苦碟子注射液用藥安全性的系統(tǒng)評價

崔瑞昭+謝雁鳴+廖星+王冀東

[摘要] 系統(tǒng)評價苦碟子注射液用藥安全性。計算機檢索Cochrane圖書館、Medline、EMbase、Web of Science、Clinical Trials、CBM、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫和中國臨床試驗注冊中心，收集關(guān)于苦碟子注射液所有研究類型文獻。根據(jù)納入排除標準篩選文獻、提取資料。所有納入研究均按目前國際上公認的方法學質(zhì)量評價工具或報告質(zhì)量評價標準進行評估；采用Stata 12.0軟件對苦碟子注射液的不良反應（ADR）進行Meta分析。該系統(tǒng)評價共納入411個研究，最終分析315個研究，使用苦碟子注射液的患者共18 072例，累計發(fā)生330例ADRs和13例AEs。最常見的ADR為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，加權(quán)合并發(fā)生率為2.9%[95%CI（0.022，0.036）]。該研究分析發(fā)現(xiàn)苦碟子注射液總體安全性可接受，現(xiàn)雖系統(tǒng)分析了關(guān)于該藥安全性病例報告的直接證據(jù)，但缺少針對該藥上市后安全性的機制研究或前瞻性長期的臨床觀察性研究，因此關(guān)于其安全性研究還需進一步深入；同時苦碟子注射液在適應癥方面，存在嚴重超說明書使用范圍，迫切需要相關(guān)部門制定用藥規(guī)范，給臨床用藥提供更好的指導。

[關(guān)鍵詞] 苦碟子注射液； 安全性； 不良反應/事件； 系統(tǒng)評價； Meta分析

[Abstract] To systematically evaluate the safety of Kudiezi injection. Databases such as Cochrane library， Medline， EMbase， Web of Science， Clinical Trials， CBM， CNKI， VIP， Wanfang and Chinese Clinical Trial Register were searched to collect the literature on all the study types of Kudiezi injection. Two researchers screened literature， assessed quality and extracted data according to inclusion and exclusion criteria. All studies were assessed by using internationally recognized methodological quality assessment tools or reporting quality evaluation criteria； Meta-analysis of adverse drug reaction/adverse events （ADR/AE） of Kudiezi injection was performed by using Stata 12.0 software. There were 411 clinical studies included， out of which 315 studies were analyzed finally. 18 072 patients in total used kudiezi injection， and there were 330 cases with ADRs and 13 cases with AEs. The most common ADR related system was the central and peripheral nervous system， with a weighted incidence of 2.9% [95%CI（0.022， 0.036）]. From the current evidence， the overall safety of Kudiezi injection was acceptable. Although data could be collected from all kinds of published reports， there are lack of mechanism experiments or observational studies with large samples of Kudiezi injection. Therefore， it is necessary to carry out further research on the safety of Kudiezi injection. Meanwhile， off label use of Kudiezi injection is common， so it is urgent for relevant governmental departments to formulate drug use specifications and provide better guidance for clinical drug use.

[Key words] Kudiezi injection； safety； adverse drug reaction/adverse events； systematic review； Meta-analysis

苦碟子異名滿天星，藥用原植物為抱莖苦荬菜Ixeris sonchifolia （Bunge） Hance，是菊科苦荬菜屬二年生草本植物，以干燥全草入藥。該藥材目前尚未收入到《中國藥典》，只在《內(nèi)蒙古中草藥》中記載，有清熱解毒，活血止痛，排膿等功效[1-2]?？嗟幼⑸湟菏且钥嗟訛樵咸崛【贫傻闹兴幾⑸湟骸膰沂称匪幤繁O(jiān)督管理總局（CFDA）的網(wǎng)站查詢到，目前國內(nèi)有2家公司生產(chǎn)苦碟子注射液，分別是通化華夏藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)的碟脈靈注射液（國藥準字Z20025450）和沈陽雙鼎制藥有限公司生產(chǎn)的悅安欣注射液（國藥準字Z20025449）?？嗟幼⑸湟褐饕瘜W成分為含黃酮類、腺苷、倍半萜內(nèi)酯類和三萜皂苷類化合物等[3]?，F(xiàn)代藥理研究表明苦碟子注射液具有抗血小板聚集、抑制血栓形成、增加纖溶酶活性、促進血栓溶解、擴張血管、降低血管阻力、增加腦和心血流量等作用[4]?？嗟幼⑸湟含F(xiàn)已廣泛應用于臨床，發(fā)現(xiàn)其在心腦血管疾病、糖尿病、眼底病變、呼吸系統(tǒng)疾病以及抗病毒、抗腫瘤治療方面有重要的藥用價值[5]。

