神經(jīng)病理性疼痛重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療研究進(jìn)展

高天昊+陸蓉蓉+姜從玉+吳毅

摘 要 神經(jīng)病理性疼痛是一類由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)（外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)）損傷或疾病而產(chǎn)生的疼痛，臨床上表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等特征，嚴(yán)重影響患者及其家屬的正常生活。神經(jīng)病理性疼痛的常見類型包括三叉神經(jīng)痛、幻肢痛、糖尿病性神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷后疼痛和腦卒中后疼痛等，減輕患者的疼痛、使之早日恢復(fù)正常生活是治療的首要目標(biāo)。本文簡述重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制以及治療部位、方案、療程等。

關(guān)鍵詞 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 神經(jīng)病理性疼痛 神經(jīng)調(diào)節(jié)

中圖分類號：R741.05 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）13-0022-05

Application of repetitive transcranial magnetic stimulation in neuropathic pain*

GAO Tianhao**， LU Rongrong， JIANG Congyu， WU Yi***

（Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Pathological pain is caused by the injury or disease of the peripheral and central somatosensory nervous system. Its clinical characters manifested as spontaneous pain， hyperalgesia， abnormal pain， paresthesia and other symptoms. Persistent neuropathic pain will seriously affect the activity of life of patients and their families. The common type of neuropathic pain includes trigeminal neuralgia， phantom limb pain， diabetic neuropathic pain， postherpetic neuralgia， pain caused by spinal cord injury and post-stroke pain. The primary goal for its treatment is to reduce the pain to let the patients return to their daily life. In this paper， we demonstrate the mechanism of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） for the treatment of pathological pain and its treatment site， regiment and course of treatment.

KEY WORDS repetitive transcranial magnetic stimulation； neuropathic pain； neuromodulation

神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain， NP）是一類由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)（外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)）損傷或疾病而產(chǎn)生的疼痛，屬慢性疼痛，臨床上表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等特征，嚴(yán)重影響患者及其家屬的正常生活[1]。NP的年發(fā)病率為0.82%[2]，常見類型包括三叉神經(jīng)痛、幻肢痛、糖尿病性神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、脊髓損傷后疼痛和腦卒中后疼痛等，減輕患者疼痛、使之早日恢復(fù)正常生活是治療的首要目標(biāo)。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）是指通過電—磁轉(zhuǎn)化直接穿透顱骨而作用于大腦皮層、形成感應(yīng)電流并由此調(diào)節(jié)大腦局部皮層及相關(guān)遠(yuǎn)隔部位興奮性的一種治療方法，其低頻治療可降低大腦局部的興奮性，高頻治療則可提高大腦局部的興奮性。rTMS除能雙向調(diào)節(jié)大腦局部的興奮性外，還可改善大腦局部的循環(huán)和代謝、調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。rTMS自1985年誕生后已逐漸用于多個臨床病科，包括精神病科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、手外科和康復(fù)醫(yī)學(xué)科等患者，美國FDA還批準(zhǔn)用于抑郁癥和偏頭痛治療。隨著腦科學(xué)以及神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)研究的不斷深入，rTMS也被用于NP治療且見療效令人振奮。本文就近年來rTMS治療NP的研究進(jìn)展作一概要介紹。

1 鎮(zhèn)痛機(jī)制

rTMS的鎮(zhèn)痛機(jī)制可能涉及多個方面，主要包括：①雙向調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，其中高頻治療提高大腦局部的興奮性，低頻治療降低大腦局部的興奮性[3]。②調(diào)控大腦局部的血流和代謝，其中高頻治療加快代謝、增加血流，低頻治療降低代謝、血流，并使對側(cè)腦區(qū)的代謝相對加快和血流相對增加[4]。③優(yōu)化神經(jīng)遞質(zhì)水平，促使內(nèi)源性阿片釋放、神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）濃度和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌增加等[5]，從而改善疼痛。④增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性[6]。⑤降低背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)過度表達(dá)的神經(jīng)元型一氧化氮合酶水平，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活性[7]。⑥激活疼痛環(huán)路，后者由前扣帶回皮層、丘腦、島葉、額葉皮層、前運(yùn)動皮層和初級運(yùn)動皮層區(qū)等組成。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）研究證實(shí)，通過對M1區(qū)進(jìn)行rTMS能調(diào)節(jié)涉及腦區(qū)的疼痛環(huán)路的興奮性，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[8-10]。

