臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡3年隨訪①

白 茹 戚 燕 呂昭萍 孟明耀 王晉文 侯宗柳

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，昆明650032)

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡3年隨訪①

白 茹 戚 燕②呂昭萍 孟明耀③王晉文④侯宗柳③

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，昆明650032)

目的：觀察臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSC)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)前后患者免疫學(xué)指標(biāo)、細(xì)胞因子表達(dá)量的變化和臨床療效。方法：選擇10例SLE患者，在激素、免疫抑制劑治療基礎(chǔ)上，靜脈輸注培養(yǎng)增殖6代以內(nèi)的UC-MSC，檢測UC-MSC移植治療SLE前后與其免疫病理相關(guān)細(xì)胞因子CTLA-4、IL-15、IL-2、CD86、IL-17c、Foxp3、TGFβ2的相對表達(dá)量。治療前后進(jìn)行SLEDAI評分測定并檢測血尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、肝腎功能、免疫球蛋白、補體水平。結(jié)果：UC-MSC移植治療后IL-15、IL-2表達(dá)量均下降， CTLA-4表達(dá)量上升， CD86、IL-17c、Foxp3、TGFβ2表達(dá)量的差異無顯著性意義；UC-MSC移植治療后補體C3、C4水平、血清白蛋白量較治療前升高， 24 h尿蛋白定量、SLEDAI評分較治療前降低；UC-MSC移植治療SLE過程中10例移植患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無與移植相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)論：UC-MSC能夠調(diào)節(jié)SLE患者體內(nèi)參與免疫應(yīng)答調(diào)控的細(xì)胞因子的表達(dá)量；UC-MSC移植治療SLE可升高血清白蛋白及補體C3、C4水平，降低24 h尿蛋白量，減輕腎臟損傷，改善患者的臨床癥狀；UC-MSC移植治療SLE具有良好的安全性；UC-MSC移植可能是一種可行的治療SLE的方法。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞；移植；系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病，其基本病理改變是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的系統(tǒng)性血管炎。SLE患者因正常免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)機制發(fā)生障礙，自身抑制性T細(xì)胞功能低下，B細(xì)胞多克隆活化和多種自身抗體產(chǎn)生，體液免疫、細(xì)胞免疫、補體系統(tǒng)發(fā)生異常。目前常用的治療SLE方法是類固醇激素和免疫抑制藥物，抑制免疫系統(tǒng)和緩解因免疫系統(tǒng)攻擊正常組織所造成的炎癥反應(yīng)。然而，這些方法都會造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)或并發(fā)癥，如出現(xiàn)感染、骨髓抑制、骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病等，而且都只能減緩病情的發(fā)展速度，非根治疾病。因此，需要尋找更有效且低毒性的新治療方法。

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(Umbilical cord mesen-chymal stem cells,UC-MSC)是從臍帶動、靜脈間含有的特殊的胚胎黏液樣結(jié)締組織—華爾通氏膠(Wharton′s Jelly)中分離得到的具有多能干細(xì)胞特性基質(zhì)細(xì)胞，為間充質(zhì)干細(xì)胞中的一種。UC-MSC因其來源豐富，具有多向分化和自身更新能力，使免疫重建、支持造血，誘導(dǎo)免疫耐受及免疫調(diào)節(jié)作用，而對正常的免疫防御功能則影響甚微，更重要的是UC-MSC基本免疫原性低，即使異體移植也不會發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。目前將UC-MSC運用于SLE的治療已成為風(fēng)濕病學(xué)者的研究新熱點，但是移植后的療效、療效的持續(xù)時間、副反應(yīng)等方面還需要更多的臨床資料的驗證。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1細(xì)胞來源 UC-MSC來源于本課題組昆明市延安醫(yī)院中心實驗室。實驗選用的細(xì)胞為培養(yǎng)增殖的6代以內(nèi)異體UC-MSC，并經(jīng)過嚴(yán)格的純化及質(zhì)控。UC-MSC來源、保存條件均符合國家相關(guān)規(guī)定及倫理學(xué)要求。

