中國科學(xué)家4篇論文齊上《科學(xué)》封面

3月10日出版的國際頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》，以封面的形式同時刊發(fā)了中國科學(xué)家的4篇研究長文。

由天津大學(xué)、清華大學(xué)和華大基因分別完成的這4篇長文，介紹了生物合成研究的最新突破：完成了4條真核生物釀酒酵母染色體的從頭設(shè)計與化學(xué)合成——要知道，釀酒酵母總共有16條染色體，此前國際同行奮斗多年才發(fā)現(xiàn)了1條。

在合成染色體的過程中，他們還突破了生物合成方面的多項關(guān)鍵核心技術(shù)，比如：突破合成型基因組導(dǎo)致細(xì)胞失活的難題，設(shè)計構(gòu)建染色體成環(huán)疾病模型，開發(fā)長染色體分級組裝策略，證明人工設(shè)計合成的基因組具有可增加、可刪減的靈活性等。

國內(nèi)外同行指出，這是繼合成原核生物染色體之后的又一里程碑式突破，有望開啟人類“設(shè)計生命、再造生命和重塑生命”的新紀(jì)元。

人工合成酵母染色體，意義何在？

為完成設(shè)計和化學(xué)再造完整的釀酒酵母基因組，國際科學(xué)界發(fā)起了釀酒酵母基因組合成計劃（Sc2.0計劃），這是合成基因組學(xué)研究的標(biāo)志性國際合作項目。該項目由美國科學(xué)院院士杰夫·伯克發(fā)起，有美國、中國、英國、法國、澳大利亞、新加坡等多國研究機構(gòu)參與并分工協(xié)作，試圖重新設(shè)計并合成釀酒酵母的全部16條染色體（長約12Mb，1Mb是百萬堿基對）。

天津大學(xué)化工學(xué)院教授元英進是最早參與該計劃的中國科學(xué)家，此次在《科學(xué)》期刊上以通訊作者身份發(fā)表了2篇論文。他告訴記者，如同科學(xué)實驗中經(jīng)常使用的果蠅、斑馬魚，釀酒酵母是生物學(xué)研究中的“模式真核單細(xì)胞生物”。如果說病毒基因組的合成開啟了基因組化學(xué)合成研究，那么原核生物和真核生物基因組合成研究的不斷突破，則初步實現(xiàn)了化學(xué)全合成基因組對單細(xì)胞原核生物和真核生物的生命調(diào)控?！搬劸平湍甘堑谝粋€被全基因組測序的真核生物，大尺度的設(shè)計和重建酵母基因組是對目前酵母領(lǐng)域知識貯備的真實性、完整性和準(zhǔn)確性的一個直接考驗。化學(xué)合成酵母，一方面可以幫助人類更深刻地理解一些基礎(chǔ)生物學(xué)的問題，另一方面可以通過基因組重排系統(tǒng)，使酵母實現(xiàn)快速進化，得到在醫(yī)藥、能源、環(huán)境、農(nóng)業(yè)、工業(yè)等領(lǐng)域有重要應(yīng)用潛力的菌株?！?/p>

我國科學(xué)家在合成酵母中發(fā)現(xiàn)了什么？

2014年，Sc2.0已創(chuàng)建了一個單一的人工酵母染色體。此次國際合作，中外科學(xué)家們共完成了5條染色體的化學(xué)合成，僅中國科學(xué)家就完成了4條，把Sc2.0計劃向前推進了一大步。

其中，元英進帶領(lǐng)的天津大學(xué)團隊完成了5號、10號（synV、synX）染色體的化學(xué)合成，并開發(fā)了高效的染色體缺陷靶點定位技術(shù)和染色體點突變修復(fù)技術(shù)；戴俊彪研究員帶領(lǐng)清華大學(xué)團隊完成了當(dāng)前已合成染色體中最長的12號染色體（synXII）的全合成；深圳華大基因研究院團隊聯(lián)合英國愛丁堡大學(xué)團隊完成了2號染色體（synII）的合成及深度基因型-表型關(guān)聯(lián)分析。

元英進團隊成員、“10號染色體”文章第一作者、天津大學(xué)博士生吳毅介紹說：“在合成長達770Kb（Kb：千堿基對）的釀酒酵母10號染色體的過程中，我們創(chuàng)建了基因組缺陷靶點快速定位與精確修復(fù)方法，解決了全化學(xué)合成基因組導(dǎo)致細(xì)胞失活的難題。我們所得到的全合成酵母染色體具備完整的生命活性，能夠成功調(diào)控酵母的生長，并具備各種環(huán)境響應(yīng)能力。此方法在化學(xué)合成基因組研究中具有普適性，并且作為一種新穎的表型和基因組關(guān)聯(lián)性分析的策略，有望顯著提升我們對基因組結(jié)構(gòu)和功能的認(rèn)知?！?/p>

“5號染色體”文章第一作者、天津大學(xué)博士生謝澤雄說：“在全面推進Sc2.0計劃的過程中，我們建立了基于多靶點片段共轉(zhuǎn)化的基因組精確修復(fù)技術(shù)和DNA大片段重復(fù)修復(fù)技術(shù)，解決了超長人工DNA片段的精準(zhǔn)合成難題。同時，我們首次實現(xiàn)了真核人工基因組化學(xué)合成序列與設(shè)計序列的完全匹配，系統(tǒng)性支撐與評價了當(dāng)前真核生物的設(shè)計原則。該技術(shù)的突破為研究人工設(shè)計基因組的重新設(shè)計、功能驗證與技術(shù)改進奠定了基礎(chǔ)。利用化學(xué)合成的酵母5號染色體定制化建立了一組環(huán)形染色體模型，通過人工基因組中設(shè)計的特異性水印標(biāo)簽實現(xiàn)對細(xì)胞分裂過程中染色體變化的追蹤和分析，為研究當(dāng)前無法治療的環(huán)形染色體疾病、癌癥和衰老等發(fā)生機理和潛在治療手段提供了研究模型。”

清華大學(xué)的戴俊彪團隊，則設(shè)計合成了12號染色體。在研究中，他們開發(fā)了長染色體分級組裝的策略，即：首先通過大片段合成序列，在6個菌株中分別完成了對染色體不同區(qū)域內(nèi)源DNA的逐步替換；然后利用酵母減數(shù)分裂過程中同源重組的特性，將多個菌株中的合成序列進行合并，獲得完整的合成型染色體。針對12號染色體上存在的高度重復(fù)的核糖體RNA編碼基因簇進行刪除及工程化改造，并利用修改后的重復(fù)單元在基因組多個位點重建了核糖體RNA編碼基因簇。

深圳華大基因研究院與英國愛丁堡大學(xué)共同完成2號染色體的從頭設(shè)計與全合成（長770 Kb），合成酵母菌株展現(xiàn)出與野生型高度相似的生命活性。該論文的第一作者、深圳國家基因庫合成與編輯平臺負(fù)責(zé)人沈玥介紹說，科研人員使用“貫穿組學(xué)”方法，從表型、基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組五個層次系統(tǒng)地進行基因型—表現(xiàn)型的深度關(guān)聯(lián)分析，證明了人工設(shè)計合成的釀酒酵母基因組可增加、可刪減的高度靈活性。

令人欣喜的是，華大基因與愛丁堡大學(xué)合成的酵母菌株，不僅與野生型有高度相似的生命活性，而且對環(huán)境的適應(yīng)性大大加強，其進化速度呈幾何級提高。

（據(jù)《人民日報》 趙永新）endprint