2 疼痛評價

除主觀評價量表外，Barr等[11]還在文獻(xiàn)溫習(xí)中發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行rTMS時，腦電圖可記錄到前額葉皮層抑制，進(jìn)而了解GABA受體功能，對疼痛作出客觀的評價。另外，Nurmikko等[12]認(rèn)為，通過運(yùn)動地圖（motor mapping）或任務(wù)導(dǎo)向性fMRI尋找到NP對應(yīng)的異常腦區(qū)，這樣可更準(zhǔn)確地對疼痛作出評價。

3 治療方案

3.1 磁頻率

低頻rTMS可降低大腦局部的興奮性、血流和代謝，從而使對側(cè)大腦的興奮性相對提高、血流相對增加和代謝相對加快；高頻rTMS則可提高大腦局部的興奮性、增加局部血流和加快局部代謝，從而直接改善疼痛。OConnell等[13]發(fā)表的綜述指出，低頻rTMS治療慢性疼痛、特別是NP沒有效果，而高頻rTMS治療疼痛有一定的效果，但未達(dá)到“改善”的最低標(biāo)準(zhǔn)。不過，Jin等[14]完成的薈萃分析卻發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS治療慢性NP非常有效：以10 Hz高頻rTMS治療疼痛對側(cè)M1區(qū)，每天1次、5次為一療程，療效最長可維持1個月。

3.2 治療時間

rTMS治療以每天1次的頻率進(jìn)行，目前推薦應(yīng)連續(xù)治療10 ～ 15 d，不宜<10 d，否則可能會嚴(yán)重影響治療效果。Hodaj等[15]對55例慢性面痛（包括叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛和原發(fā)性面痛）患者進(jìn)行高頻rTMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療時間<10 d患者的疼痛改善程度遠(yuǎn)不如治療≥10 d患者，且見治療時間越短，療效維持時間也越短。

3.3 磁刺激靶點(diǎn)

rTMS治療NP的磁刺激靶點(diǎn)主要有4個，即初級運(yùn)動區(qū)、前額葉背外側(cè)區(qū)、島葉和第二軀體感覺區(qū)（對后2個磁刺激靶點(diǎn)需使用H型線圈以作深部刺激）。

1）初級運(yùn)動區(qū) Lefaucheur等[16]進(jìn)行的薈萃分析顯示，對NP對側(cè)皮層M1區(qū)進(jìn)行rTMS治療確實(shí)有效，且對疼痛對側(cè)皮層M1區(qū)進(jìn)行高頻rTMS治療的效果較對疼痛同側(cè)皮層M1區(qū)進(jìn)行低頻rTMS治療的效果顯著。Hodaj等[15]的研究也顯示，對疼痛對側(cè)運(yùn)動皮層進(jìn)行rTMS治療可有效緩解疼痛。

2）前額葉背外側(cè)區(qū) 關(guān)于對前額葉背外側(cè)區(qū)進(jìn)行rTMS治療的效果，現(xiàn)仍存在爭議。Umezaki等[17]的研究顯示，對灼口綜合征患者，對左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)進(jìn)行高頻rTMS治療能顯著改善燒灼感。不過，OConnell等[13]發(fā)表的綜述卻指出，對NP患者，對前額葉背外側(cè)區(qū)進(jìn)行rTMS治療無效。

3）島葉和第二軀體感覺區(qū) 對島葉或第二軀體感覺區(qū)進(jìn)行rTMS治療需通過H型線圈作深部刺激，但其作用不能聚焦，是否有效也無定論[18]。

3.4 靶點(diǎn)定位

Ayache等[19]進(jìn)行的研究納入了66例NP患者，他們被隨機(jī)分為兩組并均接受10 Hz的高頻rTMS治療，但一組治療由定位帽定位、另一組治療由定位器定位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在定位器輔助下進(jìn)行高頻rTMS治療的鎮(zhèn)痛效果更好。

4 治療效果

4.1 治療糖尿病性周圍神經(jīng)病引起的NP

Onesti等[20]的研究納入了23例糖尿病性周圍神經(jīng)病患者，他們被隨機(jī)分為5 Hz高頻rTMS治療組和假刺激組并各接受治療5 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者的NP得到明顯改善，而假刺激組患者的NP無明顯改變，提示通過H型線圈作深部刺激的高頻rTMS治療能改善糖尿病性周圍神經(jīng)病引起的NP。

