原發(fā)鼻腔鼻竇彌漫大B細胞淋巴瘤30例

田姝 王偉芳 楊鋼 鄒麗芬 袁偉 張海燕 王勝資 丁浩

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·臨床研究·

原發(fā)鼻腔鼻竇彌漫大B細胞淋巴瘤30例

田姝 王偉芳 楊鋼 鄒麗芬 袁偉 張海燕 王勝資 丁浩

目的 分析原發(fā)鼻腔鼻竇彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的臨床特征及治療策略。方法 回顧分析2007年1月～2014年12月本科收治的30例原發(fā)鼻竇或原發(fā)鼻腔累及鼻竇的初治DLBCL患者的臨床資料及治療、預(yù)后。結(jié)果 30例患者中，男性21例，女性9例；中位年齡為63歲。Ann Arbor分期：Ⅰ期26例、Ⅱ期4例，全組無患者合并B癥狀。采用化放療聯(lián)合治療，分別有8例、22例接受R-CHOP或CHOP樣方案化療，中位化療周期為4周期；予局部三維適形放療，放療劑量為36～54 Gy，中位劑量46.8 Gy。1例患者接受預(yù)防性鞘注。完全緩解22例、部分緩解6例、進展1例，1例患者在放療中出現(xiàn)消化道大出血而死亡。中位隨訪72個月，死亡13例，5年生存率為56.7%(95%CI為47.7%～65.7%)。全組患者中，2例發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。結(jié)論 原發(fā)鼻腔鼻竇DLBCL以Ⅰ、Ⅱ期多見，預(yù)后較差。該病治療方案仍主要采用R-CHOP方案化療，局部放療具有重要地位；中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯發(fā)生率不高，不需常規(guī)進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯預(yù)防性治療。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：166-169,175)

鼻腔；鼻竇；彌漫大B細胞淋巴瘤；淋巴瘤

彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是一種惡性程度比較高的淋巴瘤，具有高度異質(zhì)性。原發(fā)鼻腔鼻竇的淋巴瘤占淋巴瘤的8.3%～20.4%[1-2]，而在亞洲人群中又以NK/T細胞性淋巴瘤多見[2]，DLBCL較為罕見。既往研究傾向于將鼻腔鼻竇或頭頸部淋巴瘤混在一起描述，但是鼻竇DLBCL與其他病理類型鼻竇淋巴瘤的生物學行為、臨床特點有所差異。本研究對本科2007年1月～2014年12月診斷為原發(fā)鼻竇或原發(fā)鼻腔累及鼻竇的DLBCL共30例初治患者的臨床資料進行回顧性分析，探討其臨床特征和治療策略。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在本科接受治療并有完整臨床資料的30例原發(fā)鼻竇或原發(fā)鼻腔累及鼻竇的初治DLBCL患者。其中部分患者腫瘤同時侵犯鼻腔及多個鼻旁竇(副鼻竇)，病灶巨大，無法區(qū)分原發(fā)部位?；颊呔?jīng)病理形態(tài)學及免疫組織化學、影像學檢查證實為鼻腔鼻竇DLBCL。按照世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴瘤分類進行病理診斷[3]。所有患者治療前行血常規(guī)，肝、腎功能，心電圖，CT或磁共振成像(MRI)，B超，骨髓穿刺等檢查；按照Ann Arbor分期進行臨床分期。因本院2010年前不檢測乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)，故本組患者13例無國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index, IPI)評分。

1.2 治療方案 30例患者中，8例接受R-CHOP樣(利妥昔單抗、美羅華、環(huán)磷酰胺、阿霉素/表阿霉素/吡喃阿霉素、潑尼松、長春新堿)或R-miniCHOP樣(年齡≥80歲)方案作為一線治療方案，22例患者接受CHOP類方案作為一線治療方案。每3周為1個化療周期，每2個化療周期及治療結(jié)束后評價療效。所有患者均接受局部放療，采用三維適形放療技術(shù)，(1.8～1.9)Gy×5次/周，劑量為36～54 Gy。

1.3 療效評定標準 按照Cheson等[4]的標準評價近期療效，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法進行生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征 男性21例、女性9例；中位年齡為63歲，范圍38～90歲，其中≥70歲11例。大多數(shù)患者主訴鼻塞，部分存在出血、面部腫脹、頭痛、溢淚、面部麻木、視物模糊等。所有患者的美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀況評分均為0～2分；無一例合并B癥狀(發(fā)熱≥38 ℃、盜汗、6個月內(nèi)無特殊原因體重減輕10%以上)。全組患者均為Ann Arbor Ⅰ～Ⅱ期，其中Ⅰ期26例、Ⅱ期4例。頸部淋巴結(jié)腫大4例，眼眶侵犯11例，顳下窩、翼腭窩侵犯3例，前顱底骨質(zhì)破壞2例。因本院2010年開始開展監(jiān)測LDH項目，17例患者可納入評價。起病時LDH水平升高者3例；IPI評分為0～1分(低危組)13例，2分(低中危組)4例。全組患者的臨床特征見表1。

