利拉魯肽改善新診斷2型糖尿病伴代謝綜合征患者的血糖及心臟代謝危險指標

張瓊閣， 王超群， 陳海燕， 葉 菲， 寶 軼， 石勇銓， 鄭驕陽

第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200003

·論 著·

利拉魯肽改善新診斷2型糖尿病伴代謝綜合征患者的血糖及心臟代謝危險指標

張瓊閣， 王超群， 陳海燕， 葉 菲， 寶 軼， 石勇銓， 鄭驕陽*

第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200003

目的： 探討利拉魯肽對新診斷2型糖尿病伴代謝綜合征患者的血糖及心臟代謝危險指標的影響。方法： 入選63例新診斷2型糖尿病(HbA1c7.5%～11%)伴代謝綜合征患者，按1∶1隨機分配到二甲雙胍組(0.85 g，口服，2次/d)和利拉魯肽組(1.2 mg，皮下注射，1次/d)。主要的研究終點是：治療12周后兩組代謝指標自基線的變化。結(jié)果： 共60例患者完成研究。與基線相比，兩組患者的體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰圍、空腹血糖、HbA1c、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油均下降(P<0.01)。與二甲雙胍組相比，利拉魯肽組在降低體質(zhì)量、BMI、腰圍方面作用更顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者無嚴重不良反應。結(jié)論： 利拉魯肽可改善新診斷2型糖尿病伴代謝綜合征患者的血糖及心臟代謝危險指標水平。

2型糖尿?。淮x綜合征；利拉魯肽；二甲雙胍；心臟代謝危險指標

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)最早由Reaven命名為“X綜合征”[1]，主要包括脂代謝異常(導致動脈粥樣硬化)、內(nèi)臟脂肪增加、胰島素抵抗、高血壓以及2型糖尿病(Type 2 diabetes, T2DM)。盡管不同機構對MS的診斷標準有所不同，但都包含有糖尿病、高血壓、肥胖、高三酰甘油(TG)血癥及低高密度脂蛋白膽固醇等[2-5]。T2DM被認為是冠心病的等危癥，其與MS都能增加心血管疾病的風險。以往研究[6]顯示，糖尿病人群中MS的患病率較高。當T2DM患者同時伴有MS時，患心血管疾病的風險進一步增加。傳統(tǒng)的降糖藥不能有效地控制MS中的其他部分，而聯(lián)用降壓、調(diào)脂等藥物，不僅增加了藥物相互作用的風險，還降低了患者的依從性。

利拉魯肽是一種胰高糖素肽1(GLP-1)類似物，不僅以葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌、抑制胰高糖素來有效地降低血糖[7]，還具有降糖以外的作用，如通過減少胃排空增加飽腹感、減輕體質(zhì)量[8]，減少腰圍和改善多種代謝指標(血壓、血脂等)，從而有效地改善2型糖尿病的心臟代謝譜[9]。此外，利拉魯肽還可以減少MS以及血糖正常的肥胖人群糖尿病的患病率，合并MS的患者使用GLP-1類似物效果更佳[10]，提示利拉魯肽可能是治療MS的一種適當選擇。因此，本研究通過比較利拉魯肽與二甲雙胍，對新診斷T2DM伴MS患者的血糖及心臟代謝指標的影響和作用，探討利拉魯肽的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月至2014年10月在第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院內(nèi)分泌科新診斷T2DM伴MS的患者，共63例。MS診斷標準按照IDF 2005年診斷標準[11]，T2DM為新診斷，糖化血紅蛋白(HbA1c)7.5%～11%，加以下4條中任何2條。(1)中心性肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm；(2)TG≥1.7 mmol/L；(3)HDL-C：男性<1.0 mmol/L，女性<1.3 mmol/L；(4)血壓：收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥85 mmHg，或已診斷為高血壓進行治療。排除標準：1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病患者；有糖尿病急性并發(fā)癥或嚴重的糖尿病慢性并發(fā)癥者；心衰、不穩(wěn)定性心絞痛、近12個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死、腦梗死、嚴重的心律失常、嚴重的高血壓(口服降壓藥后，血壓>180/110 mmHg)者；肝腎功能不全者；妊娠或哺乳者。本研究通過第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批后實施，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 病史收集及參數(shù)的測量 收集患者病史，分別于基線及治療12周后進行人體學參數(shù)的測量：體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血壓、腰圍。63例患者按約1∶1隨機分為二甲雙胍組(0.85 g，口服，2次/d)和利拉魯肽組(起始劑量0.6 mg，一周后增加為1.2 mg, 皮下注射，1次/d)，治療共12周。