近年來，關(guān)于苦碟子注射液的不良反應（adverse drug reaction，ADR）/不良事件（adverse event，AE）的報告時有發(fā)生，應引起廣大醫(yī)務工作者的重視。目前已有較多臨床試驗或系統(tǒng)評價對苦碟子注射液的有效性及安全性進行了評價，但此類評價主要針對某類疾病，側(cè)重于有效性，對安全性重視不足。雖有多篇關(guān)于苦碟子注射液不良反應的文獻分析，但其納入文獻的研究類型局限，多為病例報告。而本研究將系統(tǒng)地收集苦碟子注射液ADR/AE的各類研究，全面評估苦碟子注射液用藥安全性，為臨床應用提供安全性證據(jù)評價。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、非隨機對照試驗、隊列研究、病例對照、病例系列、病例報告。

1.1.2 研究對象 單獨或聯(lián)合服用苦碟子注射液的病人，病人無疾病診斷、病程、服藥時間限制，無性別、年齡、地域限制。

1.1.3 結(jié)局指標 ADR/AE或其他毒副作用。不良反應分級標準[6]：不良反應結(jié)局：導致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導致顯著的或永久的人體傷殘或者器官功能損傷；導致住院或住院時間延長；導致其他重要醫(yī)學事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況，因使用藥品出現(xiàn)以上損害情景反應之一的稱為藥品嚴重不良反應。其他為輕度不良反應。同時對照現(xiàn)有最新說明書記載，如果說明書上無，則歸為新的不良反應。

1.2 排除標準

重復文獻、重復發(fā)表或所用文獻有明顯數(shù)據(jù)重疊的文獻；文中未提及“不良反應”、“安全性”或“毒副作用”；相關(guān)的橫斷面研究，如一些基于個別醫(yī)院的調(diào)研；無法提取數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 檢索方法

英文檢索以檢索詞"kudiezi"，"yueanxin"，"diemailing"，"kudiezi injection"在題名或摘要中檢索以下數(shù)據(jù)庫 The Cochrane Library（1993—2016年1月），Medline（1997—2016年1月），EMbase（1974—2016年1月），Web of Science（1997—2016年1月），Clinical trials（2016年1月）。中文檢索以檢索詞“苦碟子”、“碟脈靈”、“悅安欣”在題名或摘要中檢索以下數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫CNKI（1979—2016年1月），中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫CBM（1978—2016年1月），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫VIP（1989—2016年1月），萬方數(shù)據(jù)庫（1998—2016年1月）。相關(guān)會議論文、學位論文等灰色文獻都在上述數(shù)據(jù)庫已檢索。

1.4 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價

1.4.1 文獻篩選 2人根據(jù)納入排除標準篩選文獻，將題錄導入Note Express 3.1軟件，進行文獻篩重、剔除，最后閱讀全文篩選不符合的文獻，最終匯總，當篩選不一致時由第三方定奪。

1.4.2 數(shù)據(jù)提取 在Excel中制定“文獻信息提取表”，2位研究者根據(jù)預先設計要求提取關(guān)于病人性別、年齡、樣本數(shù)、疾病診斷、干預措施、觀察的安全性結(jié)局指標等方面的數(shù)據(jù)。如遇分歧，交由第3位研究者核對。提取數(shù)據(jù)時特殊情況根據(jù)Cochrane手冊[7]處理，如3組對照試驗：2組未使用苦碟子的試驗合在一起對比苦碟子組；2組均使用苦碟子但劑量不同按病例系列提取。隨機對照試驗：2組均使用苦碟子降級為2個病例系列提取。

