眼表鱗狀細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)△

張銳 錢江 郭潔 畢穎文 袁一飛

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·臨床研究·

眼表鱗狀細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)△

張銳 錢江 郭潔 畢穎文＊袁一飛

目的 探討眼表鱗狀細(xì)胞癌(SCC)的臨床表現(xiàn)。方法 回顧性系列病例研究。收集2014年11月～2016年10月在本科治療的眼表SCC患者22例，進(jìn)行全面的眼科檢查和全身檢查。患者均在局部或全身麻醉下行眼表SCC切除手術(shù)。結(jié)果 切除組織病理及免疫組織化學(xué)分析均證實(shí)為眼表SCC。腫瘤發(fā)生于顳側(cè)14例(63.6%)，發(fā)生于鼻側(cè)5例(22.7%)，環(huán)繞角膜生長2例(9.1%)，位于角膜表面1例(4.5%)。其中累及角膜緣19例(86.4%)，環(huán)繞角膜緣2例(9.1%)，僅累及結(jié)膜2例(9.1%)，累及半月皺襞1例(4.5%)，累及鞏膜13例(59.1%)，侵犯至眼內(nèi)2例(9.1%)。腫瘤的外觀表現(xiàn)：結(jié)節(jié)狀7例(31.8%)、菜花狀5例(22.7%)、草莓狀5例(22.7%)、乳頭狀4例(18.2%)、角結(jié)膜緣彌漫性增厚1例(4.5%)。多數(shù)腫瘤基底寬闊，厚度中等。伴有局部淋巴結(jié)腫大4例(18.2%)。4例患者(18.2%)手術(shù)后復(fù)發(fā)，再次手術(shù)，其中2例(9.1%)侵犯至眼內(nèi)，行眼球摘除手術(shù)。結(jié)論 瞼裂部角膜緣是眼表SCC的好發(fā)部位，其中顳側(cè)較為常見。臨床表現(xiàn)多樣，可侵犯眼內(nèi)，少數(shù)患者伴有局部淋巴結(jié)增大。早期診斷和手術(shù)完整切除對(duì)于預(yù)后至關(guān)重要。(中國眼耳鼻喉科雜志，2017，17：180-183)

眼表；鱗狀細(xì)胞癌；臨床表現(xiàn)

眼表鱗狀細(xì)胞新生物(ocular surface squamous neoplasia, OSSN)是指角膜、結(jié)膜鱗狀上皮細(xì)胞來源的新生物，分為多種類型[1]。按照病理類型，可分為良性病變，包括鱗狀細(xì)胞良性增生、乳頭狀瘤；交界性病變，主要是輕度不典型增生；惡性病變，包括原位癌(carcinomainsitu, CIS)、鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)等。近年來，結(jié)膜上皮內(nèi)瘤變(conjunctival intraepithelial neoplasia，CIN)的診斷已經(jīng)廣泛用于眼球表面的腫瘤，這個(gè)診斷包括了以往診斷的結(jié)膜上皮異型增生和原位癌[2]。本文僅對(duì)我院診治的累及角膜和球結(jié)膜眼表的SCC臨床表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)和分析。

1 資料與方法

收集2014年11月～2016年10月在本科就診的角膜和結(jié)膜SCC患者22例，既往未經(jīng)過手術(shù)治療，排除累及眼瞼和眼眶的患者。完整采集患者的病史資料，完善相關(guān)輔助檢查。所有患者均由同一眼腫瘤?？漆t(yī)師，按照統(tǒng)一的診療規(guī)范進(jìn)行檢查。分析這些病例的臨床資料，包括患者性別、年齡、眼別、病史、耳前及頜下淋巴結(jié)觸診、全身情況等。詳細(xì)詢問患者眼病史及全身疾病史，進(jìn)行詳細(xì)的眼部檢查，包括視力、裂隙燈顯微鏡及眼底檢查，記錄其臨床特點(diǎn)和累及部位。懷疑有鞏膜累及者進(jìn)行超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy,UBM)檢查。對(duì)于可疑患者進(jìn)行眼眶計(jì)算機(jī)體層掃描(CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)檢查，以排除眼內(nèi)或眼眶受累。淋巴結(jié)腫大的患者行頸部MRI以輔助診斷，并請(qǐng)頭頸?？漆t(yī)師會(huì)診。對(duì)全部患者進(jìn)行眼表腫塊的手術(shù)切除，切緣冷凍，根據(jù)組織缺損情況進(jìn)行異體結(jié)膜移植、羊膜移植、板層角膜或鞏膜移植等。切除的標(biāo)本均進(jìn)行病理檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 所有患者均經(jīng)手術(shù)切除和病理證實(shí)為眼表SCC。其中男性16例(72.7%)，女性6例(27.3%)，就診時(shí)年齡51～83歲，平均(65.8±10.8)歲。