4.2 治療腦卒中或腦外傷后NP

對腦損傷后出現(xiàn)的NP，因?yàn)榛颊叩奶弁喘h(huán)路往往已遭破壞，故rTMS治療的效果并不一致。de Oliverira等[21]的研究納入了21例腦卒中后中樞痛患者，對他們的左側(cè)運(yùn)動前區(qū)/前額葉背外側(cè)區(qū)進(jìn)行10 Hz的高頻rTMS治療，每天1次，每次治療的刺激數(shù)為1 250個脈沖，連續(xù)治療10 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的NP無明顯改變。不過，Zhang等[22]的研究顯示，對運(yùn)動前區(qū)進(jìn)行rTMS治療能改善腦卒中后中樞痛，但需較為準(zhǔn)確的靶點(diǎn)定位。

rTMS治療腦外傷后頭痛也有效。Leung等[23]對6例腦外傷后頭痛的老兵進(jìn)行rTMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)4例患者的頭痛明顯改善，2例患者的頭痛癥狀消失。

4.3 治療脊髓損傷后NP

脊髓損傷、特別是不完全性脊髓損傷后的NP十分常見，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)訓(xùn)練進(jìn)程，且藥物治療的效果較差，而神經(jīng)刺激治療能幫助減輕脊髓損傷后引起的NP。Gustin等[24]的研究證實(shí)，對脊髓損傷患者的M1區(qū)進(jìn)行rTMS治療，患者的丘腦和脊髓神經(jīng)元的過度興奮性得到抑制，疼痛得到有效緩解。Yilmaz等[25]的研究顯示，對脊髓損傷患者，短期rTMS治療的效果與假刺激治療組相似，但6周后的疼痛評價，rTMS治療的效果優(yōu)于假刺激組。不過，對rTMS治療脊髓損傷后NP研究的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管rTMS治療有效，但因各項(xiàng)研究中的各種偏倚較大，可信度較低[26-27]。

4.4 治療幻肢痛

幻肢痛是截肢患者最常見、也是最頑固的一種疼痛類型，傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物治療的效果較差。Malavera等[28]的研究納入了54例幻肢痛患者，他們被隨機(jī)分為兩組并分別接受10 Hz的高頻rTMS治療（治療部位為幻肢對側(cè)M1區(qū)，每次治療的刺激數(shù)為1 200個脈沖）和假刺激治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者的疼痛改善明顯且療效能維持至治療后15 d，而假刺激組患者的疼痛在治療前后無明顯改變。也有使用1 Hz的低頻rTMS治療幻肢痛的個例報告[29]。

4.5 治療下腰痛

下腰痛是臨床常見疾病，對頑固性的慢性下腰痛，藥物治療和常規(guī)理療都無明顯效果，但rTMS治療能經(jīng)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)而改善疼痛，為慢性下腰痛治療提供了一種新方法。Ambriz-Tututi等[30]的研究納入了82例腰椎間盤突出癥引起的下腰痛患者，他們被隨機(jī)分為3組并分別接受5 Hz的rTMS治療、假刺激治療和常規(guī)電療（理療）各13次，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rTMS治療組患者的疼痛改善率明顯更高，說明rTMS治療下腰痛較常規(guī)理療更有效。

4.6 治療惡性腫瘤術(shù)后NP

惡性腫瘤術(shù)后的NP程度劇烈，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)。Khedr等[31]使用20 Hz的rTMS治療惡性腫瘤術(shù)后的NP患者（治療部位為M1區(qū)，每天1次、連續(xù)治療10 d），結(jié)果顯示患者的疼痛有30% ～ 40%的緩解，且此療效能維持至治療后15 d。

4.7 治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒引起的急性感染性皮膚病，其后遺的燒灼樣疼痛往往十分劇烈。于蘇文等[32]的研究納入了40例帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者，他們被隨機(jī)分為兩組并分別接受卡馬西平和rTMS治療（對疼痛神經(jīng)根處進(jìn)行低頻rTMS治療和對左前額葉背外側(cè)區(qū)皮層進(jìn)行高頻rTMS治療）2周，結(jié)果顯示rTMS治療組患者的疼痛改善更明顯，且療效更穩(wěn)定。

