多系統(tǒng)萎縮患者血清尿酸水平分析

林志堅(jiān) 董嬌璇 陳旭輝 吳 軍

北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518036

多系統(tǒng)萎縮患者血清尿酸水平分析

林志堅(jiān) 董嬌璇 陳旭輝 吳 軍

北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518036

目的 探討多系統(tǒng)萎縮患者血清尿酸水平及其與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。方法 連續(xù)選取2012-06—2016-12在北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的多系統(tǒng)萎縮患者32例，詳細(xì)進(jìn)行病史采集及體格檢查，并進(jìn)行統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮評(píng)估量表(UMSARS)評(píng)估。另選擇同期健康體檢者50例為健康對(duì)照組，2組均測(cè)定空腹血清尿酸水平。結(jié)果 MSA-P組及MSA-C組的尿酸水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；MSA-P組血清尿酸水平與MSA-C組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；MSA患者尿酸水平與UMSARS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(Pearsonr=-0.389，P<0.05)，但與病程年限無相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論 MSA患者血清尿酸水平降低，低尿酸可能與MSA發(fā)病有關(guān)；尿酸與MSA病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

多系統(tǒng)萎縮；尿酸；氧化應(yīng)激

多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)是成年期發(fā)病、散發(fā)性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，可出現(xiàn)不同程度的自主神經(jīng)功能障礙及對(duì)左旋多巴類藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合征、小腦性共經(jīng)濟(jì)失調(diào)等癥狀。MSA在人群中的發(fā)病率為1.9/10萬～4.9/10萬，平均發(fā)病年齡為54.2歲[1]。本病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞病變或神經(jīng)元本身α-突觸核蛋白異常聚集有關(guān)，氧化應(yīng)激反應(yīng)可能參與發(fā)病。MSA公認(rèn)的病理特征為少突膠質(zhì)細(xì)胞的α-突觸核蛋白包涵體[2-3]。依據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，將MSA分為兩種臨床亞型，其中以帕金森綜合征為突出表現(xiàn)的臨床亞型稱為MSA-P，以小腦性共濟(jì)失調(diào)為突出表現(xiàn)的稱為MSA-C型。目前本病尚無有效的治療手段。

尿酸(uric acid，UA)是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)，尿酸是人體內(nèi)一種重要的抗氧化劑，能減輕體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[4]。國內(nèi)外研究報(bào)道[5-6]，帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病患者血清UA水平下降。目前，國內(nèi)少見MSA患者血清尿酸水平分析的相關(guān)報(bào)道，本研究探討MSA患者血清UA水平及其與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，以了解UA與MSA發(fā)病及病情進(jìn)展的關(guān)系。現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 連續(xù)選擇2012-06—2016-12在北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的MSA患者32例為研究對(duì)象。MSA患者由2名有豐富經(jīng)驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病專家診斷，均符合依據(jù)2008年修訂的Gilman診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病；(2)合并其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病；(3)最近 3個(gè)月使用利尿藥及影響腎功能的藥物；(4)合并腫瘤或嚴(yán)重的精神疾病；(5)近3個(gè)月合并全身局部或廣泛炎癥患者；(6)患者本人或家屬不同意入組。根據(jù)臨床表現(xiàn)分型，MSA-P 11例，MSA-C 21例。選擇同期本院健康體檢者50例為正常對(duì)照組。2組性別、年齡及體重指數(shù)(body mass index，BMI)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究已獲北京大學(xué)深圳醫(yī)院倫理管理委員會(huì)同意，所有入組的MSA患者及健康對(duì)照者均簽署知情同意書。

表1 2組一般資料比較

1．2 研究方法 由神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師對(duì)MSA患者進(jìn)行詳細(xì)的病史采集，記錄人口學(xué)資料，并進(jìn)行體格檢查，根據(jù)臨床表現(xiàn)將患者進(jìn)行分型，即MSA-P型或者M(jìn)SA-C型，使用統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮評(píng)估量表(unified multiple system atrophy rating scale，UMSARS)進(jìn)行評(píng)分[8]。所有受試者在采血前均禁食12 h，清晨抽取空腹靜脈血3 mL，送我院檢驗(yàn)科使用日本OLYMPUS Au5400全自動(dòng)生化儀以及配套試劑盒進(jìn)行尿酸檢測(cè)。