2.2 臨床表現(xiàn)

1)就診時(shí)最佳矯正視力：0.8～眼前手動(dòng)。

2)眼部檢查。右眼10例(45.5%)、左眼12例(54.5%)，均為單眼發(fā)病。主訴：發(fā)現(xiàn)眼部腫塊20例(90.9%)、眼紅17例(77.3%)、眼痛5例(22.7%)、異物感7例(31.8%)、畏光5例(22.7%)、流淚3例(13.6%)、視力下降2例(9.1%)。腫瘤發(fā)生部位：顳側(cè)14例(63.6%)、鼻側(cè)5例(22.7%)、環(huán)繞角膜生長2例(9.1%)、角膜表面1例(4.5%)，其中累及角膜緣19例(86.4%)、僅累及結(jié)膜2例(9.1%)、累及半月皺襞1例(4.5%)、累及鞏膜13例(59.1%)、侵犯至眼內(nèi)2例(9.1%)。腫瘤的外觀表現(xiàn)：結(jié)節(jié)狀8例(36.4%)、菜花狀5例(22.7%)、草莓狀4例(18.2%)、乳頭狀4例(18.2%)、角結(jié)膜緣彌漫性增厚1例(4.5%)(圖1)。腫瘤范圍：腫瘤基底≤5 mm 2例(9.1%)、5～10 mm 6例(27.3%)、>10 mm 14例(63.6%)；腫瘤厚度≤3 mm 6例(27.3%)、3～5 mm 13例(59.1%)、>5mm 3例(13.6%)。

3)全身檢查。局部淋巴結(jié)腫大4例(18.2%)，其中僅1例(4.5%)經(jīng)病理證實(shí)為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，后期進(jìn)行了頸部淋巴結(jié)清掃，隨訪未見全身轉(zhuǎn)移；另外3例淋巴結(jié)活檢證實(shí)為炎癥。血液檢查中，未見有人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)陽性病例。1例女性患者有乳腺癌切除史。其他系統(tǒng)性疾病均與眼表疾病無相關(guān)性。

4)手術(shù)方式。手術(shù)完整切除病灶，切緣結(jié)膜冷凍2次。20例(90.9%)患者術(shù)中進(jìn)行了結(jié)膜囊的重建。累及角膜、鞏膜的患者同時(shí)進(jìn)行了板層角膜和(或)鞏膜的切除，其中5例(22.7%)聯(lián)合板層角鞏膜移植術(shù)。4例(18.2%)患者復(fù)發(fā)，再次手術(shù)。其中2例(9.1%)復(fù)發(fā)后侵犯至眼內(nèi)，行眼球摘除手術(shù)；另外2例(9.1%)復(fù)發(fā)后侵犯深部角膜和鞏膜，再次擴(kuò)大切除后進(jìn)行了異體板層角鞏膜修補(bǔ)，隨訪至今未見再次復(fù)發(fā)。

5)預(yù)后和隨訪。4例患者局部腫塊復(fù)發(fā)后再次手術(shù)，其中3例(75%)初診時(shí)腫塊的形狀為菜花狀，1例(25%)為結(jié)節(jié)狀；4例患者腫瘤基底均>10 mm(100%)；腫瘤厚度3～5 mm 1例(25%)，>5 mm 3例(75%)。隨訪3～25個(gè)月，平均18.5個(gè)月。截至目前，22例患者均存活。

圖1. 角結(jié)膜SCC患者眼前節(jié)照片 A.腫塊呈草莓狀，質(zhì)軟，肥厚、隆起，累及角膜、結(jié)膜和部分角膜緣，病變主要位于顳側(cè)，周圍結(jié)膜充血；B.腫塊呈結(jié)節(jié)狀隆起，累及角膜緣，病變主要位于顳下方；C.腫瘤呈菜花狀，上方覆蓋角膜的部分可移動(dòng)；D.腫塊呈局限結(jié)節(jié)狀，累及角膜緣，邊界清晰，有粗大的滋養(yǎng)血管長入