表1 30例原發(fā)鼻腔鼻竇彌漫大B細胞淋巴瘤初治患者的臨床特征[n(%)]

2.2 近期療效 化療1～6個周期，中位化療4個周期，中位放療劑量為46.8 Gy。其中1例患者放療中出現(xiàn)消化道大出血而死亡，29例完成放化療?；?個周期后，7例(23.3%)達CR，21例(70.0%)達PR，2例(6.7%)達SD。放療后22例(73.3%)達CR，6例(20.0%)達PR，1例(3.3%)為PD。

2.3 生存分析 至末次隨訪日期2016年6月30日(采用門診及電話隨訪)，隨訪54～90個月，中位時間為72個月。全組30例患者中，死亡13例(43.3%)，5年生存率為56.7%(95%CI為47.7%～65.7%)(圖1)。13例患者中1例在治療中出現(xiàn)消化道大出血而死亡，1例疾病進展而死亡，1例出現(xiàn)骨髓累及，1例出現(xiàn)腹腔復(fù)發(fā)，2例局部或頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，2例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)復(fù)發(fā)，3例高齡全身衰竭，2例死因不詳。17例患者長期存活，其中1例在治療結(jié)束后5個月出現(xiàn)肺部浸潤，經(jīng)二線化療及自體造血干細胞移植存活至今。生存分析顯示，R-CHOP組與CHOP組患者的生存率差異沒有統(tǒng)計學意義(P=0.836，圖2)。

圖1. 原發(fā)鼻腔鼻竇彌漫大B細胞淋巴瘤的生存曲線

圖2. 原發(fā)鼻腔鼻竇彌漫大B細胞淋巴瘤CHOP組與R-CHOP組生存率分析

2.4 CNS復(fù)發(fā) 全組30例患者中，≥50歲者23例，治療中未常規(guī)行CNS預(yù)防性治療。僅有1例女性鼻腔篩竇DLBCL患者在當?shù)亟邮茴A(yù)防性鞘內(nèi)注射化療5次，每次使用藥物為阿糖胞苷70 mg、地塞米松5 mg。全組患者中2例(6.7%)分別在放療結(jié)束后4個月和11個月發(fā)生CNS復(fù)發(fā)。其中1例為38歲男性，病灶累及鼻腔、上頜竇、蝶竇、篩竇、額竇，有前顱底骨質(zhì)破壞；給予R-CHOP化療4個周期后行局部放療，放療結(jié)束4個月后患者出現(xiàn)腦內(nèi)復(fù)發(fā)而死亡。另1例為61歲男性，左鼻腔病灶涉及中、下鼻道達后鼻孔、左側(cè)上頜竇內(nèi)側(cè)，中下鼻甲、上頜竇開口骨質(zhì)吸收。該患者進行CHOP化療及局部放療，在放療結(jié)束后11個月出現(xiàn)CNS侵犯而死亡。30例患者僅2例在初治時CT顯示存在顱底骨質(zhì)破壞，1例為上述38歲男性；另1例48歲患者，因“左眼腫、復(fù)視、左側(cè)面部麻木1個月”就診，病灶涉及左側(cè)鼻腔、上頜竇、篩竇、蝶竇、額竇及左前顱底，顱底骨質(zhì)破壞，經(jīng)化療、放化療，療效達CR。治療結(jié)束4年后因左側(cè)慢性鼻竇炎在本科全身麻醉下行左側(cè)鼻內(nèi)鏡手術(shù)，術(shù)后存活至今。

3 討論

鼻竇非霍奇金淋巴瘤不同組織學亞型的發(fā)生率因地域不同而存在差異，在亞洲人群中以鼻腔NK/T細胞淋巴瘤多見，DLBCL相對罕見，而西方人群中則以B細胞淋巴瘤更為常見[5]。鼻竇DLBCL患者中老年人多見，本組病例中位年齡為63歲，與既往文獻[6]類似。根據(jù)Ann Arbor分期，本組病例均為Ⅰ～Ⅱ期，但是大部分患者在診斷時病灶侵犯范圍廣泛，可能與病灶生長部位隱蔽、早期診斷困難有關(guān)。早期病灶向竇腔中生長無特異性癥狀，通常當病灶長得相當大后引起鼻部或頭頸部其他癥狀時才來就診?；颊叩闹饕Y狀為鼻塞、出血、眶周腫脹、復(fù)視、頭痛、面部麻木、牙齦腫脹、頸部腫塊等，很少伴有發(fā)熱、盜汗、體重減輕等全身癥狀。事實上對于鼻竇淋巴瘤，Ann Arbor分期往往不能區(qū)分患者的局部病灶侵犯范圍，具有局限性。有學者[7]建議參考鼻腔上皮性腫瘤的分期來進行分期。

