乙酰氨基阿維菌素保護(hù)反應(yīng)工藝研究

步 雷，胡德銀

（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東濟(jì)寧 272000）

乙酰氨基阿維菌素保護(hù)反應(yīng)工藝研究

步 雷，胡德銀

（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，山東濟(jì)寧 272000）

近年來(lái)，我國(guó)和國(guó)外一些專家學(xué)者對(duì)乙酰氨基阿維菌素的研究越來(lái)越多，也越來(lái)越深入。同時(shí)，在市場(chǎng)上，乙酰氨基阿維菌素的需求量也在不斷的加大，所以，進(jìn)一步研究乙酰氨基阿維菌素的保護(hù)反應(yīng)，并在合成工藝方面獲得新的進(jìn)步，是一項(xiàng)重要工作。主要針對(duì)乙酰氨基阿維菌素的保護(hù)反應(yīng)進(jìn)行研究，提出了相關(guān)的保護(hù)反應(yīng)工藝流程，希望能夠?yàn)榻窈笠阴０被⒕S菌素研究及工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)參考。

乙酰氨基阿維菌素；保護(hù)反應(yīng)；檢測(cè)方法

1 乙酰氨基阿維菌素

食品安全日益深入人心，肉蛋奶等動(dòng)物產(chǎn)品的獸藥殘留已被消費(fèi)者密切關(guān)注，成為社會(huì)熱點(diǎn)問(wèn)題。獸藥殘留不僅事關(guān)動(dòng)物產(chǎn)品安全，還在環(huán)境中蓄積、轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)化造成生態(tài)污染，最終損害人體健康，目前各方面對(duì)獸藥高效低殘留空前重視，乙酰氨基阿維菌素產(chǎn)品進(jìn)入了人們的視野。

乙酰氨基阿維菌素（eprinomectin）是最新一代的獸用驅(qū)蟲藥物，它以阿維菌素為母體合成而得，具有高效、廣譜、低殘留的特點(diǎn)，可廣泛用于畜類的各種體內(nèi)外寄生蟲防治，能夠用于畜類的任何生長(zhǎng)期，尤其應(yīng)用于奶牛和肉牛無(wú)需休藥期，是防治畜類體內(nèi)外寄生蟲的高效環(huán)保型首選藥物。

2 保護(hù)反應(yīng)

AVMB1 共有 3 個(gè)羥基，即 5-OH，7-OH，4″ -OH。7-OH由于空間位阻較大，反應(yīng)活性弱，不易參加化學(xué)反應(yīng)。因此，在對(duì)7-OH 進(jìn)行酰胺化反應(yīng)時(shí)可不考慮 ；由于5-OH 具有較高的化學(xué)活性，較易參加各種化學(xué)反應(yīng)，生成其他副產(chǎn)物，因此，需將不希望發(fā)生反應(yīng)的 5-OH 預(yù)先保護(hù)，然后再進(jìn)行 4″ -OH的氧化反應(yīng)。

本實(shí)驗(yàn)在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，對(duì)溶劑和脫酸劑的類型進(jìn)行了篩選。

1）選擇不同溶劑和脫酸劑組合進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用氯甲酸烯丙酯作為溶劑，采用四甲基乙二胺作為脫酸劑時(shí)，對(duì)5-OH 單保護(hù)化學(xué)選擇性較高，幾乎不存在雙保護(hù)現(xiàn)象，收率較高。因此，本實(shí)驗(yàn)最終選定采用化學(xué)選擇性較高的氯甲酸烯丙酯作為溶劑，四甲基乙二胺作為脫酸劑。

