作人員去醫(yī)院門口為孕婦采集血樣，用于開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查。取樣地點不僅不符合相關規(guī)定，該機構根本不具備產前篩查或產前診斷的資質。

這些亂象，不僅對接受檢測的孕婦造成健康威脅，還可能影響民眾對NIPT乃至基因檢測的看法，上述業(yè)內人士說，“基因檢測的市場教育本來就很慢，如果亂來的話，就更難了?！?/p>

哪些細分領域是“黑馬”

經歷了2015年的熱捧，2016年的資本小幅理性回歸，2017年上半年的熱潮趨緩后，泛泛的基因測序已經無法吸引資本的目光，未來的行業(yè)熱點將在于技術突破，或者商業(yè)模式的突破。

做一次全基因檢測，會產生100多G海量數據，其中能被用于科研與臨床應用的，只是蛋白編碼基因與少量的非蛋白編碼基因，占整體數據的1%-2%之間;而這部分數據中，被研究透徹的、能將之與疾病關聯后得以應用的，占1%。

“但這是一個非常大的潮流。人們的檢測理念已經改變，以前只是測個血等，現在通過蛋白看到更多的個體差異，來制定特定的治療方案和健康方案，設計藥品的原理也發(fā)生了改變?！睏詈６φf。

基因檢測最被看好的臨床應用市場，在腫瘤領域。Illumina預測，基因測序在腫瘤診斷與治療應用方向的市場容量為120億美元，是基因測序最大的應用市場。

基因測序技術應用于腫瘤個體化治療，主要有兩種方式：一是腫瘤易感基因檢測，即利用DNA測序技術，確認導致患者患病的基因或者受檢者是否攜帶有腫瘤易感基因，尋找患者適用的腫瘤靶向治療藥物或者其他適宜的治療手段;二是腫瘤靶向藥靶點檢測，即在分子靶向藥使用之前檢測病人是否攜帶藥物靶點，實現腫瘤的個體化治療，以提高用藥效率，達到最佳療效并減少治療費用。

“這是一個巨大的市場，人類基因組計劃完成也就十幾年的時間，現在分子靶向藥也就幾十個，等有幾百個的時候，很多疾病可能都要先測基因，再用藥?！庇嗾骼ふf。

在靶向藥物的選擇方面，基因檢測行業(yè)在一代測序時代就已經開展，升級版的高通量二代測序，在業(yè)內也得到廣泛認可。

此外，基于ctDNA（腫瘤患者血液中游離的來自腫瘤的DNA）的基因檢測，對腫瘤進行動態(tài)監(jiān)控的應用也比較成熟。在腫瘤的早篩方面，Grail公司正在融資，針對不同的癌癥進行數據積累、構建算法，以提升腫瘤預測的精準度。

2015年3月27日，國家衛(wèi)生計生委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點單位名單。據不完全統(tǒng)計，中山大學附屬腫瘤醫(yī)院、深圳華大臨床檢測中心、廣州達安臨床檢驗中心、杭州迪安醫(yī)學檢驗中心、北京博奧醫(yī)學檢驗所等20家機構入選。

腫瘤的基因檢測應用不同于NIPT，是一個領域，而不是單一的產品，況且存在不同的腫瘤、不同的發(fā)展階段，未來整個領域的服務產品將呈現多樣化，這對監(jiān)管也提出了挑戰(zhàn)。

此外，很多疾病與微生物有密切的聯系。“微生物的基因檢測，將會是另外一個重要分支，借助高通量測序技術，可以解密微生物跟疾病、健康、營養(yǎng)的關系?！标愔亟ㄕf。

醫(yī)療產業(yè)是一個具備防御性的行業(yè)，資金量的注入非常大，相比其他行業(yè)，波動性不大?！安幌馎R/VR，熱點來得快、退潮也快?！睏詈６Ψ治?。

