漁藥藥效學(xué)專題講座第三章 抗微生物藥物制劑的藥效學(xué)（2）

汪 建 國

（中國科學(xué)院水生生物研究所 研究員 博導(dǎo)）

專題講座

漁藥藥效學(xué)專題講座第三章 抗微生物藥物制劑的藥效學(xué)（2）

汪 建 國

（中國科學(xué)院水生生物研究所 研究員 博導(dǎo)）

二、化學(xué)合成類藥物

（一）磺胺類藥物

磺胺類藥物是一類以氨苯磺胺為基本化學(xué)結(jié)構(gòu)人工合成的化學(xué)藥物。具有性質(zhì)穩(wěn)定、不易變質(zhì)、抗菌譜廣、口服后吸收迅速等優(yōu)點(diǎn)。雖然近年來抗菌漁藥的新品種日益增多，但由于磺胺藥對某些細(xì)菌性疾病仍具有良好的療效，且試用方便、價格低廉，故在抗微生物的藥物中仍占有一定地位。按照在腸道內(nèi)吸收的難易程度和不同用藥目的，把磺胺類藥物分為腸道難吸收類、腸道易吸收類和外用類3類。磺胺類藥物為廣譜抗菌藥，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌，少數(shù)真菌和放線菌有效，對立克次氏體不但無效，而且會刺激其生長。

這類藥物的作用機(jī)制是通過干擾敏感菌的葉酸代謝而抑制其生長繁殖的。對磺胺藥物敏感的細(xì)菌在生長繁殖過程中，不能直接從生長環(huán)境中利用外源葉酸，而是利用對氨基苯甲酸（PAPB）和二氫喋啶在細(xì)菌體內(nèi)經(jīng)二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶還原為四氫葉酸。四氫葉酸是一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶的輔酶，參與嘌呤、嘧啶、氨基酸的合成?；前奉愃幬锏幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與PABA的結(jié)構(gòu)極為相似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，抑制二氫葉酸的合成，或者形成以磺胺替代PABA的偽葉酸，最終使核酸合成受阻，結(jié)果細(xì)菌生長繁殖被阻斷。

與抗生素相比，磺胺類藥物抗菌譜廣，但抗菌作用一般較弱，主要是抑制細(xì)菌的生長繁殖，一般無殺菌作用，而且對磺胺類藥物敏感的細(xì)菌都可以產(chǎn)生耐藥性，為了防止耐藥性產(chǎn)生，在應(yīng)用磺胺類藥物時，必需有針對性選藥，避免濫用，并給與足夠的劑量（如首次應(yīng)用時，劑量加倍）。如發(fā)現(xiàn)細(xì)菌有耐藥性，應(yīng)立即改用其它抗菌藥物。

1.理化性狀

（1）磺胺嘧啶（SD）

又稱為磺胺噠嗪。為白色或近白色結(jié)晶性粉末，見光色漸變深。熔點(diǎn)為225℃。在水中幾乎不溶，略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿，溶于稀鹽酸、強(qiáng)堿溶液和碳酸溶液。其鈉鹽易溶于水?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：

（2）磺胺間甲氧嘧啶（SMM）

又稱為制菌磺。本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭，幾乎無味；遇光色逐漸變暗；熔點(diǎn)204～206℃；在水中不溶，在丙酮中略溶，在乙醇中微溶，在稀鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：

（3）磺胺對甲氧嘧啶（SMD）

本品為白色或微黃色的結(jié)晶或粉末；無臭，味微苦；在乙醇中微溶，在水或乙醚中幾乎不溶，在氫氧化鈉溶液中易溶，在稀鹽酸中微溶。

（4）磺胺二甲嘧啶（SM2）

本品為白色或微黃色的結(jié)晶或粉末；無臭，味微苦；遇光色漸變深；在熱乙醇中溶解，在水或乙醚中幾乎不溶，在稀酸或稀堿溶液中易溶?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：

（5）磺胺甲噁唑（SMZ）

本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦。在水中幾乎不溶，在稀鹽酸、氫氧化鈉試液或氨試液中易溶?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：