2 結(jié)果

2．1 各組血清尿酸水平、UMSARS評(píng)分、病程比較 MSA-P組和MSA-C組血清尿酸水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而MSA-P組與MSA-C 組血清尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組血清尿酸水平比較±s)

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2．2 雙變量Pearson’s相關(guān)性分析 MSA患者血清尿酸水平與其UMSARS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.389，P<0.05)，與病程長短無相關(guān)性(r=0.183，P>0.05)。

3 討論

MSA的概念自1969年首次被提出后，對(duì)其研究和認(rèn)識(shí)不斷深入。MSA發(fā)病率較低，50歲以上人群的發(fā)病率約為3/10萬，>55歲患病率更高，為16.8/10萬～28.7/10萬，平均發(fā)病年齡54.2歲，無性別差異，平均存活期為8 a[1]。MSA主要的臨床表現(xiàn)為不同程度的自主神經(jīng)功能障礙，以及對(duì)左旋多巴類藥物反應(yīng)不良的帕金森綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)，部分患者尚可出現(xiàn)喘鳴、認(rèn)知障礙、錐體束征、睡眠障礙等[9]。MSA典型的影像學(xué)表現(xiàn)包括核磁共振T2像出現(xiàn)腦橋十字征，殼核外側(cè)緣裂隙征、小腦中腳高信號(hào)、殼核低信號(hào)等，這些特征性的影像學(xué)表現(xiàn)有助于與帕金森病、進(jìn)行性核上性麻痹等疾病鑒別[10]。依據(jù)臨床表現(xiàn)不同，將MSA分為兩種臨床亞型，其中以帕金森綜合征為突出表現(xiàn)的臨床亞型稱為MSA-P，以小腦性共濟(jì)失調(diào)為突出表現(xiàn)的稱為MSA-C型。MSA的病理標(biāo)志為少突膠質(zhì)細(xì)胞的α-突觸核蛋白包涵體[2-3]，病變主要累及紋狀體-黑質(zhì)系統(tǒng)、橄欖-腦橋-小腦系統(tǒng)和脊髓的中間內(nèi)、外側(cè)細(xì)胞柱和Onuf核。MSA病因不清，目前認(rèn)為MSA的發(fā)病機(jī)制可能有兩條途徑[11]：(1)原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞假說，即少突膠質(zhì)細(xì)胞變性，出現(xiàn)特征性的α-突觸核蛋白包涵體，導(dǎo)致神經(jīng)元髓鞘變性脫失，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，誘發(fā)氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死；(2)神經(jīng)元本身α-突觸核蛋白異常聚集，造成神經(jīng)元變性壞死?？傊趸瘧?yīng)激參與MSA的發(fā)病過程。

UA是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，是人體天然的水溶性抗氧化劑，能清除氧自由基、羥自由基以及其他活性自由基，并可減輕人體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，其抗氧化、防止細(xì)胞溶解凋亡的作用強(qiáng)于抗壞血酸[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，MSA組血清UA水平顯著低于健康對(duì)照組，提示低血清UA水平可能參與MSA發(fā)病，低UA水平可能不能抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而在某種程度上促成MSA，這也說明UA可能是MSA的保護(hù)因素。MSA的發(fā)病十分復(fù)雜，UA對(duì)其保護(hù)作用機(jī)制仍不明確。氧化應(yīng)激促成神經(jīng)元變性壞死可能是MSA發(fā)病的重要機(jī)制，抗氧化系統(tǒng)損傷后，神經(jīng)系統(tǒng)自由基等高活性氧化分子生成增多，UA可以有效清除氧自由基、羥自由基等有害物質(zhì)，阻斷其對(duì)神經(jīng)元的損害作用。UA除了具有直接的抗氧化作用外，在大腦生理濃度的UA也可以誘導(dǎo)神經(jīng)元谷胱甘肽的合成，從而提高神經(jīng)保護(hù)作用[12]。UA的這種神經(jīng)保護(hù)作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)被證實(shí)[13]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化等神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病患者血清UA水平下降[14-15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，MSA-P組與MSA-C組的尿酸水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MSA-P與MSA-C只是根據(jù)MSA患者的臨床表現(xiàn)而人為區(qū)分的亞型，MSA-P亞型以帕金森綜合征為主要表現(xiàn)，而MSA-C型以小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，而這兩型患者均存在自主神經(jīng)功能損害，兩亞型的發(fā)病機(jī)制本身可能無本質(zhì)的區(qū)別，故尿酸水平無明顯差異。

