不同亞型輕度認(rèn)知障礙患者靜息態(tài)腦功能局部一致性研究☆

彭琪鐘笑梅吳章英王艷華陳賁麥乃鏗陳辛茹張蔚茹歐陽聰劉莎寧玉萍○☆

·論著·

不同亞型輕度認(rèn)知障礙患者靜息態(tài)腦功能局部一致性研究☆

彭琪*鐘笑梅*吳章英**王艷華*陳賁**麥乃鏗*陳辛茹*張蔚茹*歐陽聰*劉莎***寧玉萍*○☆

目的探討遺忘型和非遺忘型輕度認(rèn)知障礙（mild cognition impairment，MCI）患者局部自發(fā)腦活動(dòng)特點(diǎn)。方法納入遺忘型MCI（amnesic MCI，aMCI）患者25例，非遺忘型MCI（non-amnestic MCI，naMCI）患者21例和正常對照（normal control，NC）15名進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振掃描，通過計(jì)算每個(gè)給定體素與其最鄰近26個(gè)體素時(shí)間序列的相似性獲得全腦局部一致性（regional homogeneity，ReHo）圖，比較三組被試全腦ReHo差異。結(jié)果aMCI組右側(cè)額葉ReHo值低于NC組，左側(cè)顳中回和左側(cè)小腦ReHo值高于NC組（P<0.05，Alphasim校正）；naMCI組前扣帶回和右側(cè)額中回ReHo值低于NC組，右側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳中回和右側(cè)楔前葉ReHo值高于NC組（P<0.05，Alphasim校正）；aMCI左側(cè)前額葉和左側(cè)顳中回ReHo值高于naMCI組，右側(cè)小腦ReHo值低于naMCI組（P<0.05，Alphasim校正）。結(jié)論aMCI和naMCI患者左側(cè)前額葉、左側(cè)顳中回及右側(cè)小腦自發(fā)腦功能活動(dòng)存在差異，這為區(qū)別aMCI和naMCI兩者腦功能活動(dòng)特點(diǎn)提供了初步影像學(xué)依據(jù)。

輕度認(rèn)知障礙功能磁共振局部一致性

輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognition impairment，MCI）是介于正常衰老和癡呆的中間狀態(tài)，為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。MCI異質(zhì)性強(qiáng)，遺忘型MCI（amnesic MCI，aMCI）和非遺忘型MCI（nonamnestic MCI，naMCI）的臨床特點(diǎn)及認(rèn)知損害轉(zhuǎn)化存在差異[2-3]。而關(guān)于aMCI和naMCI的神經(jīng)影像學(xué)研究可為識別不同亞型MCI神經(jīng)活動(dòng)特點(diǎn)提供更客觀的線索。靜息態(tài)功能磁共振（restingstate functionalmagnetic resonance imaging，rs-fMRI）是一種非介入性的檢測活體腦功能的神經(jīng)影像技術(shù)，與正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography，PET）等其它腦功能技術(shù)相比具有簡單易行、無創(chuàng)、更好的空間和時(shí)間分辨率等優(yōu)點(diǎn)，已成為神經(jīng)精神疾病腦功能研究的常用工具[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)aMCI和naMCI相比代謝活動(dòng)存在差異的腦區(qū)有額中回、額下回、顳葉內(nèi)側(cè)等[5-6]，而目前尚鮮有將aMCI和naMCI腦功能活動(dòng)進(jìn)行比較的fMRI研究報(bào)道。因此，本研究擬采用rsfMRI，運(yùn)用局部一致性（regional homogeneity，Re-Ho）方法研究aMCI和naMCI自發(fā)腦活動(dòng)特點(diǎn)，以期為探明MCI不同亞型神經(jīng)活動(dòng)特征提供功能影像學(xué)標(biāo)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象受試者來自2014年9月至2016年8月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶障礙門診就診患者及廣州社區(qū)招募志愿者。研究對象經(jīng)1名神經(jīng)科副高及以上醫(yī)師診斷。

aMCI組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥55歲，右利手；②符合Petersen研究組制定的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，華山醫(yī)院聽覺詞匯記憶測驗(yàn)（Huashan-auditorymemory test，H-AVMT）[8]延遲回憶得分小于等于同年齡和同文化程度常?！熬鶖?shù)減去1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差”；③同意參加本研究并簽訂知情同意書。naMCI組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥55歲，右利手；②符合Petersen研究組制定的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，任一非記憶領(lǐng)域神經(jīng)心理測驗(yàn)（Stroop色詞測驗(yàn)[9]、Rey復(fù)雜圖形模仿測驗(yàn)[10]或詞語流暢性測驗(yàn)[11]）得分小于等于同年齡和同文化程度常?！熬鶖?shù)減去1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差”；③同意參加本研究并簽訂知情同意書。aMCI組及naMCI組共同排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺功能減退、葉酸缺乏、維生素B12缺乏等所致認(rèn)知功能障礙；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、卒中、腦腫瘤等所致認(rèn)知功能障礙；③酒精、精神藥物等所致認(rèn)知功能障礙；④有磁共振檢查禁忌癥或無法控制的不自主運(yùn)動(dòng)；⑤磁共振檢查示腦結(jié)構(gòu)存在明顯異常、皮層病灶及腦白質(zhì)病變明顯。