1.4.3 納入研究 偏倚風險評估隨機對照試驗采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0的偏倚風險評估工具[7]進行質(zhì)量評價，包括隨機分配系列的生成，分配隱藏，對病人、試驗人員實施盲法，對結(jié)局評估者實施盲法，結(jié)局數(shù)據(jù)不完整，選擇性報告，其他偏倚等7個條目。將納入RCTs分為3個質(zhì)量等級：A級（低度偏倚），上述7個條目均滿足者；B級（中度偏倚），1條或多條部分滿足者；C級（高度偏倚），7條全部完全不滿足者。并使用Revman 5.3軟件生成文獻質(zhì)量評估圖。非隨機對照試驗采用Downs and Black清單[8]進行質(zhì)量評價，包括27項目，總得分為0～32分，總分高于16分，則被認為文獻質(zhì)量較高。觀察性研究如隊列、病例對照等采用NOS標準[9]進行質(zhì)量評價。病例系列采用IHE[10]進行質(zhì)量評價，主要包括20個條目，滿足14個條目以上即認為文獻質(zhì)量較高。由于目前沒有統(tǒng)一的病例報告的質(zhì)量評價標準，故采用CARE報告標準[11]進行質(zhì)量評價，主要包括14個條目，對每個做出“是”、“否”、“不清楚”、“不適合”的判斷，滿足7個條目以上即認為文獻質(zhì)量較高。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初始檢索相關(guān)文獻2 720篇，最終納入單獨或聯(lián)合使用苦碟子注射液，并且文獻中提及了ADR/AE的研究共414篇，具體流程，見圖1；按年份檢索研究情況，見圖2；按疾病檢索研究情況，見圖3。

2.2 納入研究的一般情況

共納入414篇文獻，其中18篇在研究目的或觀測指標中提及ADR/AE，但在結(jié)果中未進行描述；78篇在觀察指標和結(jié)果未提及ADR/AE，而在討論中有“該藥副作用小、安全性高”等相關(guān)描述；這2類研究不做質(zhì)量評價和信息提取。還有3篇病例報告內(nèi)容重復未提取，最終納入315篇文獻，納入研究的一般情況，見表1。

2.3 方法學質(zhì)量評價結(jié)果

2.3.1 隨機對照試驗 采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0的偏倚風險評估工具進行質(zhì)量評價，共納入230個研究。按照質(zhì)量等級，其中28個研究屬于B級，202個研究屬于C級。

2.3.2 非隨機對照試驗 根據(jù)Downs and Black清單評價，16分以上為高質(zhì)量研究。共納入29個研究，均為低質(zhì)量研究，見圖4。

2.3.3 病例系列 按照IHE評價，14分以上為高質(zhì)量研究。共納入31個研究，只有3個高質(zhì)量研究，其余均為低質(zhì)量研究，見圖5。

2.3.4 病例報告 按照CARE評價，7分以上為高質(zhì)量研究。共納入25個研究，只有2個高質(zhì)量研究，其余均為低質(zhì)量研究，見圖6。

2.4 ADR/AE結(jié)果

2.4.1 病例報告 納入25個病例報告，給藥途徑均為靜脈滴注，涉及25名患者共發(fā)生25例不良反應。按照ADR/AE分級標準，共11例嚴重不良反應，14例中輕度不良反應。病例報告基本情況，見表2。

