雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者TNF-α和脂聯(lián)素水平的影響

高舉梅 劉 毅 劉 冰 孔祥慧 胡海建

(臨沂市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 臨沂 276400)

雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者TNF-α和脂聯(lián)素水平的影響

高舉梅 劉 毅 劉 冰 孔祥慧 胡海建

(臨沂市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 臨沂 276400)

目的 探討腸道微生態(tài)制劑對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者TNF-α和脂聯(lián)素水平的影響。方法 2015年1月—2017年1月收治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者100 例，隨機分為對照組和觀察組各50例，兩組患者均給予非甾體抗炎藥、甲氨蝶呤、來氟米特等藥物控制病情。在上述常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，觀察組患者給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，劑量為每日3次，每次3片，共觀察12周，對兩組患者治療前后的臨床癥狀和實驗室檢查進行評價和比較，對療效和安全性進行觀察和分析。結(jié)果 觀察12周后，兩組患者晨僵、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、握力、病評、醫(yī)評、DAS28評分、血沉、CRP、TNF-α、脂聯(lián)素水平均有好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與未加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的對照組相比，50例采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療的觀察組患者臨床癥狀和實驗室指標(biāo)好轉(zhuǎn)更加明顯(P<0.05)。結(jié)論 腸道微生態(tài)制劑益生菌補充治療可以減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀，改善炎癥指標(biāo)，起到控制病情作用。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；脂聯(lián)素；TNF-α；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)畸形、功能喪失和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕卣鞯淖陨砻庖咝约膊?，具有慢性、進行性、多發(fā)性、侵襲性、反復(fù)發(fā)作等特點，是造成中國人群勞動力喪失與致殘的主要病因之一。發(fā)病機制目前仍未完全闡明，其發(fā)病被認為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[1]。近年來的研究顯示，腸道菌群失調(diào)可能是影響RA發(fā)生發(fā)展的一個重要的環(huán)境因素[2-3]，另有研究表明，TNF-α、脂聯(lián)素等脂肪因子不僅在能量代謝、胰島素抵抗、肥胖等方面發(fā)揮重要作用，而且還與炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)密切相關(guān)，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中有著重要作用[4]。目前有關(guān)針對腸道菌群治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的研究尚少。本研究通過應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進行治療干預(yù)，觀察雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月山東省臨沂市中心醫(yī)院收治的RA患者100例作為研究對象，男28例，女72例，患者年齡為30～62歲，平均為(41.82±7.52)歲，病程為0.3～5年，平均為(3.41±2.71)年。應(yīng)用隨機數(shù)字表將納入的患者分為治療組和對照組，每組50例，兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、病程、DAS28評分等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。所有患者均經(jīng)常規(guī)檢查確診，且治療前1個月內(nèi)均未服用其他抗風(fēng)濕類藥物以及糖皮質(zhì)激素。

表1 觀察組和對照組臨床資料比較±s)

1.2 RA診斷標(biāo)準 納入患者均符合2009年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)及歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(EULAR)共同制定的分類標(biāo)準，疾病均處于活動期。

1.2.1 RA活動期標(biāo)準 ①休息時關(guān)節(jié)中等度疼痛。②晨僵≥1 h。③3個或3個以上關(guān)節(jié)腫脹。④關(guān)節(jié)壓痛≥5個關(guān)節(jié)。⑤血沉(魏氏法)≥28 mm/h。以上5項中符合4項者可診斷為活動性RA。

1.2.2 歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(EULAR)推薦的RA疾病活動性評分系統(tǒng)(disease activity score in 28 joints，DAS28)=0.56×TJC(包括肩、肘、腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)在內(nèi)的28個壓痛關(guān)節(jié)計數(shù))+0.28×SJC(腫脹關(guān)節(jié)計數(shù))+0.7×In(血沉)+0.014×VAS(受試者評估的疼痛用100mm目測模擬標(biāo)尺)，病情穩(wěn)定為<2.6分；低活動度為2.6～3.2分；中度活動度為3.2～5.1分；高度活動為>5.1分。

1.3 排除標(biāo)準 排除合并有其他風(fēng)濕性疾病、嚴重心、肺、肝、腎功能不全、感染性疾病的患者、妊娠期或哺乳期患者及對本研究應(yīng)用藥物有過敏史的患者。

1.4 治療方法 對照組和觀察組患者均予以基礎(chǔ)治療：洛索洛芬鈉60 mg tid、甲氨蝶呤10 mg 每周1次、來氟米特10 mg qd口服。觀察組在上述基礎(chǔ)治療同時加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州遠大生物制藥有限公司生產(chǎn)，30片裝，國藥準字S20060010)，3片，每日3次口服。