3 討論

眼表SCC是一種原發(fā)性、上皮性惡性腫瘤，多發(fā)生于老年人，男性多見。病因尚不明確，可能與日照、人乳頭瘤病毒或HIV感染、遺傳或免疫性炎癥等有關(guān)[3-4]。

眼表SCC位于眼球表面，除少數(shù)僅累及瞼結(jié)膜或穹隆結(jié)膜者，多數(shù)病變部位明顯。但由于早期無明顯刺激癥狀，且未累及瞳孔區(qū)者不影響視力，常常被患者忽視，延遲就診。另外，早期的眼表SCC與眼表其他良性腫瘤不易區(qū)別，因此常延誤診斷，失去治療最佳時(shí)機(jī)，而造成嚴(yán)重?fù)p害，甚至危及生命。腫瘤好發(fā)于角膜緣，因?yàn)榻悄ぞ壍募?xì)胞分裂增殖最為活躍，早期出現(xiàn)鱗狀上皮發(fā)育不良，進(jìn)而部分細(xì)胞癌變。本組病例有19例患者病變累及角膜緣，其中瞼裂部顳側(cè)角膜緣發(fā)病率最高。早期多表現(xiàn)為灰白色隆起，表面粗糙，生長緩慢；后期逐漸擴(kuò)大呈結(jié)節(jié)狀、菜花狀、草莓狀或乳頭狀，并向深部侵犯，與既往文獻(xiàn)[5]報(bào)道一致。

眼表SCC可以發(fā)生在角膜和結(jié)膜的任何部位，也可累及穹隆部、淚阜結(jié)膜和瞼結(jié)膜。部分病例可發(fā)生于角膜表面。在我們的病例中，瘤體多呈粉紅色、灰紅色或灰白色扁平隆起，也有表現(xiàn)為半透明、膠樣或泡狀，表面粗糙，呈肉芽狀，有草莓樣血管長入，表面質(zhì)地較脆，觸之易出血。腫瘤的基底寬闊，基底部范圍多數(shù)超過10 mm，而厚度以3～5 mm最多見。腫瘤質(zhì)地較硬，血管豐富，周圍結(jié)膜充血明顯，可見滋養(yǎng)血管長入瘤體內(nèi)，多數(shù)與周圍結(jié)膜組織界限清晰[6]。腫瘤多起源于瞼裂區(qū)的球結(jié)膜或角膜緣，早期生長緩慢，在眼球表面向外生長，侵犯角膜、結(jié)膜，也可以沿著角膜緣生長。角膜的前彈力層是有效的機(jī)械屏障，促使腫瘤細(xì)胞沿球結(jié)膜一側(cè)生長，或沿著角膜表面蔓延而不向深層浸潤[7]。后期腫瘤明顯增大，表面可破潰糜爛，形成菜花狀外觀，并向深層侵犯，甚至可以突破鞏膜表面和角膜的前彈力層向眼內(nèi)生長[8]。在我們的患者中，4例復(fù)發(fā)者初診時(shí)也是以菜花狀外觀為主，另有1例為結(jié)節(jié)狀腫塊，腫瘤的基底寬大。亦有少數(shù)呈彌漫性生長的腫物或類似于頑固性結(jié)膜炎的表現(xiàn)[9]。腫瘤細(xì)胞可經(jīng)鞏膜靜脈竇侵入眼內(nèi)，也可向深部侵及房角Schlemm管，并由此經(jīng)小梁網(wǎng)而進(jìn)入眼內(nèi)[10]。有時(shí)繼發(fā)感染，有黏膿性分泌物?？砂橛卸昂皖M下淋巴結(jié)腫大、壓痛。

角結(jié)膜緣的腫物早期容易發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病變通過臨床和裂隙燈詳細(xì)檢查，能夠做出比較正確的診斷。但是，腫瘤生長早期需與翼狀胬肉、瞼裂斑、泡性角結(jié)膜炎、良性遺傳性角化不良及假性上皮瘤性增生等疾病相鑒別，也應(yīng)與其他類型的OSSN相鑒別。累及角膜者，需與角膜營養(yǎng)不良、炎癥相鑒別[11]。在本組患者中，早期的病例多出現(xiàn)類似翼狀胬肉、瞼裂斑等的表現(xiàn)。其與翼狀胬肉的鑒別要點(diǎn)在于，翼狀胬肉多為從邊緣角膜向結(jié)膜生長的三角形病灶，頭部前方邊緣的角膜上皮有一些脂質(zhì)性改變，伴有充血和粗大血管，而SCC表面可有結(jié)節(jié)，或膠狀外觀，不如翼狀胬肉表面平滑；多數(shù)與正常角膜邊界清晰，少數(shù)伴有角膜表面原位癌的霧狀混濁；結(jié)膜腫塊中血管呈細(xì)小松針狀。與瞼裂斑的鑒別在于，瞼裂斑位于瞼裂區(qū)，可以因炎癥而充血；而結(jié)膜SCC可位于瞼裂區(qū)或其他部位，常常伴有粗大的滋養(yǎng)血管。對(duì)于診斷存在懷疑的患者，可以手術(shù)切除，病理明確診斷。