UMSARS是2004年歐洲多系統(tǒng)萎縮研究組(the european multiple system atrophy-Study group，EMSA-SG)建立的MSA評(píng)價(jià)量表[8，16]，該量表由四部分組成：UMSARSⅠ病史回顧、UMSARSⅡ運(yùn)動(dòng)功能檢查、UMSARSⅢ自主神經(jīng)功能檢查及UMSARS Ⅳ整體失能等級(jí)。許多研究已經(jīng)確認(rèn)了該量表的可靠性和有效性，UMSARS可較好反映MSA的病程進(jìn)展，對(duì)于研究MSA的臨床特征和病程具有重要意義，目前廣泛應(yīng)用于MSA的臨床評(píng)估及臨床科研[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，MSA患者的血清尿酸水平與其UMSARS呈負(fù)相關(guān)，提示MSA患者的血清UA水平與其病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步說明UA對(duì)MSA的保護(hù)作用，可能阻止疾病的進(jìn)展，也提示臨床醫(yī)師在MSA患者隨訪過程中要關(guān)注其UA變化。本研究還發(fā)現(xiàn)，MSA患者的血清UA水平與其病程年限無明顯相關(guān)性，MSA的發(fā)病具有一定的異質(zhì)性，不同患者的臨床表現(xiàn)及病程進(jìn)展各自迥異，病程年限不能代表MSA疾病的嚴(yán)重性，UA水平與其無明顯相關(guān)性從某種意義上說明MSA臨床及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。也有研究報(bào)道[18]，高UA水平與低MSA發(fā)病率相關(guān)，但尿酸與MSA病程進(jìn)展無關(guān)。我們推測(cè)研究結(jié)果的不同的原因在于選擇的人群不同，UA檢測(cè)方法不同，可能也與UA受干擾的因素較多有關(guān)。

綜上所述，本研究提示MSA患者血清UA水平降低，可能在一定的程度上與其病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，UA可能具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，臨床醫(yī)師在MSA的診治及隨訪過程中要注意關(guān)注其UA變化。本研究的不足在于樣本量偏小，由于MSA是發(fā)病率較小的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，單中心所募集的MSA病例數(shù)有限，今后應(yīng)開展多中心大樣本的臨床研究；其次，本研究觀察的指標(biāo)較為單一，今后應(yīng)檢測(cè)更多的參數(shù)，如炎性介質(zhì)等，或者結(jié)合影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)行研究。

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(收稿2017-01-16)

Serum uric acid levels in patients with multiple system atrophy

LinZhijian，DongJiaoxuan，ChenXuhui，WuJun

DepartmentofNeurology，ShenzhenHospitalAffiliatedtoPekingUniversity，Shenzhen518036，China

Objective To explore the levels of serum uric acid and its relationship with the disease severity in patients with multiple system atrophy (MSA)．Methods We consecutively selected 32 MSA patients in Shenzhen Hospital Affiliated to Peking University from June 2012 to December 2016．Detailed history taking and physical examination were executed for each patient，and the unified multiple system atrophy rating scale (UMSARS) was used．All of 50 healthy cases were selected as control group．Fasting serum uric acid levels of two groups were compared．Results The levels of serum uric acid in MSA-P group and MSA-C group were lower than those in the control group (P<0.05)，but there was no difference between MSA-P group and MSA-C group (P>0.05)．In the MSA group，the levels of serum uric acid had a negative correlation with UMSARS scores (Pearsonr=-0.389，P<0.05)，but had no relationship with illness duration (P>0.05)．Conclusion The low levels of serum uric acid may be related to the occurrence of MSA and to some extent have a negative correlation with disease severity of MSA．

Multiple system atrophy；Uric acid；Oxidative stress

深圳市科技研發(fā)基金項(xiàng)目，

R741

A

1673-5110(2017)12-0015-03

編號(hào)：JCYJ20130402114702121