使用熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬變早期發(fā)生生化學(xué)應(yīng)答對長期療效預(yù)測的意義

朱質(zhì)斌，戴 煒，禹 弘，賴慧儀，趙 琦

(深圳市第三人民醫(yī)院肝病四區(qū)，廣東 深圳 518000)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性肝病，發(fā)病原因尚不十分清楚，可能與免疫異常相關(guān)，歸為自身免疫性疾病[1]，一般認為遺傳易感性和自身免疫傾向是本病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，其主要的肝臟病理表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管非化膿性破壞伴門靜脈炎癥性改變，最終導(dǎo)致肝纖維化及肝硬化[2]。目前尚無PBC的特效治療藥物，熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療PBC的藥物，但使用優(yōu)思弗治療PBC的有效率約為60%。按照巴塞羅那標準[3]，PBC患者起始使用UDCA治療1年后ALP水平較基線下降40%提示為生化學(xué)應(yīng)答，即治療有效。按照巴黎Ⅰ標準[4]，PBC患者使用UDCA治療1年后，血清ALP<3ULN，AST<2ULN，膽紅素降至正常提示為生化學(xué)應(yīng)答，亦即治療有效。

本研究旨在通過以巴塞羅那標準及巴黎標準對PBC患者使用UDCA治療1個月及3個月時做生化學(xué)應(yīng)答評估，并比較它與用藥1年時生化學(xué)應(yīng)答的一致性，探討對PBC患者使用UDCA治療時做早期生化學(xué)應(yīng)答評估的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011-01—2014-12間深圳市第三人民醫(yī)院住院及門診患者44例，年齡28～70歲，平均年齡(46±10)歲。男性10例，平均年齡(42±10)歲，女性34例，平均年齡(47±9)歲。所有患者均排除病毒性、藥物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝?。怀庵靖我鸬母喂δ墚惓５募膊?；除外甲狀腺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其他自身免疫性疾病及腫瘤性疾病。診斷符合2009年美國肝病學(xué)會PBC診斷標準[5]。

1.2 治療方法

所有患者均服用德國Dr.Falk Pharma Gmbh藥廠生產(chǎn)的優(yōu)思弗膠囊，按體重計算每日13～15 mg/Kg，分2～3次給藥，療程大于1年，隨訪12個月。

1.3 觀察項目

臨床癥狀及體征包括乏力、厭食、惡心、皮膚瘙癢、肝區(qū)疼痛、鞏膜和(或)皮膚黃染及肝腫大等。分別于開始治療前、治療1個月、3個月及1年時檢測患者的ALT、AST、ALP(堿性磷酸酶)、GGT(谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)、直接膽紅素、間接膽紅素及膽汁酸等指標。

1.4 判斷標準

生化學(xué)應(yīng)答判斷標準，按照巴塞羅那標準，PBC患者起始使用UDCA治療1年后ALP水平較基線下降40%，提示為生化學(xué)應(yīng)答。按照巴黎Ⅰ標準，PBC患者使用UDCA治療1年后，血清ALP<3ULN，AST<2ULN，膽紅素降至正常提示為生化學(xué)應(yīng)答。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者使用優(yōu)思弗治療前的基線水平血生化結(jié)果

PBC患者在服用UDCA治療1個月、3個月及1年后其血生化指標如總膽紅素(TBiL)、ALT、AST、GGT、ALP均有明顯好轉(zhuǎn)。詳見表1。

2.2 PBC患者使用優(yōu)思弗1個月及3個月與用藥1年時發(fā)生生化學(xué)應(yīng)答的一致性

按照巴塞羅那標準及巴黎標準，評估患者用藥1個月與1年、或用藥3個月與1年時是否發(fā)生生化學(xué)應(yīng)答的一致性均較好，Kappa值均大于0.50，其中根據(jù)巴塞羅那標準評估患者服藥3個月及1年發(fā)生生化學(xué)應(yīng)答病例一致性性的Kappa值最高達0.790，提示可信度很好。詳見表2。