本組患者中有13例病變累及鞏膜，2例侵犯至眼內(nèi)，這在術(shù)前通過臨床表現(xiàn)很難確定，僅僅通過腫瘤范圍廣泛而高度懷疑。應(yīng)用UBM或MRI可輔助診斷，指導(dǎo)治療方案的制訂。4例患者有淋巴結(jié)腫大，其中僅1例經(jīng)病理證實(shí)為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另外3例為繼發(fā)感染引起的反應(yīng)性淋巴結(jié)腫大。有報(bào)道表明，HIV感染者眼表SCC的發(fā)病率有所增高[2]，但本組患者未發(fā)現(xiàn)HIV陽性者。

在病理上，大多數(shù)結(jié)膜SCC的細(xì)胞分化較好，表面常有角化。病變組織與正常組織之間界限清晰，癌細(xì)胞呈巢狀或團(tuán)塊狀浸潤性生長。腫瘤細(xì)胞呈多邊形、短棱形或不規(guī)則形，胞核有不同程度的異型性，核分裂象常見。低分化的SCC癌細(xì)胞常傾向于小巢狀或條索狀；而未分化的SCC癌細(xì)胞往往無一定排列方式。診斷SCC重要的是肯定有細(xì)胞間橋及角化。免疫組織化學(xué)檢查可協(xié)助診斷[12]。累及角膜者見角膜上皮異常增生，極性紊亂。角膜表面的SCC常侵犯前彈力層或角膜實(shí)質(zhì)層，文獻(xiàn)中報(bào)道有很少數(shù)病例癌細(xì)胞可穿透角鞏膜緣組織侵入眼內(nèi)生長[13]。臨床上UBM檢查可顯示腫瘤細(xì)胞侵犯角膜的深度。原位癌與SCC的鑒別主要依靠病理檢查，前者腫瘤細(xì)胞僅限于上皮內(nèi)，組織切片見上皮增厚，而上皮的基底膜是完整的[14]。在臨床上兩者并沒有明確的鑒別標(biāo)準(zhǔn)，滋養(yǎng)血管的出現(xiàn)、瘤體本身富含血管以及結(jié)節(jié)狀病變更傾向于SCC的診斷[15]。

眼表SCC的治療首選手術(shù)切除。通常應(yīng)用手術(shù)完整切除，切緣距離腫瘤邊緣2 mm以上。由于腫瘤細(xì)胞比較松脆，容易脫落，因此術(shù)中要注意避免手術(shù)器械觸碰瘤體，即采用非接觸技術(shù)(no touch technique)，以免被腫瘤細(xì)胞污染，導(dǎo)致腫瘤在鄰近正常組織內(nèi)播散和種植。在切除腫瘤后，應(yīng)對(duì)結(jié)膜切緣進(jìn)行2次冷凍處理，以減少殘存腫瘤引起的復(fù)發(fā)可能[16]。早期腫瘤僅累及角膜上皮和結(jié)膜，完整切除聯(lián)合異體結(jié)膜移植預(yù)后良好。而當(dāng)腫瘤侵犯角膜前彈力層和鞏膜表面時(shí)，為完整切除，通常需要同時(shí)進(jìn)行板層角膜和鞏膜的切除，可以聯(lián)合板層角鞏膜移植術(shù)。如果切緣未見腫瘤細(xì)胞，則術(shù)后無需輔助治療，可長期隨訪。當(dāng)無法完全切除腫瘤時(shí)，也可應(yīng)用局部敷貼放療進(jìn)行后續(xù)治療[17]。當(dāng)腫瘤累及穹隆結(jié)膜時(shí)，常常病變范圍廣泛，需要大范圍切除聯(lián)合切緣冷凍術(shù)，同時(shí)進(jìn)行結(jié)膜囊重建。穹隆結(jié)膜受累者易向眶內(nèi)蔓延，如超越眼表范圍無法修補(bǔ)，需行眼眶內(nèi)容剜除手術(shù)，術(shù)后輔助放療[14]。少數(shù)病變侵犯眼內(nèi)，也常常需要進(jìn)行眼球摘除甚至眼眶內(nèi)容剜除術(shù)。因此，早期明確診斷和及時(shí)治療非常重要。對(duì)于有眼表SCC手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，也應(yīng)警惕其眼內(nèi)及眶內(nèi)侵犯的可能性。本組2例病變累及深部角鞏膜，行腫瘤切除聯(lián)合板層角鞏膜移植術(shù)，術(shù)后仍然復(fù)發(fā)，侵犯至眼內(nèi)，最終進(jìn)行了眼球摘除手術(shù)。但因本組病例未收集侵犯眼瞼及眼眶患者，因此沒有進(jìn)行眼眶內(nèi)容剜除的病例。對(duì)于懷疑SCC的翼狀胬肉或瞼裂斑，需要病理鑒別的患者，在手術(shù)過程中，切緣也應(yīng)距離病變邊緣2 mm以上。近期有研究[16,18]表明，應(yīng)用干擾素-α2b(interferon-α2b, IFN-α2b)可有效治療眼表鱗狀上皮新生物，也可用于手術(shù)后切緣陽性者的補(bǔ)充治療，能夠有效地減少復(fù)發(fā)比例。