2.4.2 不良反應情況 從患者的使用劑量、溶媒、疾病、廠家、用藥方式、不良反應發(fā)生時間、表現(xiàn)、處理等方面分析苦碟子注射液不良反應情況。納入25個研究均明確提出使用劑量，1個[19]為10 mL，9個[14-16，20，23，29，32，34，36]為20 mL，4個[17，21，24，35]為30 mL，11個[12-13，18，22，25-28，30-31，33]為40 mL，均未超出說明書范圍；溶媒除3個[13，21，34]為500 mL生理鹽水，7個[12，15，18，26，29-30，33]為250 mL生理鹽水，2個[32，36]為500 mL葡萄糖溶液外，其余均為250 mL葡萄糖溶液；用藥方式均為靜脈滴注；9個研究[12-14，19-20，32-33，35-36]超出了說明書適應癥范圍；10個研究[12，14-16，20，22-23，28，31，34]的廠家是沈陽雙鼎制藥有限公司，7個[26，29-30，32-33，35-36]是通化華夏藥業(yè)有限公司，其余8個[13，17-19，21，24-25，27]未提及廠家；不良反應的出現(xiàn)時間跨度很大，1例[27]用藥后5 min就出現(xiàn)，1例[24]用藥后8 d才出現(xiàn)；11例[12，15-16，20，23，25-26，28，31-32，36]出現(xiàn)嚴重不良反應，均為嚴重過敏反應，表現(xiàn)為高熱寒戰(zhàn)、胸悶氣短、呼吸困難、嘔吐、四肢冰冷、意識模糊等癥狀；其余14例輕度不良反應，其中6例[14，17，21-22，24，27]過敏反應，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、喉頭水腫、哮喘、藥疹等，3例[13，19，29]出現(xiàn)血壓升高、頭痛頭暈等，1例[16]出現(xiàn)心慌胸悶，1例[35]出現(xiàn)泌乳，1例[18]出現(xiàn)遲發(fā)型過敏反應，表現(xiàn)為心前區(qū)及后背發(fā)緊，全身抖動，2例[33-34]出現(xiàn)四肢疼痛，并伴腹痛和全身乏力等癥狀。不良反應1例[35]未處理，其余均采用停藥、對癥處理等的方法；最終都緩解或恢復正常，見表3。

2.4.3 其他研究類型（RCTs、Non-RCTs、病例系列） 納入289篇文獻，文獻研究的基本信息包括：納入研究的研究類型、疾病類型、樣本量、受試者的基本信息（男女比例和年齡）、受試者的用藥情況（藥物種類、是否聯(lián)合用藥、給藥途徑、溶媒、用藥劑量和療程）、用藥后出現(xiàn)的AE或ADR以及處理措施。

對部分研究數(shù)據(jù)處理：共納入289個研究，其中230個RCTs研究中，11個研究報道了3組對比情況，將數(shù)據(jù)合并苦碟子試驗組和未使用苦碟子對照組；20個研究試驗組和對照組均使用苦碟子注射液，將研究降級，數(shù)據(jù)拆分為40個病例系列。29個非隨機對照研究中，1個研究試驗組和對照組均使用苦碟子注射液，將研究降級數(shù)據(jù)拆分為2個病例系列。經(jīng)過拆分和轉(zhuǎn)變后，最終得到311個研究，包括210個RCTs，28個非隨機對照試驗，73個病例系列。

不良事件包括6個研究報告了13例AEs，其中死亡5例，心血管事件（再狹窄）1例，心肌梗死1例，急性腸炎、中風后精神異常、消化道出血、腦出血、急性左心衰等6例，其余研究均未提及AE發(fā)生情況。

不良反應包括12個研究報告了ADR，但未進行具體有關(guān)ADR人數(shù)的統(tǒng)計；2個研究報告了ADR的人數(shù)，但未進行具體癥狀的描述；以上14個研究不做分析。297個研究共報告了292例ADRs，有2例嚴重不良反應，表現(xiàn)為心臟毒性反應；其余研究均未發(fā)生ADR。根據(jù)《WHO藥品不良反應術(shù)語集》中累及的系統(tǒng)-器官代碼檢索目錄分類[37]，292例不良反應分布特點見表3。

7個研究用藥劑量為50 mL·d^-1，報告了3例ADRs；2個研究用藥劑量為60 mL·d^-1，報告了5例ADRs；均超出了說明書范圍。5個研究未提及用藥劑量，其余297個研究中，用藥劑量為20，40 mL·d^-1，發(fā)生ADRs的例數(shù)最多，見表4。