對照（normal control，NC）組來自社區(qū)招募的健康人群，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥55歲，右利手；②無認(rèn)知障礙主訴；③神經(jīng)心理測驗(yàn)（H-AVMT、Stroop色詞測驗(yàn)、Rey復(fù)雜圖形模仿測驗(yàn)及詞語流暢性測驗(yàn)）得分在正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有神經(jīng)精神疾病史；②有嚴(yán)重的軀體疾病史；③有酒精和藥物濫用史；④甲狀腺功能減退、葉酸缺乏、維生素B12缺乏；⑤有磁共振檢查禁忌癥或無法控制的不自主運(yùn)動(dòng)；⑥磁共振檢查示腦結(jié)構(gòu)存在明顯異常、皮層病灶及腦白質(zhì)病變明顯。

本研究共招募被試67例，其中1例aMCI患者和1名NC被試經(jīng)掃描發(fā)現(xiàn)腦部囊腫而剔除，3例aMCI患者和1例naMCI患者因不符合頭動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)而剔除，最終入組61例被試。其中aMCI患者25例，女16例，男9例，年齡57～81歲，平均（67.96±6.86）歲，平均受教育年限（9.02±4.37）年；naMCI患者21例，女16例，男5例，年齡60～86歲，平均（68.86±5.61）歲，平均受教育年限（10.93± 2.66）年；NC組15名被試，女9名，男6名，年齡58～77歲，平均（65.40±4.95）歲，平均受教育年限（11.53±2.45）年。三組被試性別構(gòu)成（χ2=0.51，P= 0.78）、年齡（F=1.50，P=0.23）、受教育年限（F= 3.01，P=0.06）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有被試入組前簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 磁共振數(shù)據(jù)采集應(yīng)用飛利浦3.0 T場強(qiáng)磁共振掃描儀進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，采用海綿墊固定被試頭部。囑被試在整個(gè)掃描過程中安靜、閉眼、避免思維活動(dòng)和肢體活動(dòng)。靜息態(tài)掃描以結(jié)構(gòu)像為定位像，沿前后聯(lián)合方向，采用平面回波成像序列。掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間為2000ms/30ms，傾斜角為90°，掃描視野為220mm×220mm，矩陣為64×64，層厚為4mm，共33層，層間隔為0.6mm，隔層掃描，采集時(shí)間點(diǎn)為240個(gè)。

1.2.2 磁共振圖像預(yù)處理及ReHo值計(jì)算采用rs-fMRI數(shù)據(jù)處理助手軟件（Data Processing Assisstant for Resting-State 4.0，DPASF4.0，http://restfmri.net/forum/）將掃描獲得圖像進(jìn)行格式轉(zhuǎn)換，剔除最初信號不穩(wěn)定的10個(gè)時(shí)間點(diǎn)圖像。對轉(zhuǎn)換后的圖像進(jìn)行預(yù)處理：進(jìn)行時(shí)間校正及頭動(dòng)校正；回歸頭動(dòng)參數(shù)、白質(zhì)信號和腦脊液信號；將圖像空間標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institude，MNI）空間，并將體素大小重新采樣為3mm×3mm×3mm；對圖像進(jìn)行去線性漂移和濾波處理（0.01～0.1 Hz）。頭動(dòng)三維平移＞2.0mm和三維旋轉(zhuǎn)＞2.0°的被試數(shù)據(jù)將被剔除。采用DPASF 4.0軟件計(jì)算每個(gè)給定體素與其最鄰近26個(gè)體素時(shí)間序列的相似性，從而獲得全腦ReHo圖，最后對ReHo圖進(jìn)行空間平滑，采用的半高寬為4mm×4mm×4mm。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法三組ReHo圖采用Dpabi軟件[12]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以灰質(zhì)體積與年齡作為協(xié)變量，三組被試各個(gè)腦區(qū)ReHo值采用協(xié)方差分析進(jìn)行比較，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，并同時(shí)校正灰質(zhì)體積及年齡因素，以單個(gè)體素統(tǒng)計(jì)閾值P＜0.005及激活團(tuán)簇≥70個(gè)體素為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，Alphasim校正）。

