雙（2-硝基苯）二硒的一種合成新方法及工藝優(yōu)化

喻凱，王思佳（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江杭州310014）

雙（2-硝基苯）二硒的一種合成新方法及工藝優(yōu)化

喻凱，王思佳（浙江工業(yè)大學藥學院，浙江杭州310014）

以鄰硝基溴苯和硒粉為起始反應物，通過偶聯(lián)反應一步合成得到了雙（2-硝基苯）二硒；并在最佳反應條件下，以氯化亞銅為催化劑，1，10-鄰二氮菲為配體，碳酸銫作為堿，1,4-二氧六環(huán)作為溶劑，反應溫度120℃，反應時間12 h，產(chǎn)物獲得了82%的高收率。該方法的優(yōu)點在于新穎、高效簡便、綠色環(huán)保。

二芳基二硒醚；有機合成；生物活性；綠色環(huán)保

0 前言

硒是人和動物體內(nèi)維持正常的生理活動所必需的有益的微量元素，具有十分重要的生物學功能。國內(nèi)外大量臨床試驗表明，硒具有抗氧化、增強機體免疫力、促進代謝、增強視力、預防癌癥、增強生殖功能、拮抗有害重金屬元素等多種重要生理作用；缺硒會直接導致機體免疫力下降，癌癥、肝壞死、白內(nèi)障、糖尿病等40多種疾病的發(fā)生，間接影響400多種疾病的發(fā)生[1-4]。而有機硒化合物作為有機合成中的一類具有重要作用的試劑和中間體，在醫(yī)藥和添加劑等領域展示出了十分廣闊的應用前景，相比較于無機硒化合物，有機硒化合物具有生物活性高、生物利用度高、吸收好、安全毒性低等優(yōu)點。常見的有機硒化合物包含硒醚、有機硒的氧化物和二硒醚等三類，由于二硒醚分子中含有一個硒硒單鍵，故在有機硒化學中關于二硒醚的研究最為廣泛。傳統(tǒng)的二硒醚的制備方法包括格氏試劑法[5]，金屬二硒醚法[6]，芳基重氮鹽法[7]，硒轉(zhuǎn)移試劑法[8]，羰基化合物法[9]等。這些方法有的反應條件苛刻，有的反應步驟繁瑣，有的反應所需試劑昂貴且毒性較大，因此如何高效、綠色、安全地合成二硒醚仍然是一個值得探究的課題[10-12]。基于本課題組的研究基礎，探索出了一條以2-溴硝基苯和硒粉在氯化亞銅催化下加熱反應合成雙（2-硝基苯）二硒的“一鍋法”的方法并優(yōu)化了工藝路線。該技術路線具有原料廉價易得、操作簡單、催化劑和溶劑低毒環(huán)保、產(chǎn)率高、無需相轉(zhuǎn)移催化劑等特點，具有潛在的工業(yè)化應用前景，開辟了一條綠色合成二芳基二硒醚類化合物的新途徑。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

主要儀器：X-4顯微熔點測定儀，溫度計未校正；Bruker Model AvanceⅢ（500 M）核磁共振儀（TMS為內(nèi)標，氘代氯仿為溶劑）；Varian 1200質(zhì)譜分析儀；柱層析200～300目硅膠（山東青島碩遠化工有限公司）。

主要試劑：溶劑經(jīng)過標準化無水處理；試劑為市售分析純商品試劑。

1.2 化合物的合成

雙（2-硝基苯）二硒的合成路線為：

在氮氣保護條件下，向配有回流冷凝管的50 mL二口圓底燒瓶中依次加入2-溴硝基苯1.0 mmol，硒粉3.0 mmol，氯化亞銅0.1 mmol，1，10-菲咯啉0.1 mmol，碳酸銫1.0 mmol，1，4-二氧六環(huán)10 mL。然后，在110℃回流攪拌下反應24 h，反應結(jié)束后，冷卻至室溫，用硅藻土過濾，除去未反應完全的硒粉，濾液用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌一次，所得有機層再經(jīng)無水硫酸鎂干燥、過濾，應用旋蒸濃縮后，獲得暗色稠狀液體。最后，用200～300目硅膠，以石油醚：乙酸乙酯=5∶1（v/v）為洗脫液對暗色稠狀液體進行柱色譜分離，得褐色針狀結(jié)晶0.165 g，收率為82%，mp:210℃～212℃（lit. 206℃～208℃）。

結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)：1H NMR（500 MHz，DMSO）δ8.40（dd，J=8.2，1.3 Hz，2H，4-H，11-H），7.89（dd，J=8.1，1.1 Hz，2H，1-H，14-H），7.74～7.69（m，2H，2-H，13-H），7.62～7.57（m，2H，3-H，12-H）.MS-EI（m/z）：358[（M-NO2）+]，312[（M-2NO2）+]，251[（M-C6H4N2O3）+].