苦碟子注射液說明書規(guī)定：“用于瘀血閉阻的胸痹，證見胸悶、心痛，口苦，舌暗紅或存瘀斑等。適用于冠心病、心絞痛見上述病狀者。亦可用于腦梗塞者”。在297個研究中，符合說明書適應癥的臨床試驗共187個。45個研究中使用苦碟子注射液的患者

3 183名，報告了215例ADRs/AEs，占總?cè)藬?shù)的6.75%。不符合說明書適應癥的臨床試驗共110個。24個研究中使用苦碟子注射液的患者1 428名，報告了90例ADRs/AEs，占總?cè)藬?shù)的6.30%。

在297個研究中，其中聯(lián)合用藥共272個研究，使用苦碟子注射液的患者15 130名。其中65個研究報告290例ADRs/AEs，占總?cè)藬?shù)的1.92%。非聯(lián)合用藥共25個研究，使用苦碟子注射液患者共2 010例。4個研究報告了15例ADRs/AEs，占總?cè)藬?shù)的0.75%。

297個研究，其中1個研究采用注射方式，其余均采用靜脈滴注。分析了16 794名患者的數(shù)據(jù)，其中以0.9%NS 250 mL或者5%GS 250 mL作為溶媒使用的最多，共9 142名，占總?cè)藬?shù)的54.44%，報告了203例ADRs/AEs。21個研究經(jīng)調(diào)整滴速或減慢滴速后，ADRs消失，見表5。

2.4.4 中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害的ADR率的Meta分析 選擇報告最多的中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害的ADR進行Meta分析。苦碟子注射液造成中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害的表現(xiàn)主要是頭暈、頭昏、頭脹及頭痛。僅考慮病例系列（RCT和Non-RCT研究忽略對照組），分別按照疾病、用藥劑量和用藥時間進行ADR發(fā)生率的合并分析。

納入36個研究，合計2 199例苦碟子用藥者，共報告117例ADRs，Meta分析顯示，加權(quán)合并的ADR發(fā)生率為2.9%[95%CI（0.022，0.036）；I²=63.24%，P=0.002]。亞組分析結(jié)果顯示疾病種類、用藥劑量、用藥時間的ADRs發(fā)生率差別很小，各個亞組可信區(qū)間之間有交叉，提示加權(quán)合并的ADR發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，見表6。

2.4.5 發(fā)表偏倚 用中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生率的文獻繪制Begg漏斗圖分析其發(fā)表偏倚，漏斗圖見明顯偏倚，同時也不排除低質(zhì)量小樣本試驗過多所導致，見圖7。

3 討論

3.1 苦碟子注射液不良反應發(fā)生的影響因素探討

本研究共分析了322個研究，共報告了13例AEs和330例ADRs，其中13例為嚴重ADRs，其余均為輕度ADRs。13例嚴重ADRs大多為嚴重過敏反應；輕度ADR中最常見為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害，經(jīng)Meta分析顯示不良反應率分別為2.9%。目前研究顯示產(chǎn)生ADR/AE可能與中藥注射液藥物本身、用藥劑量和方式、溶媒與滴速、聯(lián)合用藥情況有關(guān)[38-40]。

3.1.1 藥物因素 苦碟子注射液所用的原料抱莖苦荬菜為野生藥材，目前企業(yè)確定了藥材的采收基地，同時嚴格規(guī)定了藥材炮制加工、儲存運輸?shù)拳h(huán)節(jié)操作方法，建立一系列標準操作規(guī)程，各環(huán)節(jié)均按照GAP的管理要求嚴格執(zhí)行，能夠保證藥材治療的均一穩(wěn)定性。在生產(chǎn)過程中，采用藥用質(zhì)量標準進行檢驗，增加提取各工序生產(chǎn)控制手段，保證了苦碟子注射液的質(zhì)量要求[41]。根據(jù)現(xiàn)有檢索，本研究尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)苦碟子注射液發(fā)生ADR的人體機制研究?？嗟幼⑸湟旱挠行С煞质强傸S酮、腺苷、倍半萜內(nèi)酯類和三萜皂苷類化合物。其所含黃酮類化合物主要以木犀草素及糖苷含量較高[3，42-43]。盡管生產(chǎn)過程極其嚴格，但除主要成分外，仍含有甾醇、香豆素、木脂素、維生素、氨基酸、糖等化合物，存在發(fā)生過敏反應的可能[44]。中藥注射液成分復雜，除本身有致敏原外，制劑中的添加劑、增溶劑、微粒等使注射劑的成分變得復雜，很可能會誘導過敏反應、輸液反應、肝腎損害等ADR/AE[45]。