1.5 觀察指標(biāo) 對比、觀察治療前與治療后第12周患者晨僵、握力、日常生活能力醫(yī)生與患者評價、壓痛關(guān)節(jié)指數(shù)(TJC)、腫脹關(guān)節(jié)指數(shù)(SJC)、血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、脂聯(lián)素、TNF-α水平、DAS28評分，計算各指標(biāo)改善程度。隨訪、記錄患者不良反應(yīng)、癥狀及體征，定期檢查血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能。

1.6 藥物不良事件 觀察、記錄藥物不良事件發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施與結(jié)果，評價不良事件與受試藥物的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀各項指標(biāo)的變化情況 通過研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者在用藥12周后晨僵、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、握力、病評、醫(yī)評指標(biāo)均比用藥前明顯降低(P<0.05)；觀察組比對照組下降更加明顯(P<0.01)，應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片能改善患者臨床癥狀各項指標(biāo)(表2)。

2.2 兩組治療前后DAS28評分、脂聯(lián)素、TNF-α、CRP、ESR的變化情況 通過治療12周后兩組DAS28評分、TNF-α、CRP、ESR各項指標(biāo)均較治療前降低(P<0.05)，脂聯(lián)素水平較治療前升高(P<0.05)。觀察組與對照組相比較DAS28評分、TNF-α、CRP、ESR下降更加明顯(P<0.01)，脂聯(lián)素較對照組升高更加明顯(P<0.05)。在基礎(chǔ)治療上應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療能使脂聯(lián)素水平升高，降低TNF-α、CRP、ESR等炎癥因子的水平(表3)。

表2 治療前后臨床癥狀各項指標(biāo)比較±s)

注：治療前后組內(nèi)比較,*P<0.05，治療后兩組間比較,#P<0.05。

表3 治療前后DAS28評分、脂聯(lián)素、TNF-α、ESR、CRP比較

注：治療前后組內(nèi)比較,*P<0.05，治療后兩組間比較,#P<0.05。

2.3 不良反應(yīng) 50例加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療患者中，有1例患者在口服治療3天后，自覺下腹部輕度疼痛不適，有1例出現(xiàn)大便次數(shù)增多(原來1次/日，服藥后3～4次/日)，未停藥繼續(xù)觀察2天后患者上述不適自行緩解，撤藥率為0%。對血紅蛋白、血小板、腎功、肝功等實驗室指標(biāo)未見明顯影響。所有患者未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以雙手足等全身多關(guān)節(jié)慢性進行性骨質(zhì)破壞和關(guān)節(jié)功能喪失為特征的高致殘率的自身免疫性疾病。人體腸道內(nèi)正常菌群之間數(shù)量與功能的協(xié)調(diào)與平衡，是維持腸道微生態(tài)平衡不可或缺的重要因素，已有多項研究表明腸道菌群作為一個重要的環(huán)境因素能夠影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病甚至可加重病情[2-3]。腸道菌群的正常定植與免疫系統(tǒng)的發(fā)育和免疫耐受的形成密切相關(guān)，腸道菌群失衡會改變上皮和黏膜通透性，使機體喪失免疫耐受功能，致敏免疫細胞和抗原在關(guān)節(jié)處聚集，導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。目前由北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科張煊教授和華大基因合作完成的關(guān)于RA患者口腔和腸道菌群宏基因組的關(guān)聯(lián)性分析，證實了口腔和腸道菌群是RA病理生理和疾病控制的重要環(huán)節(jié)[2]。國內(nèi)劉曉飛、方勇飛等[3]的研究表明，早期RA患者腸道微生物群落發(fā)生改變，腸道細菌數(shù)量及結(jié)構(gòu)改變可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病因素之一。多項國外研究[5-8]均提示RA患者存在菌群失調(diào)，主要特點為:優(yōu)勢菌或抑炎菌(如類桿菌、乳酸桿菌及柔嫩梭菌等)數(shù)量減少，有害菌(如普雷沃菌屬等)數(shù)量增加及優(yōu)勢菌單菌種之間(唾液乳桿菌、惰性乳酸桿菌、瘤胃乳酸桿菌及粘液乳桿菌)的比例失調(diào)等。以上研究為應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片等腸道微生態(tài)制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供了理論支持。