下一件大事情

其實，NIPT只是基因測序應用于生育生殖某一環(huán)節(jié)的某一個產品，仍處于初期階段的基因測序行業(yè)，未來還有很多可能的發(fā)展路徑。

那么下一個顛覆性的創(chuàng)新、下一件大事情可能發(fā)生在哪些環(huán)節(jié)？

“基于基因測序的傳統(tǒng)服務，利用人工智能、大數據技術，去進行一些機器學習、分布學習，在基因測序基礎應用之上的迭代、升級，是未來的大方向?！痹窀嬖V《財經》記者，無論是硅谷，還是中國的互聯網巨頭，普遍認為基于基因測序的人工智能和機器學習的大數據應用，“是下一個大事件”。

事實上，已經有不少互聯網巨頭跨界進入基因市場。如譽衡基因和京東合作開展基因健康業(yè)務;IBM、Intel、阿里、華為等將基因大數據作為云平臺戰(zhàn)略重要組成部分。云計算和人工智能的落地，促進臨床大數據和基因數據的結合，極有可能獨立成為一個跨界產業(yè)。

陳重建十分看好“基因+”大時代的到來。“人的生命周期這么長，基因檢測未來應用的領域很廣，未來可以實現基因加保險、動植物改良、加健康、營養(yǎng)、運動等?！?/p>

在美國，出現了多種針對基于基因檢測的NIPT商業(yè)健康保險，購買保險的消費者可以由保險公司買單支付NIPT費用。國內也有嘗試，2015年，互聯網保險公司眾安保險與華大基因，聯合推出首款互聯網基因檢測保險計劃“知因?！保瑢⒒ヂ摼W保險與基因檢測技術“聯姻”，為用戶提供前端風險預防、中端風險管理到后端風險處置的健康管理方案。

未來，這一領域上游的測序儀機器會變小，甚至像pad、手機、U盤一樣大小;從現在的B2B端到未來B2C端;在中游，大數據的積累，基因測序技術會與AI等數據挖掘技術的結合，如今云計算、AI帶來的改變，都會在基因大數據上發(fā)生;下游的應用層面，更多算法的開發(fā)，能夠確定基因與各種疾病的關聯度，惠及疾病的診療、預測。

英國的測序新秀Oxford Nanopore，研發(fā)出了一種平板大小的臺式測序儀PromethION，已經上市的便攜式測序儀MinlON，更是只有U盤大小。

如今國內應用市場，仍以二代測序儀為主，三代測序儀在科研機構少量使用。短時間內，二、三代測序儀將并行存在，但未來一定是屬于三代測序儀乃至更新版本的天下。

“中美等國實施的精準醫(yī)療戰(zhàn)略，不只是疾病的精準診斷，是基于每個人的基因對健康實施精準策略，給每個人建立基因檔案，就需要更便宜、速度更快的DNA檢測儀器?！北本煼洞髮W生命科學學院博士生導師何大澄告訴《財經》記者，現在的基因檢測對于個人來說是“有能力實現，但需要花大價錢”。

與前兩代測序儀器不同，第三代基因測序儀器屬于單分子測序、測序過程無需進行PCR擴增，未來技術優(yōu)化與商業(yè)化后，能做到更快、更便宜測序，個人全基因組測序甚至會降至1000元以下。

不過何大澄強調，不管是未來基于基因測序的精準醫(yī)療的實現，還是測序行業(yè)本身的產品市場化，都會不可避免地遇到個人數據的隱私問題。“基因數據背后是個人的疾病風險、藥物風險等，這對于個人的就業(yè)、婚姻、社交等都是不適合披露的?！焙未蟪握f，在科研中，他會將樣本的個人數據進行技術處理，使之不可回溯到個人?！拔磥聿还苁窃诮】倒芾?，還是在藥物研發(fā)領域，都需要法律法規(guī)來規(guī)范市場參與者的行為?！?/p>

國內的基因測序公司，多在中下游布局未來。20多家公司在基因數據庫與分析方面布局，近40家公司在研發(fā)基因數據與各種疾病的關聯度，70多家公司鎖定腫瘤相關領域。

基因測序行業(yè)，從剛開始的不規(guī)范，變成了一個走向規(guī)范、為資本市場和大眾接受的行業(yè)。當經濟放緩時，醫(yī)療的增長反而是健康的，來自房地產、能源等行業(yè)的資金都可能向醫(yī)療產業(yè)轉移。

未來十分誘人，不過，需要每一位進入者尊重游戲規(guī)則。