3.1.2 用藥劑量和方式 苦碟子注射液說明書中規(guī)定：“靜脈滴注，1次10～40 mL，1日1次”。李志強等[46]對苦碟子注射液進行了急毒及長毒的動物實驗研究，喬艷玲[47-48]等對苦碟子注射液進行了體內(nèi)和體外2方面的安全性研究。研究均顯示苦碟子注射液最大劑量未見毒性反應。本研究所納入的研究均采用靜脈滴注；其中10個研究，用藥劑量超說明書使用，僅有3個研究報告了8例ADRs，剩余的7個研究均未見ADR。盡管實驗研究表明苦碟子毒性很小，但作為臨床工作者應嚴格遵循說明書用藥，盡量避免ADR發(fā)生。

3.1.3 溶媒與滴速 說明書中規(guī)定：“用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液稀釋至250～500 mL后應用”。7個研究使用10%的葡萄糖溶液，其中1個研究報告了8例ADRs；說明書中并未給出具體滴速建議，23個研究由于滴速過快導致ADRs。藥物濃度過高、靜脈滴注速遞過快，單位時間進入體內(nèi)的微?？赡艹^閾值，藥物刺激性也可能增大，易導致輸液反應。每10 mL苦碟子注射液應用不少于100 mL的規(guī)定溶媒稀釋，滴速以每分鐘不超過40滴為宜。在臨床使用過程中應注意觀察，加強用藥監(jiān)護。

3.1.4 聯(lián)合用藥 苦碟子注射液說明書注意事項中指出藥品應單獨使用，禁忌與其他藥物配伍使用。本研究從統(tǒng)計數(shù)據(jù)看出聯(lián)合用藥ADR/AE發(fā)生率較高?？嗟幼⑸湟簽橹兴幹苿溆行С煞值暮考靶再|(zhì)較為復雜，尤其是注射液本身的特點及特殊性決定了與其他藥物配伍時容易發(fā)生各種化學變化，存在與多種藥物配伍禁忌[49-54]。因此，苦碟子注射液臨床使用應單獨使用，禁與其他藥品配伍使用，并謹慎聯(lián)合用藥。如需聯(lián)合用藥，應謹慎考慮與苦碟子注射液的間隔時間以及藥物相互作用等問題。

3.1.5 適應癥情況 納入分析的322個研究，符合適應癥的研究有203個。其中61個研究，3 199名患者使用了苦碟子注射液，報告了231例ADRs/AEs，發(fā)生率為7.22%；超出適應癥的研究有119個，占總研究數(shù)的37%左右。其中33個研究，1 437名患者使用了苦碟子注射液，報告了99例ADRs/AEs，發(fā)生率為6.99%。研究發(fā)現(xiàn)臨床苦碟子廣泛用于治療急性病毒性腦炎，顱腦損傷后腦缺血，老年性癡呆，前部缺血性視神經(jīng)病變，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后，年齡相關(guān)性黃斑變性，動脈粥樣硬化，貝爾麻痹，椎動脈型頸椎病，腦心綜合征，視網(wǎng)膜出血，糖尿病，黃疸型肝炎，腰椎管狹窄癥，惡性腫瘤，腎病綜合癥，視網(wǎng)膜靜脈阻塞，血栓性淺靜脈炎等。本研究認為，超過說明書的藥物治療需要高級別證據(jù)的支持，目前基于實驗研究的苦碟子注射液研究較多，期待更多的臨床研究問世，通過加大對超說明書用法進行循證醫(yī)學研究，并取得國家藥監(jiān)部門認可以確保臨床合理使用。同時建議相關(guān)部門應對超說明書用藥患者開展藥物檢測工作，對超說明書用藥療效進行認真分析，對超說明書導致的不良事件進行認真審查，查明導致不良事件發(fā)生的原因上報有關(guān)部門，發(fā)表相關(guān)報告研究，指導臨床醫(yī)生合理用藥。避免臨床醫(yī)生因不正確使用苦碟子注射液，直接導致ADR/AE的發(fā)生。