脂聯(lián)素是脂肪細胞分泌的一種脂肪因子，能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化及保護心血管系統(tǒng)，隨著研究的不斷深入，脂聯(lián)素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展中的重要作用逐漸引起了重視。脂聯(lián)素在RA發(fā)病過程中的機制尚未清楚，多項對于脂聯(lián)素與RA臨床及實驗室指標(biāo)的研究得出了截然不同的結(jié)論。目前，有研究認為RA患者的滑液及血清中的脂聯(lián)素水平增高[9-11]，并且有研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的激活是RA侵蝕性關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)[12]。關(guān)于脂聯(lián)素在RA的炎癥機制中既有正面的影響又有負面的影響。Chen X[13]的研究認為脂聯(lián)素加重RA患者的炎癥和關(guān)節(jié)侵蝕性破壞，因此認為脂聯(lián)素可以作為RA的生物學(xué)標(biāo)志。同時RA滑液中也存在高濃度的脂聯(lián)素，且與滑液中的白細胞水平正相關(guān)。而且，Pyrzak B等[14]研究認為RA患者血清脂聯(lián)素水平與RA病程長短呈負相關(guān)。Lewjcki M等[15]研究認為改善病情抗風(fēng)濕藥可提高RA患者血清脂聯(lián)素水平。國內(nèi)周瀛等[16]研究認為不同文獻對于脂聯(lián)素分析得到的截然相反的結(jié)果，考慮可能為隨著RA炎癥反應(yīng)的發(fā)展和代謝產(chǎn)物的累積，脂聯(lián)素逐漸轉(zhuǎn)變其作用角色有關(guān)。在炎癥病變的早期脂聯(lián)素可能主要以促炎作用為主，隨著病程的進展，脂聯(lián)素的作用角色逐漸轉(zhuǎn)向抗炎角色。

近年來的相關(guān)研究顯示血清TNF-α在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著顯著性作用。TNF-α主要由病變關(guān)節(jié)組織中活化的單核巨噬細胞合成并分泌，在疾病的活動期和進展期大量合成并進入外周血，其水平可反映病情的活動程度，并能有效預(yù)測治療效果及預(yù)后[17]。

本研究通過應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后，患者的晨僵、關(guān)節(jié)腫痛減輕，握力、病評、醫(yī)評等各項臨床指標(biāo)好轉(zhuǎn)，血沉、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、TNF-a等指標(biāo)明顯降低，脂聯(lián)素水平升高，與Lewjcki M等研究一致。與對照組相比，加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療的觀察組各項指標(biāo)好轉(zhuǎn)更加明顯，而且未見明顯不良反應(yīng)。本研究認為，聯(lián)合應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑(雙歧桿菌四聯(lián)活菌片)補充治療可以改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀及化驗指標(biāo)，起到控制病情作用。但目前腸道菌群失調(diào)可誘發(fā)或誘導(dǎo)系統(tǒng)炎癥發(fā)生的機制還需進一步深入研究，加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片等腸道微生態(tài)制劑可以改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床癥狀及化驗指標(biāo)的具體作用機理還需要更多的實驗室及臨床研究探討。

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Effect of bifidobacterium tetraceticum on TNF-α and adiponectin in patients with rheumatoid arthritis

GAO Ju-mei LIU Yi LIU Bing KONG Xiang-hui HU Hai-jian

(Dept. of Rheumatology and Immunology, Linyi Central Hospital,Linyi 276400，China)

Objective：To investigate the effect of intestinal microecological preparations on TNF-α and adiponectin levels in patients with rheumatoid arthritis. Methods：100 patients with rheumatoid arthritis were randomly divided into observation group and treatment group with 50 cases in each group, and the two groups of patients were given non-steroidal anti-inflammatory drugs, methotrexate, leflunomide and other drugs to control the disease according to the condition. On the basis of the conventional treatment, the patients in the observation group were given Bifidobacterium quadruple viable tablets at a dose of 9 pieces a day for 12 weeks. The clinical symptoms and laboratory examination before and after treatment of the two groups were evaluated and compared, and the curative effect and safety were observed and analyzed. Results: After 12 weeks, the levels of morning stiffness, number of tender joints, number of swollen joints, grip strength, disease evaluation, medical evaluation, DAS28 score, erythrocyte sedimentation rate, CRP, TNF-α and adiponectin were improved in the two groups, and the difference was statistically significance(P<0.05). Compared with the control group, the clinical symptoms and laboratory indicators in observation group were improved significantly(P<0.05).Conclusion: Intestinal microecological agents probiotics supplement therapy can reduce the clinical symptoms of rheumatoid arthritis, improve the inflammation index, and play an important role in controlling the disease.

rheumatoid arthritis;adiponectin;TNF-α;bifidobacterium quadruple viable tablets

高舉梅(1977—)，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事風(fēng)濕免疫性疾病診治工作。

R593.22

A

1004-7115(2017)07-0761-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.07.014

2017-03-28)