2 結(jié)果

三組ReHo圖比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)有右側(cè)額葉（F=6.13，P＜0.05，Alphasim校正）、右側(cè)顳中回（F=8.22，P＜0.05，Alphasim校正）、右側(cè)楔葉（F=5.04，P＜0.05，Alphasim校正）、左側(cè)眶部額葉（F=9.33，P＜0.05，Alphasim校正）、左側(cè)顳中回（F=10.76，P＜0.05，Alphasim校正）、雙側(cè)前扣帶回（F=7.73，P＜0.05，Alphasim校正），以及雙側(cè)小腦（F=6.30，P＜0.05，Alphasim校正）。見表1。

組間兩兩比較顯示，aMCI組ReHo值低于NC組的腦區(qū)為右側(cè)額葉（P＜0.05，Alphasim校正），ReHo值高于NC組的腦區(qū)包括左側(cè)顳中回和左側(cè)小腦（P＜0.05，Alphasim校正）。naMCI組ReHo值低于NC組的腦區(qū)包括雙側(cè)前扣帶回和右側(cè)額中回（P＜0.05，Alphasim校正），ReHo值高于NC組的腦區(qū)包括右側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳中回和右側(cè)楔葉（P＜0.05，Alphasim校正）。aMCI組與naMCI組比較ReHo值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)包括左側(cè)前額葉、左側(cè)顳中回及右側(cè)小腦（P＜0.05，Alphasim校正）。見圖1。

表1 aMCI組、naMCI組和NC組ReHo值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)

圖1 三組被試兩兩比較R e H o值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)（P＜0.05，A l phasim校正）A為aM C I組與N C組比較R e H o值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)（P＜0.05，A l phasim校正），B為naM C I組與N C組比較R e H o值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)（P＜0.05，A l phasim校正），C為aM C I組與naM C I組比較R e H o值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)（P＜0.05，A l phasim校正）。右側(cè)色彩條中紅色到黃色表示統(tǒng)計(jì)值LSD-t值逐漸增大，藍(lán)色到青色表示統(tǒng)計(jì)值逐漸減小

3 討論

ReHo值主要反映局部神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的一致性，ReHo增高表明局部神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)一致性增高，反之則表明局部神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)一致性下降[13]。本研究發(fā)現(xiàn)相對于NC組，aMCI組和naMCI組都表現(xiàn)出右側(cè)額葉ReHo值下降，顳葉及其內(nèi)側(cè)顳葉皮層ReHo值增高；aMCI組和naMCI組腦功能活動(dòng)差異的腦區(qū)主要有左側(cè)前額葉、左側(cè)顳中回及右側(cè)小腦。這些發(fā)現(xiàn)提示aMCI和naMCI患者大腦功能活動(dòng)改變模式存在差異。

PAN等[14]通過meta分析發(fā)現(xiàn)MCI組左側(cè)顳葉腦功能活動(dòng)高于NC組。本研究發(fā)現(xiàn)aMCI組和naMCI組均存在顳葉自發(fā)腦功能活動(dòng)增高，與上述研究結(jié)果類似。但有研究發(fā)現(xiàn)與NC組相比，MCI組顳葉腦功能活動(dòng)下降，功能連接減弱[15-16]。考慮到MCI早期顳葉內(nèi)側(cè)存在代償機(jī)制，功能過度激活，隨著病程進(jìn)展則逐漸失代償，神經(jīng)活動(dòng)下降[17-18]，因此推測本研究與上述研究結(jié)果間的差異可能與本研究MCI患者顳葉功能尚未進(jìn)入失代償期有關(guān)，但這有待進(jìn)一步隨訪證實(shí)。既往研究發(fā)現(xiàn)aMCI和naMCI患者相比顳葉體積并沒有差異[19-20]，本研究發(fā)現(xiàn)aMCI組左側(cè)顳葉功能活動(dòng)較naMCI組增強(qiáng)，提示aMCI和naMCI顳葉功能差異改變可能早于結(jié)構(gòu)差異改變。COUTINHO等[5]和CLERICI等[6]研究表明aMCI和naMCI相比左側(cè)顳葉代謝存在差異[5]，支持本研究的發(fā)現(xiàn)。由此推測左側(cè)顳葉功能活動(dòng)異?？赡苁莂MCI相對于naMCI的特征性功能影像學(xué)改變。