2 結(jié)果與討論

在雙（2-硝基苯）二硒的合成中，催化劑、配體、堿，溫度和時間對反應的影響比較大。因此，研究以2-溴硝基苯和硒粉為反應物，從催化劑、配體、堿、催化劑的量、溶劑、反應溫度和時間等方面對反應條件進行優(yōu)化。

2.1 催化劑的種類對目標化合物合成的影響

以2-溴硝基苯和硒粉為起始反應物，0.1 mmol 1，10-菲咯啉為配體，1.0 mmol碳酸銫為堿，1，4-二氧六環(huán)為反應溶劑，于120℃反應24 h的條件下，考察銅及不同銅無機鹽作催化劑對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實驗結(jié)果見表1。

由表1可以看出，在加入銅鹽作為催化劑的情況下，均能得到不同產(chǎn)率的目標化合物；但是不加入催化劑時，反應幾乎不發(fā)生。而當使用氯化亞銅為催化劑時，獲得了目標產(chǎn)物的產(chǎn)率最高，達82%，因此以下反應條件的優(yōu)化，均采用CuCl為催化劑進行。

表1 催化劑對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 1 Effect of catalysts on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

2.2 配體的種類對目標化合物合成的影響

確定了反應的催化劑后，以2-溴硝基苯和硒粉為起始原料反應，0.1 mmol的CuCl為催化劑，0.1 mmol不同含氮化合物為配體，1.0 mmol碳酸銫為堿，1，4-二氧六環(huán)為反應溶劑，于120℃反應24 h的條件下，考察不同配體對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實驗結(jié)果見表2。

表2 配體對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 2 Effect of ligands on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

由表2可以看出，在不加入配體的情況下幾乎不發(fā)生反應。加入配體以后目標產(chǎn)物的產(chǎn)率有明顯變化，尤其以1，10-菲咯啉為配體時，產(chǎn)率增加最為顯著，達82%。因此選用1，10-菲咯啉作為該反應的配體。

2.3 堿對目標化合物合成的影響

通過文獻檢索發(fā)現(xiàn)：以往合成雙（2-硝基苯）二硒大多數(shù)需要堿的參與，并且對于堿的選擇也是多種多樣的。因此，研究以2-溴硝基苯和硒粉為初始原料，0.1 mmol的CuCl為催化劑，0.1 mmol 1，10-菲咯啉為配體，1，4-二氧六環(huán)為反應溶劑，于120℃反應24 h的條件下，考察了不同的堿以及改變堿的用量對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實驗結(jié)果見表3。

表3 堿對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 3Effect of bases on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

從表3可以看出：不加堿或加入三乙胺時，目標物產(chǎn)率非常低，反應基本不發(fā)生。當逐步加入碳酸銫時，產(chǎn)率明顯增加，最高達83%，當加入與原料2-溴硝基苯等當量時，在考察范圍內(nèi)，相比較于碳酸鉀、磷酸鉀、三乙胺，以加入碳酸銫效果最佳。由于加入1當量和2當量碳酸銫時，產(chǎn)率只差1%，所以，選擇加入1當量碳酸銫為進一步的反應優(yōu)化條件。

2.4 催化劑用量對目標化合物合成的影響

以2-溴硝基苯和硒粉為起始原料，氯化亞銅為催化劑，0.1 mmol 1，10-菲咯啉為配體，1.0 mmol碳酸銫為堿，1，4-二氧六環(huán)為反應溶劑，于120℃反應24 h的條件下考察了催化劑氯化亞銅的用量對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實驗結(jié)果見表4。

表4 催化劑（CuCl）的用量對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 4 Effect of catalyst's quantity on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

從表4可以看出，催化劑的用量為5%時，產(chǎn)率只有35%。當催化劑用量增加到10%時，產(chǎn)率增加至82%。繼續(xù)加大催化劑的用量時，對催化效果沒有太大的影響，反而產(chǎn)率有略微的降低趨勢。因此，研究確定催化劑的用量為10%。

2.5 溶劑的種類對目標化合物合成的影響

以2-溴硝基苯和硒粉為起始原料，0.1 mmol的CuCl為催化劑，0.1 mmol 1，10-菲咯啉為配體，1.0 mmol碳酸銫為堿，于120℃反應24 h的條件下考察了不同的溶劑對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實驗結(jié)果見表5。

表5 溶劑對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 5 Effect of solvents on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

表5的實驗結(jié)果表明：該反應在1，4-二氧六環(huán)中具有較高收率，因此以下的條件優(yōu)化采用1，4-二氧六環(huán)為反應溶劑。

2.6 溫度、時間等對目標化合物合成的影響

以2-溴硝基苯和硒粉為起始原料，于0.1 mmol的CuCl為催化劑，0.1 mmol 1，10-菲咯啉為配體，1.0 mmol碳酸銫為堿，1，4-二氧六環(huán)為反應溶劑的條件下，考察了溫度、時間等對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響，實驗結(jié)果見表6。

表6 溫度、時間等對雙（2-硝基苯）二硒合成的影響（1）Table 6Effect of reaction temperature and time on synthesis of bis（2-nitrophenyl）diselenide

