利妥昔單抗治療難治性腎臟疾病的療效及潛在問題

王金泉

利妥昔單抗治療難治性腎臟疾病的療效及潛在問題

王金泉

利妥昔單抗 療效 不良反應

糖皮質激素和免疫抑制劑的問世，極大提高了腎臟疾病的緩解率，改善其遠期預后。但仍有一部分腎臟疾病患者頻繁復發(fā)、對激素和(或)免疫劑無效、或不能耐受其不良反應。人們一直致力于探索新的干預腎臟病、尤其是難治性腎臟疾病的手段。抗人淋巴細胞表面CD20的單克隆IgG1的抗體──利妥昔單抗(RTX)，為鼠/人嵌合的單克隆抗體，可與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結合，迅速清除B細胞，進而抑制抗體產生，可以耗竭產生抗體的B細胞，臨床研究表明，對難治性腎臟疾病患者有效。

足細胞病變

RTX單抗主要用于對激素和(或)免疫抑制劑治療無效、激素依賴、頻繁復發(fā)和不能耐受者。在微小病變腎病(MCD)、腎小球系膜增生性病變(MSP)和局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)患者，加用RTX后，在B細胞耗竭的同時，蛋白尿緩解率增加，復發(fā)延遲，復發(fā)次數(shù)明顯減少，激素和(或)免疫抑制劑用量顯著減少，可誘導長期緩解，并可避免激素帶來的兒童生長發(fā)育延遲。RTX治療緩解后仍可復發(fā)，復發(fā)與B細胞數(shù)量增加有關，復發(fā)的患者再次使用RTX，仍有效。

對激素和免疫抑制劑治療無效或不能耐受的特發(fā)性膜性腎病(IMN)患者，RTX治療后血白蛋白水平明顯增加，尿蛋白明顯下降，腎小球濾過率增高或穩(wěn)定，同時抗磷脂酶A2受體抗體轉陰或滴度顯著下降。治療前和隨訪期間尿蛋白水平與緩解率有關，蛋白尿少者完全緩解率和部分緩解率高。

RTX對MCD、MSP和FSGS的療效與病情有關，對MCD和MSP的療效優(yōu)于FSGS，對激素依賴的療效優(yōu)于激素無效，對治療前血白蛋白水平高者療效優(yōu)于治療前血白蛋白水平低者，年輕者較年長者對治療反應更好。不同的疾病對RTX起效時間也不同，MCD起效時間為1月，F(xiàn)SGS和IMN為3月。

自身抗體介導的腎臟疾病

大劑量激素、環(huán)磷酰胺、靜脈注射丙種球蛋白和(或)血漿置換無效或存在危及生命合并癥(指合并肺、心、腎、神經系統(tǒng)嚴重的功能損害)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，在RTX治療后SLE病情活動指標下降，包括ESR、C3、C4、血清肌酐、血白蛋白、血紅蛋白、抗ds-DNA抗體、尿蛋白水平等均明顯改善,重復腎活檢示病理改變減輕、活動性指數(shù)下降、轉為預后更為良好的類型，口服激素劑量明顯減少。2013年對30項研究共1 243 例接受RTX治療的患者分析顯示，無論以何種標準評估SLE完全緩解率約為50%，總緩解率約為85%，LN緩解率約為70%，但這一結果在新近二項RCT臨床研究中并沒有得到證實。對SLE一些少見合并癥如肺萎縮綜合征、獲得性von Willebrand綜合癥、低凝血酶原減少狼瘡抗凝物質綜合征、蛋白丟失性腸病也可能有效。RTX治療有效后，仍可有SLE復發(fā)，疾病復發(fā)較B細胞恢復延遲，取決于B細胞水平與抗ds-DNA抗體滴度，高滴度抗ds-DNA抗體者(>100 IU/ml)者在B細胞水平較低時即可復發(fā)。RTX對不同受累臟器的療效不同，在腎臟、關節(jié)和肺方面效果好，而在貧血、皮膚病變和神經精神病變方面效果較差，而對急性皮膚病變又較亞急性和慢性皮膚病變療效好，對合并B型胰島素抵抗性糖尿病無效。療效還受基因背景的影響，攜帶IL2-IL12區(qū)域rs6822844 G/T 基因GG型較GT和TT型對RTX反應更好。IL-6 (rs1800795) C/G基因多態(tài)性也影響RTX的療效，攜帶CC基因型者對RTX的反應較CG和GG型差。在抗ds-DNA滴度升高伴B細胞活化因子升高(BAFF)的SLE患者，BAFF不僅可以使B細胞(包括原始漿細胞)持續(xù)自我活化，同時可以刺激T濾泡輔助細胞(TFH)，尤其是在B細胞較低的狀態(tài)下。原始漿細胞和TFH可以互相促進。因此重復RTX輸注在極少數(shù)患者可以導致BAFF進行性上升，觸發(fā)負反饋通路活化，促進自身抗體產生，反而加重SLE。

對難治性抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)介導的血管炎，RTX治療后在B細胞耗竭和臨床癥狀改善的同時，ANCA轉陰或滴度明顯下降，腎功能改善，部分患者可以擺脫透析。盡管RTX在預防血管炎復發(fā)上優(yōu)于硫唑嘌呤，但仍存在復發(fā)的問題，復發(fā)與B細胞重建和ANCA滴度升高有關。對抗腎小球基膜(GBM)抗體介導的腎炎和肺腎綜合征，RTX治療后抗GBM抗體可以陰轉，腎功能可以保持穩(wěn)定，但不能改善腎功能，因此應及早用RTX干預。

潛在問題

(1)不良反應：由于利妥昔為鼠/人嵌合型單抗，極少數(shù)患者可以存在嚴重的輸注反應，可以在給藥前予以抗組胺藥或糖皮質激素以預防。在少數(shù)患者可以出現(xiàn)中性粒細胞減少、血小板減少、低丙種球蛋白血癥和嚴重的感染，包括肺孢子蟲感染,也可以出現(xiàn)惡性腫瘤。(2)方案不一：包括RTX單次給藥劑量、給藥間隙、給藥次數(shù)、聯(lián)合用藥等。(3)監(jiān)測指標的判讀：目前除了與疾病活動度相關的指標如自身抗體外，B細胞水平為判斷是否治療有效和疾病復發(fā)的指標，但不同的狀態(tài)如抗ds-DNA抗體滴度不同，B細胞水平對復發(fā)的預測意義不同。

RTX的確給難治性腎臟疾病包括不能耐受激素和(或)免疫抑制劑患者，也包括伴單克隆免疫球蛋白沉積的增生性腎小球腎炎，高排斥風險腎移植、抗體介導的移植腎排斥反應、移植腎腎病復發(fā)等帶來了新的手段與希望。但不同疾病、不同病情合適的給藥方案和劑量、能判斷疾病復發(fā)的可靠指標、其確切的適應癥仍有待進一步完善，仍需警惕輸注反應及感染等合并癥。

(本文編輯 溢 行)

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.012

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)(王金泉：主任醫(yī)師、教授、醫(yī)學博士、碩士生導師，現(xiàn)任江蘇省中西醫(yī)結合學會理事，江蘇省、山東省和廣東省科技廳課題申請與成果評審專家，江蘇省勞動能力委員會鑒定專家)

2016-11-26