5 安全性

rTMS治療自誕生至今已近30年，在嚴(yán)格遵循治療指征的前提下，其不良反應(yīng)主要為頭痛，偶有聽力減退，極少見誘發(fā)癲癇。頭痛多為緊張性頭痛，一般治療1 ～ 3次后即能完全耐受，也可服用對乙酰氨基酚緩解。

雖然rTMS治療的安全性較高，但為了盡量減少不良反應(yīng)，還是需要做到如下幾點(diǎn)：對有癲癇病史者慎用高頻rTMS治療，必須使用的也需在治療室配備搶救設(shè)施；進(jìn)行rTMS治療時，醫(yī)患雙方均應(yīng)佩帶耳罩或耳塞以保護(hù)聽力；對體內(nèi)有金屬植入物或起搏器等患者禁用rTMS治療。

6 結(jié)語

rTMS治療緩解周圍性NP的療效已獲肯定，但對中樞性NP、特別是丘腦痛等的鎮(zhèn)痛療效還待明確，對有NP參與的復(fù)合性區(qū)域性疼痛綜合征的療效也有待進(jìn)一步研究的確認(rèn)[33]。此外，rTMS治療的個體化方案仍是未來rTMS治療相關(guān)研究的重點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] Attal N. Neuropathic pain： mechanisms， therapeutic approach， and interpretation of clinical trials [J]. Continuum （Minneap Minn）， 2012， 18（1）： 161-175.

[2] Dieleman JP， Kerklaan J， Huygen FJ， et al. Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population [J]. Pain， 2008， 137（3）： 681-688.

[3] Cioni B， Meglio M. Motor cortex stimulation for chronic nonmalignant pain： current state and future prospects [J]. Acta Neurochir Suppl， 2007， 97（Pt 2）： 45-49.

[4] Tamura Y， Okabe S， Ohnishi T， et al. Effects of 1-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation on acute pain induced by capsaicin [J]. Pain， 2004， 107（1-2）： 107-115.

[5] DallAgnol L， Medeiros LF， Torres IL， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation increases the corticospinal inhibition and the brain-derived neurotrophic factor in chronic myofascial pain syndrome： an explanatory double-blinded， randomized， sham-controlled trial [J]. J Pain， 2014， 15（8）： 845-855.

[6] Moisset X， de Andrade DC， Bouhassira D. From pulses to pain relief： an update on the mechanisms of rTMS-induced analgesic effects [J]. Eur J Pain， 2016， 20（5）： 689-700.

[7] 許驚飛， 郭鐵成. 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的抑制作用[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志， 2016， 38（9）： 659-663.

[8] Moseley GL， Flor H. Targeting cortical representations in the treatment of chronic pain： a review [J]. Neurorehabil Neural Repair， 2012， 26（6）： 646-652.

[9] Martin L， Borckardt JJ， Reeves ST， et al. A pilot functional MRI study of the effects of prefrontal rTMS on pain perception [J]. Pain Med， 2013， 14（7）： 999-1009.

[10] Lefaucheur JP， Jarry G， Drouot X， et al. Motor cortex rTMS reduces acute pain provoked by laser stimulation in patients with chronic neuropathic pain [J]. Clin Neurophysiol， 2010， 121（6）： 895-901.

[11] Barr MS， Farzan F， Davis KD， et al. Measuring GABAergic inhibitory activity with TMS-EEG and its potential clinical application for chronic pain [J]. J Neuroimmune Pharmacol， 2013， 8（3）： 535-546.

[12] Nurmikko T， MacIver K， Bresnahan R， et al. Motor cortex reorganization and repetitive transcranial magnetic stimulation for pain — a methodological study [J]. Neuromodulation， 2016， 19（7）： 669-678.

[13] OConnell NE， Wand BM， Marston L， et al. Non-invasive brain stimulation techniques for chronic pain [J/OL]. Cochrane Database Syst Rev， 2014（4）： CD008208. [2017-02- 07]. http：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858. CD008208.pub3/pdf.

[14] Jin Y， Xing G， Li G， et al. High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation therapy for chronic neuropathic pain： a meta-analysis [J]. Pain Physician， 2015， 18（6）： E1029-E1046.