1.1.2研究對象 選擇2011年至2012年1月昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院患者5例及昆明市延安醫(yī)院5例臨床診斷為難治性SLE患者是指經(jīng)過大劑量糖皮質(zhì)激素[>1 mg/( kg·d)]或/和≥1種細(xì)胞毒藥物誘導(dǎo)治療后，在臨床和實驗室指標(biāo)上，病情仍持續(xù)不緩解甚至惡化者，男性2例，女性8例，年齡22～41歲，平均30.9歲，符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，SLEDAI評分10～31分，平均22.5分。無UC-MSC移植禁忌癥。入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合美國ACR1997年系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)，成人(年齡≥18歲,≤65歲)，性別不限；②病程不限，病情處于活動期SLEDAI評分≥9分；③經(jīng)過規(guī)范的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療半年或以上無效或療效不好者(患者臨床癥狀、體征無緩解，SLEDAI評分≥9分)；④梅毒、HIV抗體陰性，無靜脈藥癮史；⑤無過敏體質(zhì)、對血液制品或?qū)Ρ緦嶒炂凡贿^敏；⑥理解本研究相關(guān)步驟，簽署知情同意書，能按時前來復(fù)查；⑦實驗經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及昆明市延安醫(yī)院倫理委員會審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者出現(xiàn)無法控制的感染；②處于妊娠期或哺乳期。

1.1.3入選患者UC-MSC治療前基本情況見表1。

1.1.4UC-MSC治療前后細(xì)胞因子表達(dá)量檢測標(biāo)本的采集 10例UC-MSC移植治療患者，每例經(jīng)UC-MSC移植治療5次，每次間隔1月，每次UC-MSC治療前及治療后1周的靜脈血各5 ml EDTA抗凝管保存。

1.2研究方法

1.2.1UC-MSC移植方法 在進(jìn)行干細(xì)胞移植治療前，根據(jù)患者病情給予糖皮質(zhì)激素10～80 mg/d及選擇使用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等治療；同時經(jīng)靜脈輸注培養(yǎng)增殖的6代以內(nèi)的UC-MSC，每次每公斤體重1×106個細(xì)胞，每次輸注時間為30～60 min；UC-MSC移植后，若病情得到較好改善，根據(jù)患者實際情況潑尼松劑量每2周～1月減少5～10 mg，直至潑尼松每日5～10 mg維持治療，其他用藥無特殊情況均與移植治療前用藥保持一致；據(jù)患者病情緩解情況給予3～5次UC-MSC移植治療。移植術(shù)中及術(shù)后1周內(nèi)觀察患者有無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、呼吸困難、胸悶、皮膚瘙癢、靜脈炎等不良反應(yīng)，并對其嚴(yán)重程度進(jìn)行記錄。術(shù)后1周、1個月隨訪，以后每3個月進(jìn)行隨訪，共隨訪36個月。

表1 UC-MSC治療前患者基本情況

1.2.2實施方法 記錄UC-MSC移植治療前及治療后1周、1、3、6、12、24及36個月臨床癥狀緩解、實驗室指標(biāo)及SLEDAI評分變化情況。

1.2.3細(xì)胞因子 UC-MSC治療前、治療1周后細(xì)胞因子表達(dá)量檢測：CTLA-4、IL-15、IL-2、CD86、IL-17c、Foxp3、TGF-β2。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析 實驗資料由SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，根據(jù)資料類型采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1UC-MSC移植治療后臨床指標(biāo)的變化 觀察10例患者：腎功能不全4例，經(jīng)UC-MSC治療后肌酐均恢復(fù)正常；6例浮腫較治療前明顯減輕；5例顏面部紅斑、皮疹較治療前消退；5例血管炎(甲周梗死)消退；4例關(guān)節(jié)腫痛減輕；1例髖關(guān)節(jié)痛減輕；9例精神、睡眠較治療前均有所改善(表2)。

2.2UC-MSC移植治療后患者實驗室檢查指標(biāo)的變化 觀察10例患者UC-MSC移植治療前及治療后隨訪1、3、6、12、24、36月臨床指標(biāo)變化，隨訪結(jié)果可看出經(jīng)UC-MSC移植治療后患者的補體C3、C4、血清白蛋白水平呈升高趨勢，24 h尿蛋白量、SLEDAI評分呈降低趨勢(表3)。

2.3治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及處理

2.3.1UC-MSC移植過程中共有4例患者在第2、3次移植治療后30～60 min內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱(體溫范圍為39～39.9℃)，均無皮疹、皮膚瘙癢等，予口服對乙酰氨基酚混懸液或物理降溫后體溫可在6 h內(nèi)降至正常。