原發(fā)鼻竇的DLBCL病例數(shù)少，目前尚無統(tǒng)一的治療模式，通常認為與其他部位結(jié)外DLBCL一樣，應(yīng)作為全身性疾病采用蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合利妥昔單抗加或不加局部放療的模式。本組患者均采用化療聯(lián)合局部放療的治療模式，5年生存率為56.7%。這較Lu等[8]報道的22例Ⅰ/Ⅱ期原發(fā)鼻腔DLBCL患者的3年生存率44%略高，但是遠低于Ⅰ/Ⅱ期韋氏環(huán)DLBCL約80%的5年生存率[9]，甚至還低于I/II期鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的5年生存率[10]。說明原發(fā)部位是影響頭頸部DLBCL預(yù)后的一個重要因素，原發(fā)鼻竇DLBCL預(yù)后較差。本組中8例(26.7%)患者聯(lián)合美羅華免疫化療，但是較CHOP組未見顯著的生存獲益，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。另外，本組病例中復(fù)發(fā)、遠處浸潤及死亡等事件均發(fā)生在確診2年以內(nèi)，此后患者均為長期無病生存。

局限期DLBCL在R-CHOP足療程化療達CR后是否還需進行局部放療，這一問題學界一直存在爭議。近期文獻[11-12]報道，對于局限期DLBCL局部放療有生存獲益，可提高局部控制率；甚至有回顧性研究顯示對臨床中Ⅲ期或Ⅳ期患者給予局部放療仍可獲益[13]。鑒于鼻竇這一特殊的解剖部位，我們認為局部放療具有重要的價值。首先鼻竇DLBCL化療后CR率較低；其次局部放療或可減少CNS復(fù)發(fā)率。本組患者的生存率略高于Lu等[8]的報道，或許部分得益于全組患者放療的應(yīng)用，而前述研究[8]中約80%的Ⅰ/Ⅱ期患者接受了放療。Oprea等[14]的回顧性研究顯示，鼻竇DLBCL存在高的CNS復(fù)發(fā)率，但是細看這篇文獻，12例Ⅰ～Ⅱ期鼻竇DLBCL中8例單純化療的CNS復(fù)發(fā)率達50%，而4例化療聯(lián)合局部放療的患者無一例發(fā)生CNS侵犯，這也反證了聯(lián)合局部放療更有利于疾病的控制。放療劑量也沒有完全定論，有文獻[6, 8]報道給予40～56 Gy。本組患者的放療劑量與此類似。由于既往鼻竇DLBCL病例數(shù)較少，有關(guān)此問題的文獻報道還較少，需要更多的臨床研究進行驗證和探討。

鼻竇DLBCL中樞預(yù)防性治療的價值也存在爭議。既往文獻[15]報道鼻竇淋巴瘤CNS侵犯的發(fā)生率有較大差異，且病例數(shù)少，均為回顧性研究，包含多種病理類型淋巴瘤。本組病例中觀察到2例患者疾病進展出現(xiàn)CNS侵犯。鼻竇淋巴瘤CNS侵犯原因尚未完全明確，可能與腫瘤進展或原發(fā)病灶通過顱底或篩板直接侵犯有關(guān)。如本組1例患者存在顱底破壞，放療后僅4個月即出現(xiàn)CNS侵犯；另1例患者則是出現(xiàn)了疾病進展后發(fā)生CNS復(fù)發(fā)。但是另一方面，也并非出現(xiàn)顱底或篩板破壞的患者均會發(fā)生CNS侵犯，如本組另1例患者，放化療后至今生存良好。本組30例鼻竇DLBCL患者僅1例給予預(yù)防性鞘內(nèi)治療，CNS復(fù)發(fā)率為6.7%，與整體DLBCL的CNS復(fù)發(fā)率相當。RICOVER-60研究中1 217例患者的CNS復(fù)發(fā)率為4.8%[16]；Lu等[8]的回顧性研究顯示，25例原發(fā)鼻腔DLBCL患者(21例鼻竇侵犯)的CNS復(fù)發(fā)率為4%。RICOVER-60研究還顯示，具有CNS復(fù)發(fā)高危因素的患者鞘內(nèi)注射MTX組與未注射組CNS復(fù)發(fā)率分別為2.5%和4.4%，差異無統(tǒng)計學意義；而利妥昔單抗的加入則使CNS復(fù)發(fā)率相對風險降至0.58 (95% CI為0.3～1.0,P=0.046)[16]。一項薈萃分析也表明在利妥昔單抗時代，CNS復(fù)發(fā)率降低[17]。利妥昔單抗不能透過血-腦屏障，其減少CNS復(fù)發(fā)可能的原因是增加了對全身腫瘤細胞的清除，繼而減少CNS復(fù)發(fā)。