眼表SCC早期病變局限，進(jìn)展緩慢，患者無明顯的臨床癥狀，容易被忽視，延遲就診，也容易被臨床醫(yī)師誤診為其他良性病變。后期發(fā)展較為迅速，常累及瞼裂處角膜緣，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀、菜花狀、草莓狀或乳頭狀，可沿角膜表面生長，或環(huán)繞角膜緣浸潤。病變局限者完整切除，預(yù)后較好；少數(shù)患者向眼內(nèi)或眶內(nèi)發(fā)展，手術(shù)完整切除困難，易轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[19]。因此，眼科醫(yī)師應(yīng)充分認(rèn)識(shí)該病的臨床特征和病程特點(diǎn)，爭取早期發(fā)現(xiàn)、診斷，并根據(jù)患者病變的具體情況，制訂個(gè)體化的治療方案，以減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[20]。

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(本文編輯 諸靜英)

Ocular manifestations of ocular surface squamous cell carcinoma

ZHANGRui,QIANJiang,GUOJie,BIYing-wen＊,YUANYi-fei.
DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity;ShanghaiKeyLaboratoryofVisualImpairmentandRestoration,Shanghai200031,China

QIAN Jiang, Email: qianjiang58@126.com

Objective To investigate the clinical presentation of ocular surface squamous cell carcinoma (SCC).Methods This is a retrospective case series of 22 consecutive patients with ocular surface SCC representing between November 2015 and October 2016 at Eye and ENT Hospital of Fudan University. Each patient underwent complete ophthalmologic, systemic examination and surgery. Results Histopathological and immunohistochemical assessment revealed SCC in all patients. The lesion situated temporally in 14 patients(63.6%), nasally in 5 patients (22.7%), surrounding the cornea in 2 patients(9.1%), extending onto the cornea surface in 1 patient (4.5%), limbus in 19 patients(86.4%), surrounding the limbus in 2 patients (9.1%), plica semilunaris in 1 patient (4.5%), deep in the sclera in 13 patients (59.1%)and 2 patients(9.1%)with intraocular involvement. The tumors may appear nodular in 7 patients (31.8%), cauliflower-like in 5 patients(22.7%), strawberry-like in 5 patients(22.7%), papillary in 4 patients(18.2%)or diffuse thickening in 1 patient(4.5%). Involvement of regional lymph nodes was found in 4 patients (18.2%). Four patients(18.2%)relapsed after surgery and underwent reoperation. Two patients(9.1%)had intraocular involvement and

enucleation. Conclusions Limbus is the predilection site of ocular surface SCC, and temporal quadrant is more common. The clinical presentations of ocular surface SCC are various and can present with intraocular extension. Involvement of regional lymph nodes may occur in some patients. Early diagnosis and complete excision are very important for prognosis. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:180-183)

Ocular surface; Squamous cell carcinoma; Clinical manifestation

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81100656/H1203)；上海市科委基金項(xiàng)目(14411961800)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海市視覺損害與重建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(復(fù)旦大學(xué))＊病理科 上海 200031

錢江(Email：qianjiang58@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.03.008

2016-11-25)