2.殺菌作用

磺胺類藥物屬廣譜慢作用型抑菌藥。對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌有效。對磺胺類敏感的病原菌有鏈球菌、沙門菌、大腸桿菌等；一般敏感的有葡萄球菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌等。不同磺胺類藥物對病原菌的抑制作用亦有差異。一般來說，其抗菌作用強(qiáng)度的順序?yàn)镾MM＞SMZ＞SD＞SMD＞SM2。常與磺胺增效劑連用。

3.應(yīng)用

磺胺類藥物主要用于草、鰱、鱸、石斑魚等由嗜水氣單胞菌、溫和氣單胞菌、熒光氣單胞菌、副溶血弧菌、鰻弧菌等引起的細(xì)菌性出血癥、赤皮、腸炎、腐皮等細(xì)菌性疾病。甲殼動物潰瘍病、紅腿病、鏈球菌病、肌肉白濁病等，鱉皮膚潰瘍病、白點(diǎn)病、紅脖子病、穿孔病、出血性敗血癥。拌餌投喂：魚類細(xì)菌性疾病50～200mg/kg體重（分2次投喂），連用4～6日；龜鱉類300～500mg/kg體重，連用5～7日。

磺胺嘧啶用于親魚繼發(fā)性感染。肌肉或腹腔注射，0.25～0.4ml/kg體重，注射液10ml/支，內(nèi)含磺胺嘧啶鈉1g、甲氧芐氨嘧啶0.2g；龜鱉類，每500g體重，注射獸用磺胺嘧啶溶液0.5ml（含量為10%）。

4.藥動學(xué)

（1）磺胺甲噁唑在水產(chǎn)動物上代謝較慢，代謝速度差異也較大。其半衰期（T1/2β）在大菱鲆為273.054h、草魚為12.64h、鱸魚為38.30h、羅氏沼蝦為47.20h、羅非魚為8.70h、中華絨螯蟹肌肉為37.49h、黑鮶肌肉為12.88h。

（2）磺胺二甲嘧啶在銀鯽體內(nèi)的吸收半衰期為0.665h、消除半衰期為12.96h。

（3）磺胺間甲氧嘧啶在中國對蝦血淋巴、干胰臟、鰓、肌肉半衰期（T1/2β）分別為：12.39h、17.51h、24.20h、12.49h。

5.注意事項(xiàng)

（1）肝臟病變、腎臟病變的水生動物慎用。

（2）磺胺類藥物抗藥性較嚴(yán)重故不提倡少量多次連續(xù)使用。

（二）喹諾酮類藥物

喹諾酮類藥物是近二三十年來迅速發(fā)展起來的劃時代抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡單、療效顯著、與其它常用抗菌藥物一般無交叉耐藥性等優(yōu)勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點(diǎn)藥品。該類藥物最早應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖細(xì)菌性疾病的防治始于20世紀(jì)70年代，初期該類藥物在我國南方養(yǎng)鰻業(yè)中開始使用，隨著藥物價格的下降，目前已被廣泛應(yīng)用于水產(chǎn)動物的疾病治療，是理想的抗菌藥物。喹諾酮類藥物按發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同，分為四代。

表1 三代喹諾酮藥物的比較

第一代：系指20世紀(jì)60年代開發(fā)的，代表藥物是萘啶酸，抗菌譜較窄、抗菌作用弱，主要包括萘啶酸、吡咯酸、噁喹酸等；第二代：系20世紀(jì)70年代開發(fā)，代表藥物是吡哌酸和動物專用的氟甲喹，其抗菌性能較第一代有所改進(jìn)，抗菌譜方面有所擴(kuò)大，抗菌作用有所增強(qiáng)，主要對革蘭氏陰性菌有效的抗菌藥物。主要包括新噁酸、噻喹酸、吡哌酸等；第三代：即氟喹諾酮類藥物，效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于第一代和第二代喹諾酮類藥物。其在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)是在喹琳環(huán)的6位上導(dǎo)入氟原子，而7位都連有哌嗪基，這提高了藥物的親水性，降低了蛋白結(jié)合率，使藥物的生物利用度得到明顯提高，這一類藥物的抗菌譜較第一代、第二代明顯擴(kuò)大，抗菌活性也顯著增強(qiáng)，對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有較強(qiáng)的作用，抗菌力強(qiáng)、體內(nèi)分布廣、低殘留、安全性高、價格低廉，且與第一、第二代相比，抑菌和殺菌作用更加迅速、徹底，是現(xiàn)在使用最多的喹諾酮類藥物。主要包括環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星、氟甲喹、托氟沙星、依諾沙星、恩諾沙星、達(dá)氟沙星、二氟沙星、沙拉沙星、倍諾沙星、麻保沙星、奧比沙星等；第四代以曲伐沙星為代表，包括加替沙星、司帕沙星、莫西沙星和克林沙星等，第四代喹諾酮類在水產(chǎn)上還未得到應(yīng)用。如表1。