分別于基線及治療12周后檢測心臟代謝危險指標：總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)及HbA1c、空腹靜脈血糖、餐后2 h靜脈血糖。血糖用己糖激酶法測定；TC、TG用酶法測定；HDL-C用選擇性抑制法測定；LDL-C用消除法測定；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)用速率法測定，均用貝克曼AU5400全自動生化儀檢測；HbA1c用Bio-Rad離子交換高效液相色譜(HPLC)法檢測。

1.3 療效評估 有效性評價指標：主要療效指標為治療12周后HbA1c水平及心臟代謝危險指標自基線的變化。安全性評價指標：所有受試者在臨床研究期間發(fā)生的任何不良事件。(1)低血糖事件，有自覺癥狀、有低血糖反應且血糖低于正常值下限、嚴重低血糖(血糖值低于2.8 mmol/L)：(2)其他不良事件，包括胃腸道反應、生命體征異常、心血管事件、化驗指標異常等。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料的比較 共納入63例患者(二甲雙胍組32例、利拉魯肽組31例)，其中二甲雙胍組患者1例因腹瀉，1例因違背治療方案停藥退出；1例利拉魯肽組患者因惡心退出。兩組患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、BMI、腰圍、HbA1c、血壓、血脂治療前差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 兩組患者治療前后一般臨床特征的比較

**P<0.01與治療前相比，△P<0.05與二甲雙胍組相比. 1 mmHg=0.133 kPa

2.2 兩組患者血糖變化的比較 治療12周后，兩組患者血糖均明顯下降。二甲雙胍組患者HbA1c從(8.0±0.8)%降至(7.1±0.4)%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；利拉魯肽組患者HbA1c從(7.9±0.5) %降至(7.1±0.3)%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且兩組下降幅度相當。12周后，口服葡萄糖耐量試驗顯示兩組患者空腹及餐后血糖均下降(P<0.01)；二甲雙胍組空腹血糖較利拉魯肽組下降更顯著(P<0.05)，利拉魯肽組餐后2 h血糖較二甲雙胍組下降更明顯(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者治療前后血糖及心臟代謝指標的比較

指標二甲雙胍組(n=30)治療前治療后利拉魯肽組(n=30)治療前治療后HbA1c(%)8.00±0.87.10±0.4**7.90±0.57.10±0.3**FPGcB/(mmol·L-1)8.20±0.66.80±0.6**8.10±0.57.30±0.6**△2hPGcB/(mmol·L-1)12.50±0.810.90±0.4**12.40±0.47.90±0.6**△TCcB/(mmol·L-1)5.57±0.975.25±0.75**5.57±1.745.24±1.70**LDL-CcB/(mmol·L-1)3.51±0.763.19±0.83**3.52±0.573.17±0.53**HDL-CcB/(mmol·L-1)1.06±0.361.18±0.411.07±0.231.19±0.32TGcB/(mmol·L-1)2.25±0.731.93±0.72**2.21±1.401.94±1.36**

**P<0.01與治療前相比，△P<0.05與二甲雙胍組相比

2.3 心臟代謝危險指標的變化 與基線相比，兩組患者的體質(zhì)量、BMI、腰圍、TC、LDL-C、TG均明顯下降(P<0.01，表1、表2)。與二甲雙胍組相比，利拉魯肽組在降低體質(zhì)量、BMI、腰圍方面作用更顯著(P<0.05)；利拉魯肽還可降低收縮壓(P<0.05)，二甲雙胍組血壓無明顯變化(表1)。

2.4 不良反應 3例二甲雙胍組患者出現(xiàn)明顯嘔吐、腹瀉，1例利拉魯肽組患者出現(xiàn)惡心、腹脹，后均自行緩解。兩組均無嚴重不良事件。

3 討 論

2型糖尿病與MS的發(fā)生、發(fā)展密切相關。盡管對于2型糖尿病伴MS患者給予強化藥物治療，但是其異常的代謝參數(shù)，如中心性肥胖、脂代謝異常、高血壓等仍進一步增加了心血管疾病的風險[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可改善新診斷2型糖尿病伴代謝綜合征患者的血糖及心臟代謝危險指標，且在減輕體質(zhì)量、降低BMI、減小腰圍等方面的作用優(yōu)于二甲雙胍。