3.2 對于ADR/AE的判斷

藥品不良反應（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應[55]。藥品不良反應是藥品固有特性所引起的，任何藥品都有可能引起不良反應。藥品不良事件（AE）是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系[56]。本研究主要基于廣義ADR定義，即由藥物及其制劑的相關(guān)物質(zhì)引起的與用藥目的無關(guān)的和有害的身心反應。ADR是指因果關(guān)系已確定的反應，而AE是指因果關(guān)系尚未確定的反應。

目前國內(nèi)不良反應因果判斷標準主要有：衛(wèi)生部藥物不良反應監(jiān)察中心制定的藥品與不良反應因果關(guān)系判斷標準[57]、Naranjo提出的判定標準[58]。而本研究所納入的文獻所關(guān)注的ADR/AE均未按ADR/AE因果判斷標準進行評估；所納入的研究中，只有6個研究報告了AE，其余均未提及AE發(fā)生情況。建議大力支持醫(yī)護人員上報ADR/AE，同時醫(yī)護人員應該ADR/AE判定相關(guān)標準嚴格執(zhí)行，以便于同行人員研究與借鑒，更好地服務于臨床。

3.3 研究局限性

本系統(tǒng)評價的報告盡可能參考了Liliane Zorzela等[59]制定的最新安全性系統(tǒng)評價的報告規(guī)范，但由于沒有定量合成，所以有些條目并不完全適用。本研究對苦碟子注射液已發(fā)表的文獻進行充分的檢索，同時嘗試用Meta分析方法對其ADR發(fā)生率加以評價。但納入文獻的方法學質(zhì)量評價都較低，且存在發(fā)表選擇性偏倚，全部研究為中國內(nèi)地研究；大部分研究只討論發(fā)生了不良反應，具體何種不良反應及詳細情況并未提及，給安全性評價帶來很多不便。同時本研究納入的原始文獻中很大一部分為聯(lián)合其他藥物治療某種疾病，無法客觀正確地判斷發(fā)生的不良反應到底是有何種藥物引起。再有因不得苦碟子注射液的使用總量數(shù)據(jù)，本研究僅能統(tǒng)計公開發(fā)表的ADR/AE例數(shù)和發(fā)表事件總例數(shù)的相對百分率。因此，并不能對苦碟子注射液臨床用藥安全性做出全面肯定性評價。

通過本研究可清楚地認識到苦碟子注射液臨床用藥安全性尚可，但存在一些問題急需關(guān)注并解決。第一，苦碟子注射液存在較為嚴重的超說明書用藥情況，臨床醫(yī)生應嚴格遵守說明書用藥，同時需要有關(guān)部門進行規(guī)范管理或開展進一步研究拓寬該藥的適應癥及用藥范圍；第二，用藥說明書需進一步完善及補充關(guān)于配伍禁忌及溶媒的選擇；第三，相關(guān)苦碟子注射液用藥安全性的報告不夠重視或報告不規(guī)范，對ADR與AE混淆不清，導致無法準確估計其發(fā)生率；第四，關(guān)于苦碟子注射液的臨床研究質(zhì)量普遍較低，有待未來各種類型的研究提高質(zhì)量并進行規(guī)范報告。第五，由于本研究是基于文獻的二次研究，對于真實世界中該藥ADR/AE的發(fā)生情況，需要進行高質(zhì)量的大樣本、前瞻性、多中心、長時間的監(jiān)測研究，以確定苦碟子注射液的用藥安全性。

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[責任編輯 張燕]