2.3.2UC-MSC移植過程中有1例患者在每次輸注干細(xì)胞均出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐，經(jīng)減慢干細(xì)胞輸注速度，并予甲氧氯普胺注射液10 mg肌肉注射后上述癥狀緩解，未發(fā)生其他異常情況，該患者共輸注UC-MSC 3次。

表2 每例患者UC-MSC治療前/后臨床指標(biāo)變化

表3 UC-MSC治療后患者實驗室檢查指標(biāo)變化

Note：Matchingttest was performed with SPSS17.0 statistical software .Results showed that P(C3)=0.01,P(C4)= 0.008 ,P(U-pro)=0.01,P(AL-B)=0.001,P(SLEDAI)=0.048,P<0.05,the difference was statistically significant. Serum level of C3,C4 and albumin was increased after treatment of UC-MSC transplantation. Level of urinary protein quantitative for 24 hours and SLEDAI scores was decreased after that.

表4 UC-MSC治療前后實驗室指標(biāo)變化

表5 UC-MSC治療前后細(xì)胞因子變化

2.3.3經(jīng)6個月的隨訪觀察未出現(xiàn)與UC-MSC移植相關(guān)的其他不良反應(yīng)及副作用。

2.4UC-MSC移植治療前后細(xì)胞因子變化 統(tǒng)計10例SLE患者進(jìn)行UC-MSC移植治療前后IL-15、Foxp3、IL-2、IL-17c表達(dá)量較治療前均下降，CTLA-4、TGF-β2、CD86表達(dá)量較治療前均上升，SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行配對t檢驗：P(IL-15)=0.000 1，P<0.001；P(IL-2)=0.019，P<0.05；P(CTLA-4)=0.044，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P(Foxp3)=0.362，P(IL-17c)=0.080，P(TGF-β2)=0.182，P(CD86)=0.183，P>0.05，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?？梢奤C-MSC治療后IL-15、IL-2基因表達(dá)量較治療前降低，CTLA-4基因相對表達(dá)量較治療前升高(表5)。

3 討論

近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療SLE尤受關(guān)注。UC-MSC可以抑制過度活化的免疫細(xì)胞增殖，同時有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SLE患者自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞存在缺陷[1]，因此自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植顯然不是最佳的選擇，而異基因UC-MSC移植治療SLE具有無排斥反應(yīng)和良好的免疫調(diào)節(jié)功能而被運用于臨床。Yang等[2]的研究提示UC-MSC移植治療SLE的良好效果。Wang等[3]的研究也提示6月后重復(fù)UC-MSC移植治療的必要性。

本研究結(jié)果顯示經(jīng)UC-MSC移植治療后患者多種臨床癥狀(如結(jié)果所示)較治療前均有所改善，C3和C4水平與SLE疾病活動有關(guān)[4]，本研究結(jié)果顯示UC-MSC治療后SLE患者補體C3水平較治療前升高，腎臟表現(xiàn)是SLE最重要的臨床表現(xiàn)之一，幾乎所有的SLE患者在病程中均可出現(xiàn)腎臟受累，尿蛋白的程度代表腎小球毛細(xì)血管襻的受損程度，尿蛋白下降意味著SLE病情好轉(zhuǎn)，本研究結(jié)果顯示UC-MSC治療后SLE患者24 h尿蛋白定量較治療前明顯減少、血清白蛋白量較治療前升高。SLEDAI評分是臨床常用的判斷SLE病情活動與復(fù)發(fā)的指標(biāo)，本研究經(jīng) UC-MSC治療后SLE患者SLEDAI評分較治療前明顯減低。研究結(jié)果與Yang[2]及Sun等[5]用UC-MSC治療SLE結(jié)果相似。通過本研究結(jié)果表明UC-MSC移植治療能夠改善患者臨床癥狀、體征及實驗室檢查指標(biāo)，緩解SLE病情。