[15] Hodaj H， Alibeu JP， Payen JF， et al. Treatment of chronic facial pain including cluster headache by repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex with maintenance sessions： a naturalistic study [J]. Brain Stimul， 2015， 8（4）： 801-807.

[16] Lefaucheur JP， André-Obadia N， Antal A， et al. Evidencebased guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） [J]. Clin Neurophysiol， 2014， 125（11）： 2150-2206.

[17] Umezaki Y， Badran BW， DeVries WH， et al. The efficacy of daily prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS） for burning mouth syndrome （BMS）： a randomized controlled single-blind study [J]. Brain Stimul， 2016， 9（2）： 234-242.

[18] Klein MM， Treister R， Raij T， et al. Transcranial magnetic stimulation of the brain： guidelines for pain treatment research[J]. Pain， 2015， 156（9）： 1601-1614.

[19] Ayache SS， Ahdab R， Chalah MA， et al. Analgesic effects of navigated motor cortex rTMS in patients with chronic neuropathic pain [J]. Eur J Pain， 2016， 20（9）： 1413-1422.

[20] Onesti E， Gabriele M， Cambieri C， et al. H-coil repetitive transcranial magnetic stimulation for pain relief in patients with diabetic neuropathy [J]. Eur J Pain， 2013， 17（9）： 1347-1356.

[21] de Oliveira RA， de Andrade DC， Mendon？a M， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the left premotor/dorsolateral prefrontal cortex does not have analgesic effect on central poststroke pain [J]. J Pain， 2014， 15（12）： 1271-1281.

[22] Zhang X， Hu Y， Tao W， et al. The effect of motor cortex stimulation on central poststroke pain in a series of 16 patients with a mean follow-up of 28 months [J/OL]. Neuromodulation， 2017. doi： 10.1111/ner.12547.

[23] Leung A， Fallah A， Shukla S， et al. rTMS in alleviating mild TBI related headaches — a case series [J]. Pain Physician， 2016， 19（2）： E347-E354.

[24] Gustin SM， Wrigley PJ， Youssef AM， et al. Thalamic activity and biochemical changes in individuals with neuropathic pain after spinal cord injury [J]. Pain， 2014， 155（5）： 1027-1036.

[25] Yilmaz B， Kesikburun S， Yasar E， et al. The effect of repetitive transcranial magnetic stimulation on refractory neuropathic pain in spinal cord injury [J]. J Spinal Cord Med， 2014， 37（4）： 397-400.

[26] Moreno-Duarte I， Morse LR， Alam M， et al. Targeted therapies using electrical and magnetic neural stimulation for the treatment ofchronic pain in spinal cord injury [J]. Neuroimage， 2014， 85（Pt 3）： 1003-1013.

[27] Boldt I， Eriks-Hoogland I， Brinkhof MW， et al. Nonpharmacological interventions for chronic pain in people with spinal cord injury [J/OL]. Cochrane Database Syst Rev， 2014（11）： CD009177. [2017-02-07]. http：//onlinelibrary. wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009177.pub2/pdf.

[28] Malavera A， Silva FA， Fregni F， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for phantom limb pain in land mine victims： a double-blinded， randomized， sham-controlled trial[J]. J Pain， 2016， 17（8）： 911-918.

[29] Lee JH， Byun JH， Choe YR， et al. Successful treatment of phantom limb pain by 1 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation over affected supplementary motor complex： a case report [J]. Ann Rehabil Med， 2015， 39（4）： 630-633.

[30] Ambriz-Tututi M， Alvarado-Reynoso B， Drucker-Colín R. Analgesic effect of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） in patients with chronic low back pain [J/ OL]. Bioelectromagnetics， 2016. doi： 10.1002/bem.22001.

[31] Khedr EM， Kotb HI， Mostafa MG， et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation in neuropathic pain secondary to malignancy： a randomized clinical trial [J]. Eur J Pain， 2015， 19（4）： 519-527.

[32] 于蘇文， 鄭秀琴. 經(jīng)顱磁刺激治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的療效觀察[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報， 2010， 32（6）： 567， 575.

[33] Lefaucheur JP. Cortical neurostimulation for neuropathic pain： state of the art and perspectives [J]. Pain， 2016， 157（Suppl 1）： S81-S89.