表1 患者治療前后的血生化基線水平

表2患者使用優(yōu)思弗1個月及3個月與用藥1年生化學(xué)應(yīng)答評估的一致性

巴塞羅那標準巴黎標準用藥1個月與1年獲得生化學(xué)應(yīng)答病例一致性的Kappa值0.6970.686用藥3個月與1年獲得生化學(xué)應(yīng)答病例一致性的kappa值0.7900.722

3 結(jié)論

UDCA是目前唯一被FDA批準用來對患者進行治療的藥物，目前被大部分專家認同為PBC治療的一線藥物。目前研究已表明膽汁酸可干擾膽道的正常功能，它亦可以調(diào)節(jié)膽管上皮細胞在病理狀態(tài)下的反應(yīng)。UDCA具有通過親水性的、有細胞保護作用，重要的是它通過無細胞毒性的熊去氧膽酸來相對地替代親脂性、去污劑樣的毒性膽汁酸。在膽管上皮細胞中，富含碳酸氫根的分泌液可通過與UDCA的結(jié)合經(jīng)Cl-/HCO3-轉(zhuǎn)換器及離子轉(zhuǎn)換器排出，因而提升膽汁的PH值，減少膽管上皮細胞的通透性和膽鹽的聚積，進而減少膽管上皮細胞的凋亡[6]。而未服用UDCA的患者則無上述作用，這正是服用UDCA改善PBC患者肝功能的機理。

已有研究結(jié)果表明，使用UDCA治療1年后達到巴塞羅那標準，患者的生存率與健康對照人群相似[7]，但目前使用UDCA治療PBC的有效率約為2/3，即尚有1/3的患者仍可能在服用UDCA的過程中出現(xiàn)病情進展。Namisaki T等[8]研究提示PBC患者的治療基線的肝臟病理分期是影響患者預(yù)后的唯一指標，病理分期屬于早期的患者預(yù)后相對較好，因此，PBC患者在病程早期如肝臟病理纖維化程度處于S1-S2時使用藥物治療的效果較好，而目前普遍的療效判斷指標如米蘭標準及巴塞羅那標準的評估時限均為1年，因此如患者使用優(yōu)思弗1年后如評估療效欠佳，則有可能導(dǎo)致病情進展，而過最佳藥物治療時機。

本研究結(jié)果顯示，根據(jù)米蘭或巴塞羅那標準，PBC患者使用UDCA治療的個體在3個月時的顯效性與其在用藥1年時的顯效性有較高的一致性，尤其為用藥3個月時使用巴塞羅那標準作為生化學(xué)應(yīng)答的判定標準，即如患者在用藥3個月時有效，則其在用藥1年后很有可能有效，對于此類患者，我們應(yīng)繼續(xù)堅持用藥，而對于使用UDCA治療3月仍未見效的患者，應(yīng)考慮及時調(diào)整治療方案，以免病情進展。

在我國PBC患者的病例逐年增加，這可能與目前檢測自身抗體的便捷性提高及臨床醫(yī)生對此疾病的認識加深相關(guān)[9]。近年來隨著對PBC的研究日漸深入，有許多藥物經(jīng)臨床研究提示有效，如布地奈德、依那西普和貝特類藥物等，但仍需經(jīng)大樣本隨機對照臨床試驗來證實。目前亦有更多的其他類型的極具前景的治療藥物已經(jīng)進入了Ⅱ期臨床，如法尼酯X受體激動劑，CXCL10單克隆抗體、抗IL-12/IL-23及抗CD80等。因此，在今后對于PBC患者的治療中，我們可對使用UDCA單藥治療無效的患者聯(lián)合使用其他藥物治療，以盡早減緩患者的病情進展，以獲得最大的治療效益。

[1] 杜慧慧，李青敏，周希禛，等.多種自身免疫抗體聯(lián)合檢測在原發(fā)性膽汁性肝硬化中的診斷價值[J].中國肝臟病雜志，2013，5(1)：19-23.

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