喹諾酮類藥物作用機(jī)制是能穿透細(xì)胞壁，深入細(xì)菌內(nèi)部，抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶，使其DNA復(fù)制受阻。氟喹諾酮類藥物則不是直接與DNA螺旋酶結(jié)合，而是與DNA雙鏈中非配對堿基結(jié)合，抑制DNA抑螺旋酶的A亞單位，使DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口，這樣DNA單鏈暴露，導(dǎo)致mRNA與蛋白合成失控，最后細(xì)菌死亡。由于喹諾酮類藥物能造成細(xì)菌遺傳物質(zhì)的不可逆損傷，故有強(qiáng)大的殺菌作用。

喹諾酮類藥物被認(rèn)為是目前最具有開發(fā)前景的魚藥。目前，用于水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的喹諾酮類藥物主要有：第一代喹諾酮類藥物噁喹酸，第三代喹諾酮類藥物氟哌酸、氟甲喹、沙拉沙星、恩諾沙星和達(dá)氟沙星等，目前已形成了一些商品魚藥。這些藥物對包括水生動物赤皮、爛鰓、腸炎、白皮、豎鱗、癤瘡、打印、弧菌病、細(xì)菌性敗血癥等細(xì)菌性疾病均有一定的預(yù)防及治療作用。可用于包括四大家魚、鱸魚、虹鱒、大麻哈魚、鰻鱺、河蟹、貝類等養(yǎng)殖動物的細(xì)菌性疾病的防治。

1.理化性狀

（1）噁喹酸（Oxolinic Acid）

是第一代喹諾酮類藥物，為水產(chǎn)專用喹諾酮類抗菌藥物。本品為白色或黃白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味。不溶于水、甲醇和無水乙醇，極難溶于氯仿，難溶于二甲替甲酰胺；不吸潮，對熱、濕、光穩(wěn)定。化學(xué)結(jié)構(gòu)：

（2）氟甲喹（Flumequine）

（3）諾氟沙星（Norfloxacin，NFLX）

又稱氟哌酸，是第三代喹諾酮類藥物。為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦；在空氣中能吸收水分，遇光則色漸變深；在水或乙醛中極微溶解?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：

（4）沙拉沙星（Sarafloxacin，SAR）

本品為人工合成藥物，原料藥為堿基的鹽酸鹽，為類白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦；有引濕性，遇光、熱、色漸變深；在水或乙醇中極微溶解，可溶解于堿性溶液。目前國內(nèi)開發(fā)應(yīng)用的主要是其鹽酸鹽，即鹽酸沙拉沙星?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：

（5）恩諾沙星（Enrofloxacin，ERFX）

為第三代喹諾酮類抗菌藥物。本品為微黃色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦；易溶于堿性溶液中，在水、甲醇中微溶，在乙醇中不溶；遇光色漸變?yōu)槌燃t色?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為：

2.殺菌作用

（1）噁喹酸

由表2可知，第2周與第4周各組干物質(zhì)采食量、平均日增重以及料肉比都沒有顯著差異（P＞0.05），但在數(shù)值上，第2周與第4周丙酸組干物質(zhì)采食量和料肉比都高于對照組與丁酸組；第2周丁酸組平均日增重最高，而第4周丙酸組的平均日增重高于其他兩組。

殺菌范圍廣、殺菌力強(qiáng)。對革蘭陰性菌有效，對沙門氏菌、巴氏桿菌、嗜血桿菌、葡萄球菌、弧菌、氣單胞菌、假單胞菌等均有抑菌和殺菌作用。

（2）氟甲喹

對革蘭氏陰性菌有抑菌和殺菌作用。對魚類細(xì)菌性感染引起的豎鱗病、赤皮病、爛鰓、爛尾、淡水魚類細(xì)菌性敗血癥；鰻的愛德華氏菌病、弧菌病、赤鰭、潰瘍、爛尾、爛鰓等；牛蛙的紅腿病、腹水病、腸炎、爛皮?。晃r、蟹的爛鰓、黑鰓、紅腿病、熒光病、甲殼附肢潰瘍病等；甲魚的白斑、底板出血、白板、腹甲紅腫、細(xì)菌性腸炎、腹水、爛頸尾等均有良好的療效。