二甲雙胍是ADA/EASD推薦的一線口服降糖藥，在有效控制血糖之外，對降低體質(zhì)量也有一定益處[13]。一項meta分析[14]顯示，GLP-1受體激動劑治療2型糖尿病，不僅降低血糖，還能明顯地減輕體質(zhì)量并改善心臟代謝危險指標。有研究顯示，利拉魯肽可減少2型糖尿病患者的體質(zhì)量及腰圍[15]，其在降低血糖同時還可以改善血脂[16]。還有研究[17]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽對改善代謝綜合征患者心臟代謝指標的作用，甚至優(yōu)于在2型糖尿病患者中的療效。GLP-1受體激動劑減重的機制尚不明確，可能與其引起惡心、延緩胃排空、增加飽腹感有關[18]，也有研究認為其激活中樞的GLP-1受體，抑制下丘腦攝食中樞、刺激飽食中樞最終導致體質(zhì)量的下降[19]。雙能X線吸收儀及CT均顯示利拉魯肽引起體質(zhì)量減少的部分主要是脂肪組織，尤其是內(nèi)臟脂肪[20]，這與代謝紊亂尤其是心血管危險因素密切相關。此外，血脂改善亦與體質(zhì)量下降相關，研究[21]顯示，體質(zhì)量明顯下降的患者血脂也得到了最大程度的改善。

本研究首次觀察了利拉魯肽在2型糖尿病合并代謝綜合征患者中對心臟代謝指標的影響，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療12周后，空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c均明顯下降，體質(zhì)量、BMI、腰圍、血壓、血脂也明顯降低，尤其在餐后2 h血糖、體質(zhì)量、BMI、腰圍、血壓等方面，利拉魯肽的效果優(yōu)于二甲雙胍，提示對于肥胖的糖尿病伴代謝綜合征患者，利拉魯肽可能是一個更好的選擇。但入組患者數(shù)量較少，治療僅3個月，利拉魯肽是否能長期影響2型糖尿病伴代謝綜合征患者的心臟代謝指標，從而改善其心血管結(jié)局，仍需要后續(xù)大樣本長期的臨床觀察。

最新研究[22]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能減少2型糖尿病患者心血管死亡、非致死性心梗及非致死性卒中的發(fā)生，表明利拉魯肽長期治療對糖尿病患者心血管具有保護作用。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽能明顯改善2型糖尿病合并代謝綜合征患者的心臟代謝指標，對減少患者心血管事件、改善心血管終點可能有潛在的益處，具有重要的臨床應用價值。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Improved glycemic control and reduction of cardiometabolic risk factors in patients with newly diagnosed type 2 diabetes and metabolic syndrome treated with liraglutide

ZHANG Qiong-ge, WANG Chao-qun, CHEN Hai-yan, YE Fei, BAO Yi, SHI Yong-quan, ZHENG Jiao-yang*

Department of Endocrinology,Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China

Objective： To discuss the effect of liraglutide on glycemic control and reduction of cardiometabolic risk factors in patients with newly diagnosed type 2 diabetes (T2DM) and metabolic syndrome (MS). Methods： Sixty-three cases with newly diagnosed T2DM (HbA1c7.5%-11%) and MS were selected, and randomly divided 1∶1 into metformin group (0.85 g,oral administration, two times a day) and liraglutide group (1.2 mg, subcutaneous injection, one time a day). The primary endpoint was change in metabolic parameters. Results： Sixty patients completed the study. There was a reduction in weight，body mass index，waist circumference，fasting glycemia，HbA1c, total and LDL-cholesterol, and triglycerides in both groups(P<0.01).Liraglutide was superior to metformin in reducing weight, BMI, and waist circumference (P<0.05).There was no adverse effect in two groups. Conclusions： Liraglutide is associated with improved glycemic control and reduction of cardiometabolic risk factors in newly diagnosed T2DM and the MS.

type 2 diabetes; metabolic syndrome; liraglutide; metformin; cardiometabolic risk factors

2017-02-08 [接受日期] 2017-03-13

國家自然科學基金面上項目(81270890). Supported by National Natural Science Foundation of China (81270890).

張瓊閣，碩士生，住院醫(yī)師. E-mail: 329203771@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-81885375, E-mail: zhengjiaoyang@hotmail.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170097

R 587.1

A