2）物料配比的優(yōu)化 ：從理論上講，物料配比應(yīng)遵循反應(yīng)式的摩爾比，但事實(shí)證明在多數(shù)情況下完全遵循理論是不行的。因?yàn)樵诜磻?yīng)的進(jìn)行過(guò)程中存在著多種因素影響。如可逆反應(yīng)，不同物料的活性，其他因素如環(huán)境中的 CO2對(duì)某一物料也有消耗等。因此，物料配比要綜合考慮各種因素，經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)找出最佳配比，以達(dá)到提高產(chǎn)品收率的目的。如果配比不當(dāng)就容易造成反應(yīng)速率慢、周期長(zhǎng)、反應(yīng)不充分，影響產(chǎn)量或者造成副產(chǎn)品多，影響產(chǎn)品純度。

因此，選取影響反應(yīng)產(chǎn)率的反應(yīng)溫度、保護(hù)劑用量和脫酸劑用量三個(gè)因素進(jìn)行了考察。因素水平表見(jiàn)表1。

正交試驗(yàn)、方差分析后發(fā)現(xiàn)，保護(hù)劑的用量及溫度是影響反應(yīng)收率的顯著因素，其中保護(hù)劑是影響此反應(yīng)進(jìn)行的最顯著因素，而四甲基乙二胺用量對(duì)產(chǎn)率的影響不太明顯。通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定的最佳反應(yīng)條件為：保護(hù)劑用量為B2，反應(yīng)溫度A2～A3，四甲基乙二胺用量為C3。

表1 因素水平表

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果及數(shù)據(jù)處理

表3 方差分析表

3 乙酰氨基阿維菌素的檢測(cè)方法

藥物檢測(cè)方法是藥物制劑開發(fā)、藥代動(dòng)力學(xué)研究以及殘留檢測(cè)的基礎(chǔ)。EPR 在240～250nm 處具有紫外吸收，可用高效液相色譜—紫外法進(jìn)行檢測(cè)，因紫外檢測(cè)限較高，一般多用于EPR制劑的檢測(cè)。高效液相色譜–熒光檢測(cè)法靈敏度高，是目前EPR體內(nèi)樣品和殘留檢測(cè)使用最廣的方法，常用的熒光衍生化試劑為三氟乙酸酐和N-甲基咪唑，但常溫下衍生化反應(yīng)率低，研究發(fā)現(xiàn)，提高溫度、在反應(yīng)體系中加入冰乙酸可促進(jìn)衍生化率，且可提高產(chǎn)物穩(wěn)定性。在EPR樣品處理方面，目前常用液相萃取和C18反相柱進(jìn)行純化的方法。因高效液相色譜–熒光檢測(cè)法需要繁瑣的衍生化處理，前處理復(fù)雜耗時(shí)，高選擇性、高靈敏度、前處理簡(jiǎn)單易行的高效液相色譜連用質(zhì)譜法和高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法將逐步成為EPR殘留分析的主流方法。

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)乙酰氨基阿維菌素保護(hù)反應(yīng)的溶劑和脫酸劑進(jìn)行了篩選，最終選定了最佳組合。此外，針對(duì)保護(hù)反應(yīng)的關(guān)鍵性因素進(jìn)行了研究，研究發(fā)現(xiàn)，最佳反應(yīng)溫度，保護(hù)劑用量，脫酸劑用量下，使保護(hù)反應(yīng)收率提高了5%～10%，因此，可以帶來(lái)比較好的經(jīng)濟(jì)效益，值得推廣。

[1] 張一賓 .試 議世界殺 蟲劑的 發(fā)展沿 革及趨向 [J].現(xiàn) 代農(nóng)藥，2016，（1）：1-5+24.

Study on the Protective Reaction of Acetamid Avermectin

Bu Lei，Hu De-yin

In recent years，some experts and scholars from China and abroad have studied more and more of acetaminophenidin. At the same time，in the market，the demand for acetamidobarmectin is also increasing，so it is very important to further study the protective reaction of acetamidobarmectin and to make new progress in synthetic process work.In this paper，we mainly study the protective reaction of acetamidobacterium，and put forward the related process of protective reaction technology，hoping to provide reference for the future research and industrial production of acetaminophen.

acetylamidenepinin ；protective reaction ；detection method

TQ460.6

：A

：1003–6490（2017）07–0098–02