既往研究發(fā)現(xiàn)aMCI組和naMCI組前額葉皮層體積均小于NC組[20-21]。本研究在控制灰質(zhì)體積差異影響后，仍發(fā)現(xiàn)兩種不同亞型的MCI患者額葉自發(fā)功能活動(dòng)低于NC組，提示其額葉功能障礙并不完全歸因于皮層體積下降。既往研究指出naMCI和aMCI相比額葉皮層體積及代謝活動(dòng)存在差異[5,20]，本研究發(fā)現(xiàn)naMCI組左側(cè)額葉自發(fā)腦功能活動(dòng)較aMCI組下降，與既往研究結(jié)果類似。額葉與執(zhí)行控制、注意力分配等功能密切相關(guān)[22]，本研究中naMCI組額葉自發(fā)腦功能活動(dòng)下降可能與naMCI患者更多表現(xiàn)為執(zhí)行功能及注意障礙有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)與NC組相比，aMCI患者小腦功能活動(dòng)和功能連接存在異常[23-24]。本研究結(jié)果與既往研究一致，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)與naMCI組相比aMCI組左側(cè)小腦自發(fā)腦功能活動(dòng)增加，說明小腦功能異?？赡苁莂MCI特征性改變，但這有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前對MCI亞型的神經(jīng)影像學(xué)研究多集中于aMCI，本研究探討aMCI和naMCI腦功能變化的異同點(diǎn)，證實(shí)不同亞型的MCI患者大腦功能活動(dòng)存在差異，提示可結(jié)合fMRI和神經(jīng)心理測驗(yàn)評估來提高M(jìn)CI分型診斷的客觀性。本研究對受試者結(jié)構(gòu)影像學(xué)的排除中并沒有包括腦小血管病變，考慮到腦小血管病變可能會導(dǎo)致靜息態(tài)腦功能活動(dòng)降低[25]，將來需結(jié)合其它模態(tài)影像學(xué)技術(shù)，如磁敏感加權(quán)成像、彌散張量成像等，對被試腦小血管病變進(jìn)行評估，將腦小血管病變程度作為協(xié)變量進(jìn)行分析以盡量減少其對fMRI結(jié)果的影響。本研究為橫斷面研究，無法探究aMCI和naMCI的認(rèn)知演變過程，將來需對入組患者進(jìn)行隨訪，明確aMCI和naMCI腦功能變化與其認(rèn)知結(jié)局的關(guān)系。

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Regional homogeneity in m ild cognition impairment patients w ith amnestic and non-amnesic:a resting-state fMRI study.

PENG Qi,ZHONG Xiaomei,WU Zhangying,WANG Yanhua,CHEN Ben,MAINaikeng,CHEN Xinru,ZHANGWeiru,OUYANG Cong,LIU Sha,NING Yuping.The Affiliated Brain Hospital of Guangzhou Medical University(Guangzhou Huiai Hospital),Guangzhou 510145,China.Tel:020-81891425.

Objective To investigate regional spontaneous brain activity in mild cognition impairment(MCI) patients with amnesic(aMCI)and non-amnesic(naMCI).M ethods Twenty-five aMCIpatients,21 naMCI patients and 15 normal controls(NC)underwent resting-state functionalmagnetic resonance imaging.The regional homogeneity(Re-Ho)map of the whole brain was obtained by calculating the similarity of each voxel with its nearest 26 voxel time series.The differences of ReHo map across the whole brain among three groups were compared.Results In aMCI group,ReHo values were lower in right frontal lobe and higher in leftmiddle temporal gyrus and left cerebellum compared with NC(P<0.05,Alphasim correction).In naMCI group,ReHo values were higher in anterior cingulate cortex and rightmiddle frontal gyrus and lower in right parahippocampa gyrus,rightmiddle temporal gyrus as well as right precuneus compared with NC(P<0.05,Alphasim correction).Compared with naMCI,the ReHo values were significantlyhigher in left prefrontal gyrus,leftmiddle temporal gyrus and lower in right cerebellum(P＜0.05,Alphasim correction). Conclusion There are differences in spontaneous brain activity of left prefrontal gyrus,leftmiddle temporal gyrus and right cerebellum between aMCI and naMCI,which may be used to differentiate brain function between aMCI and naMCI patients.

Mild cognition impairment Functionalmagnetic resonance imaging Regional homogeneity

R749.1

A

2016-12-09）

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.04.002

☆國家自然科學(xué)基金（面上項(xiàng)目）（編號：81571333）；廣州市醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（編號：20141A011044,20151A031003）；國家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（編號：2015BAI13B01）

*廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣州510145）

**廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院精神科

***廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院影像科

○☆通信作者（E-mail:ningjeny@126.com）