本實驗中患者出現(xiàn)不良反應(yīng)及處理如結(jié)果2.3所示，既往文獻(xiàn)認(rèn)為原因可能為：①在UC-MSC制備過程中引入的多種外源因子如酶、血清、抗生素、細(xì)胞因子、抗體等異種蛋白可能對體溫產(chǎn)生影響；②UC-MSC死亡后產(chǎn)生細(xì)胞碎片及UC-MSC細(xì)胞結(jié)團(tuán)引起發(fā)熱；③本實驗中并非所有患者均出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐，考慮可能與患者自身體質(zhì)等有關(guān)。10例經(jīng)隨訪觀察未出現(xiàn)與UC-MSC移植治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥，與Woodworth等[6]研究結(jié)果一致，研究結(jié)果示UC-MSC治療SLE具有良好的安全性，與Wang等[7，8]和Sui等[9]用UC-MSC治療SLE結(jié)果一致。

IL-2主要由活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生，是所有T細(xì)胞亞群的生長因子。IL-2可促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖，為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子，也參與抗體反應(yīng)、造血和腫瘤監(jiān)視。IL-15是一種T細(xì)胞生長因子，由多種細(xì)胞產(chǎn)生，生物學(xué)作用與IL-2相似，其細(xì)胞來源和靶細(xì)胞分布較IL-2廣，故可能在不表達(dá)IL-2的部位發(fā)揮類似IL-2效應(yīng)，與加重自身免疫性疾病和同種移植的排斥反應(yīng)有關(guān)。本課題研究發(fā)現(xiàn)IL-15、IL-2在UC-MSC治療SLE后表達(dá)量均降低，說明IL-15、IL-2降低會緩解SLE患者的病情。Aringer等[10]研究提示活動的SLE中IL-15較健康人群因子量高，與之結(jié)果一致。Laza等[11]的研究證實IL-15可提高UC-MSC的治療，與此研究結(jié)果相悖，因此我們需要擴(kuò)大實驗樣本例數(shù)進(jìn)一步驗證實驗結(jié)果。

CTLA-4，是一種白細(xì)胞分化抗原，是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，與CD28共同享有B7分子配體，而CTLA-4與B7分子結(jié)合后誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。CD28和CTLA-4是2種具有同源性的免疫球蛋白超家族成員，僅在專職抗原遞呈細(xì)胞表面表達(dá)，二者與相同的配體CD86(B7-2)和CD80(B7-1)結(jié)合。CD86在樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞表面表達(dá)，在這些細(xì)胞被激活后表達(dá)明顯增強；而CD80僅在激活的抗原遞呈細(xì)胞表面表達(dá)，因此二者與免疫應(yīng)答的啟動有關(guān)，在T細(xì)胞的活化中具有不同的功能，本研究得出UC-MSC治療SLE后CTLA-4表達(dá)量上升，說明提示UC-MSC治療可通過抑制T細(xì)胞的功能治療SLE。

IL-17c具有促炎癥和機體防御機制等功能，具有強大的招募中性粒細(xì)胞、促進(jìn)多種細(xì)胞釋放炎性因子、促進(jìn)細(xì)胞增殖及抑制部分腫瘤生長等多種生物學(xué)作用。Foxp3可以通過與染色體結(jié)合后，調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)和功能，進(jìn)而控制Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能；TGF-β能調(diào)節(jié)Foxp3表達(dá)，從而使CD4+CD25-T細(xì)胞分化為Treg，同時參與CD4+CD25+T細(xì)胞對排斥反應(yīng)的抑制。TGF-β還可抑制B細(xì)胞及CTL的增殖、分化。CD86與誘導(dǎo)劑CD28相互作用，是誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖及產(chǎn)生IL-2的主要協(xié)同因子。本實驗中IL-17c、Foxp3、TGF-β2、CD86表達(dá)量變化均未顯示統(tǒng)計學(xué)意義，可能與實驗樣本例數(shù)有限或試驗方法或更多的其他因素有關(guān)，今后還需擴(kuò)大實驗樣本例數(shù)進(jìn)一步驗證實驗結(jié)果。

UC-MSC對多種免疫細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，可以在體內(nèi)外直接抑制活化的T細(xì)胞增殖， 對B細(xì)胞增殖及抗體分泌能力均有抑制作用,它可以對NK細(xì)胞和B細(xì)胞功能產(chǎn)生直接抑制作用,而且它具有與骨髓MSC相似的多向誘導(dǎo)分化潛能，且有更強的增殖能力和生物活性，它分泌多種細(xì)胞因子，通過多種途徑調(diào)節(jié)炎性因子的釋放，誘導(dǎo)免疫耐受、抑制自身免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮治療作用[12，13]。目前認(rèn)為UC-MSC的作用機制可能主要通過與免疫細(xì)胞(如T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)直接接觸發(fā)揮效應(yīng)，還可通過改變細(xì)胞因子分泌網(wǎng)絡(luò)間接影響多種免疫細(xì)胞[14]。