從表6實驗結(jié)果得出：當反應溫度由100℃升高至120℃，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率有明顯的增加，在120℃時，產(chǎn)率達到最大值，繼續(xù)升高溫度反而使產(chǎn)率略微下降。從反應后的產(chǎn)品TLC檢測結(jié)果推斷：可能是由于該反應溫度過高會導致過多的副反應發(fā)生，因而目標產(chǎn)物的產(chǎn)率反而下降，反應結(jié)果表明：最佳反應溫度為120℃。從序號6、7、3、8中可以看出，在一定范圍內(nèi)隨著反應時間的增加，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率也逐漸提高。當反應進行到24 h時，目標產(chǎn)物產(chǎn)率高達82%；但當反應時間增加到30 h時，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率保持不變。因此，最佳反應時間為24 h。

3 結(jié)論與展望

開發(fā)了一種以2-溴硝基苯和硒粉為起始原料，以氯化亞銅為催化劑，1，10-菲咯啉為配體，1，4-二氧六環(huán)為反應溶劑，直接合成雙（2-硝基苯）二硒的新方法。該方法的優(yōu)點在于簡單、經(jīng)濟、化學選擇性好，不使用相轉(zhuǎn)移催化劑，并能獲得較好產(chǎn)率。此外，反應中所用的起始原料、催化劑、配體和溶劑廉價易得，低毒環(huán)保；同時該工藝具有潛在的工業(yè)化應用價值。

[1]方怡寬.硒及其化合物的研究現(xiàn)狀與應用[J].商情，2013，（2）：216，208.

[2]陳寶泉，史艷萍，李彩文，等.基于硒元素的抗癌藥物研究進展[J].化學通報，2011，74（8）:709-714.

[3]寧衡，謝媛媛，李堅軍.賴諾普利關鍵中間體的合成研究[J].浙江化工，2012，43（9）:15-18.

[4]丁成榮，郭偉晨，梁鴻飛，等.甲基亞磷酸二乙酯合成工藝研究[J].浙江工業(yè)大學學報，2016，44（2）:150-153.

[5]Nogueira C W，Zeni G，Rocha J B T.Organoselenium and organotellurium compounds：toxicology and pharmacology [J].Chem Rev，2004，104（12）:6255-6286.

[6]Singh D，Deobald A M，Camargo L R S，et al.An efficient one-pot synthesis of symmetrical diselenides or ditellurides from halides with CuO nanopowder/Se0 or Te0/base[J].Org Lett，2010，12（15）:3288-3291.

[7]Ruwet A，Renson M.Synthesis of substituted aromatic aldehydes and ketones with a thioether or selenoether function in the ortho position as intermediates in the synthesis of sulfur and selenium heterocycles[J].Bult Soc Chim Belges，1966，75（1）:157.

[8]Ruan M D，Zhao H R，F(xiàn)an W Q，et al.First example of selenium transfer reaction of primary selenoamides and selenourea.Novel synthesis of dialkyl diselenides from alkyl halides[J].J Organomet Chem，1995，485（1-2）:l9-24.

[9]Zhao X D，Yu Z K，Zeng F L，et al.Highly efficient route to diselenides from the reactions of imines and selenium in the presence of carbon monoxide and water[J].Adv Synth Catal，2005，347（6）:877-882.

[10]Botteselle G V，Godoi M，Galetto F Z，et al.Microwaveassisted one-pot synthesis of symmetrical diselenides，ditellurides and disulfides from organoyl iodides and elemental chalcogen catalyzed by CuO nanoparticles[J].2012，365，186-193.

[11]張仕祿，冉利，羅杰偉，等.銅催化一鍋法合成二芳基硒醚的研究[J].化學研究與應用，2013，25（12）:1632-1638.

[12]趙華絨，劉曼瓊，趙新建.芳基硒代酰胺與α-鹵代乙酸在醇中的硒轉(zhuǎn)移反應—二烷氧羰基甲基二硒醚的簡便合成[J].化學學報，2007，65（19）:2155-2158.

A New Synthetic Method and Process Optimization of Bis（2-nitrophenyl）diselenide

YU Kai，WANG Si-jia
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

In this study，we can synthesize target compound bis（2-nitrophenyl）diselenide using 1-bromo-2-nitrobenzene and selenium powder as starting materials in 82%yield under such optimized reaction conditions:using cuprous chloride as a catalyst，1，10-phenanthroline as a ligand，Cs2CO3as a base，1，4-dioxane as a solvent，and reaction temperature being 120℃and reaction time being 12 h.The advantage of this method lies in the innovative，simple，efficient and environmentally friendly.

diaryl diselenide；organic synthesis；bioactivity；environmentally friendly

1006-4184（2017）6-0013-05

2017-01-21

喻凱(1991-)，男，江西新余人，碩士研究生在讀，研究方向為藥物化學生物學。E-mail:731131090@qq.com。