既往美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、歐洲腫瘤內(nèi)科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)及中國指南均推薦對于鼻竇DLBCL進行CNS預(yù)防性治療，國內(nèi)外絕大多數(shù)的臨床單位是采用預(yù)防性鞘內(nèi)注射。多項研究[16, 18-20]表明，單純預(yù)防性鞘內(nèi)注射未能減少CNS復(fù)發(fā)，尤其是在利妥昔單抗時代。Siegal等[19]回顧了侵襲性淋巴瘤CNS復(fù)發(fā)的28項報道共693例患者，僅41%為軟腦膜受累，59%的患者單獨或合并腦實質(zhì)受累，因而鞘內(nèi)注射對于預(yù)防腦實質(zhì)復(fù)發(fā)療效有限。對具有CNS復(fù)發(fā)的高?；颊哌M行腦脊液檢測，發(fā)現(xiàn)隱匿性CNS侵犯病例而進行CNS預(yù)防性治療或許更為有效[21]。充分的預(yù)防性治療(靜脈應(yīng)用高劑量甲氨蝶呤)較鞘內(nèi)注射能夠顯著降低CNS復(fù)發(fā)率[22]。在目前利妥昔單抗時代，尚無最佳的DLBCL CNS預(yù)防性治療策略。綜上所述，對于鼻竇DLBCL是否需要行CNS預(yù)防性治療不能一概而論，應(yīng)該依據(jù)原發(fā)灶情況區(qū)別對待，有條件者可行腦脊液檢測。2016年NCCN指南上也不再推薦常規(guī)對鼻旁竇DLBCL進行CNS預(yù)防性治療[23]。

原發(fā)鼻竇DLBCL是一種較為少見的結(jié)外淋巴瘤，預(yù)后較差。目前認為，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療、利妥昔單抗生物治療聯(lián)合局部放療的治療模式較好，CNS預(yù)防性治療的證據(jù)不足。當然目前我們積累的病例數(shù)仍較少，還需更多臨床資料的積累及前瞻性研究來探求其最佳治療模式。

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[23] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Hodgkin′s Lymphomas. v1, 2016. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.

(本文編輯 楊美琴)

Primary diffuse large B cell lymphoma of nasal cavity and paranasal sinus in 30 cases

TIANShu,WANGWei-fang,YANGGang，ZOULi-fen,YUANWei,ZHANGHai-yan,WANGSheng-zi,DINGHao.
DepartmentofRadiationOncology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

DING Hao, Email:eentding@163.com

Objective To investigate the clinical features and treatment strategies of primary diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) of nasal cavity and paranasal sinuses.Methods The clinical features and prognostic factors of 30 patients who were newly diagnosed as primary DLBCL of nasal cavity and paranasal sinuses from January 2007 to December 2014 were retrospectively analyzed.Results Among 30 patients, 21 cases were male and 9 were female；the median age was 63 years; 26 patients were Ann Arbor stage Ⅰ, 4 patients were stage Ⅱ, none presented with B symptoms. All patients

chemotherapy and radiotherapy; 8 patients received R-CHOP and 22 patients received CHOP-like-based chemotherapy regimens with a median of 4 cycles. Patients were treated with three-dimensional conformal radiotherapy with a dose of 36～54 Gy(median dose of 46.8 Gy). One patient received central nervous system(CNS) prophylaxis during the treatment. There were 22 patients in complete remission, 6 in partial remission, one in progressive disease, and one died of upper gastrointestinal hemorrhage during radiotherapy. With a median follow-up of 72 months, the 5-year survival rate was 56.7% (95%CI: 47.7% to 65.7% ) and two CNS relapses occurred.Conclusions Patients with primary DLBCL of nasal cavity and paranasal sinuses commonly present with localized disease but have a poor prognosis. At present, R-CHOP chemotherapy regimen is mainly used for the treatment of the disease and local radiotherapy also has an important role. CNS prophylaxis should not be routinely used in these patients. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:166-169,175)

Nasal cavity; Paranasal sinus；Diffuse large B cell lymphoma; Lymphoma

復(fù)旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科 上海 200031

丁浩(Email：eentding@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.03.005

2016-10-17)