綜上所述，UC-MSC通過其分泌功能、對各種免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用及其定植分化為受損組織細(xì)胞等多方面作用，從SLE發(fā)生、發(fā)展的多階段改善病情達(dá)到治療疾病的目的。通過實驗結(jié)果目前認(rèn)為UC-MSC治療SLE是一種安全有效的新方法。細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)體液免疫和細(xì)胞免疫中有重要作用。UC-MSC通過對SLE患者體內(nèi)參與免疫應(yīng)答調(diào)控的細(xì)胞因子表達(dá)量的影響，抑制T淋巴細(xì)胞過度增殖、活化，抑制B細(xì)胞增殖，上調(diào)Treg細(xì)胞數(shù)量，穩(wěn)定促炎性細(xì)胞因子，恢復(fù)SLE患者機體免疫平衡，從而緩解患者臨床癥狀，降低疾病活動性，改善患者血清學(xué)指標(biāo)，達(dá)到治療疾病的目的。

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[收稿2016-09-07 修回2016-11-08]

(編輯 許四平)

3yearsfollow-upofrefractorysystemiclupuserythematosuspatientswithtransplantationtreatingofumbilicalcordmesenchymalstemcells

BAIRu,QIYan,LüZhao-Ping,MENGMing-Yao,WANGJin-Wen,HOUZong-Liu.DepartmentofRheumatology,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China

Objective:To observe immunological indexes,the quantity of cytokine expression and clinical curative effect of umbilical cord mesenchymal stem cells between before and after the treatment of systemic lupus erythematosus patients.Methods:Selected 10 cases of SLE,on the basis of glucocorticoid and immune inhibitor treatment, intravenous injection UC-MSC of cultivating proliferation within 6 generations.Before and after treatment of UC-MSC testing the relative quantity of cytokine of CTLA-4,IL-15,IL-2,CD86,IL-17c,Foxp3,TGF-β2 which were related of immunopathogenesis of SLE.Before and after treatment to determined SLE disease activity index(SLEDAI) score and detection of blood in the urine routine,liver and kidney function,24 hours urinary protein quantitative,immunoglobulin and complement levels.Results:After treatment the relative expression value of IL-15 and IL-2 was decreased,CTLA-4 was risen.There had no significant difference with the relative expression value of CD86,IL-17c,Foxp3,TGF-β2 in before and after treatment of UC-MSC .After treatment serum complement C3 and C4 level,serum albumin,were risen.24 hour proteinuria and SLEDAI were decreased.There was no serious adverse reaction occurred,no complications related to transplantation in 10 cases.Conclusion:UC-MSC can regulate the expression of cytokines of participate in the immune response in the patients with SLE.Treatment of SLE by UC-MSC can elevate serum albumin and C3 and C4 level,reduce the 24 hours urinary protein quantity,relife kidney damage,improve clinical symptoms;UC-MSC transplantation in patients with SLE have good security;UC-MSC transplantation may be a feasible method for the treatment of SLE.

Umbilical cord mesenchymal stem cells；Transplantation；Systemic lupus erythematosus.

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.06.020

①本文為云南省科技廳社會發(fā)展科技(社會事業(yè)發(fā)展專項)2010CA004，云南省科技廳對外科技合作項目(國際合作)2013IA013。

②四川省人民醫(yī)院城東病區(qū)內(nèi)一科，成都610101。

③昆明市延安醫(yī)院中心實驗室，昆明650000。

④昆明市延安醫(yī)院腎臟內(nèi)科，昆明650000。

白 茹(1982年-)，女，碩士，住院醫(yī)師，主要從事干細(xì)胞、免疫吸附治療SLE方面的研究。

及指導(dǎo)教師：侯宗柳(1959年-)，女，研究員，主要從事細(xì)胞與免疫調(diào)節(jié)方面的研究，E-mail：hzl579@163.com。

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