（3）諾氟沙星

對革蘭氏陰性菌有強(qiáng)大的抗菌活性，特別是腸桿菌科的細(xì)菌，對本品高度敏感，對金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌較敏感。

（4）恩諾沙星

具有廣譜抗菌活性，有很強(qiáng)的滲透性，對革蘭氏陰性菌有很強(qiáng)的殺滅作用；對革蘭氏陽性菌也有良好的抗菌作用。對嗜水氣單胞菌、熒光極毛桿菌、鰻弧菌、愛德華氏菌等絕大多數(shù)水產(chǎn)動物致病菌都具有較強(qiáng)的抑菌作用。

3.應(yīng)用

（1）噁喹酸

①治療鱸魚目魚類結(jié)節(jié)病，拌餌投喂，10～30mg/kg體重，連用5～7日；

②治療鯡魚目魚類疥瘡病，拌餌投喂，5～10mg/kg體重，連用5～7日；

③治療魚類（香魚除外）弧菌病，拌餌投喂，5～20mg/kg體重，連用3～5日；

④香魚弧菌病，拌餌投喂，0.5～2mg/ kg體重，連用3～7日；

⑤鯉魚科類腸炎病，拌餌投喂，5～10mg/kg體重，連用5～7日；

⑥鰻鱺赤鰭病，拌餌投喂，5～20mg/ kg體重，連用4～6日；

⑦紅點(diǎn)病，拌餌投喂，1～5 mg/kg體重，連用3～5日；

⑧潰瘍病，20.0mg/kg體重，連用5日；

⑨對蝦弧菌病，6～60mg/kg體重，連用5日；

（2）氟甲喹

用于魚、蝦、蟹、鱉由氣單胞菌引起的疾病，如出血、爛鰓、腸炎等。鯽魚、鰻魚、草魚等，用藥量為25～50mg/kg體重，拌餌投喂，每天1次，連續(xù)3～5天；南美白對蝦、河蟹、對蝦、淡水青蝦，用藥量為25～50mg/kg體重，拌餌投喂，每天1次，連喂3～5天；虹鱒魚，用藥量為12mg/kg體重，拌餌投喂，每日2次，連續(xù)5天。

（3）沙拉沙星

主要用于治療青、草、鰱、鳙、鯉、鯽、鳊、鱸、鰻等魚類細(xì)菌性疾病。拌餌投喂。10mg/kg體重（以沙拉沙星計(jì)），一日2次，連用3～5日。

（4）恩諾沙星

①用于治療由細(xì)菌引起的水產(chǎn)動物出血性敗血癥、爛鰓、打印、腸炎、赤鰭病、紅體病、潰瘍、愛德華菌病等細(xì)菌性疾病。

②防治淡水魚類細(xì)菌性疾病。拌餌投喂，用藥劑量為10～50mg/kg魚體重，連喂3～5天。

③海水養(yǎng)殖魚類（石斑魚、鯛、大黃魚等）細(xì)菌性疾病，拌餌投喂，用藥量為20～50mg/kg魚體重，連喂3～5天。

④蝦蟹類細(xì)菌性疾病，拌餌投喂，用藥量為50mg/kg飼料，每日1次，連喂3～5天。

⑤龜鱉細(xì)菌性疾病，口服，20～50mg/ kg體重；肌肉注射：5mg/kg體重。

⑥鰻鱺，制成藥餌，1～2g/kg飼料，連喂3～5天。

⑦鱘魚出血性敗血癥、腸炎病等，飼料中添加2%～6%，連喂7天。

⑧魚種細(xì)菌性疾病。浸浴：濃度4mg/ L，藥浴0.5～1h。

4.藥動學(xué)

（1）噁喹酸

噁喹酸主要通過肝臟和腎臟進(jìn)行代謝的，在鰻魚體內(nèi)T1/2β為14.84h，分布半衰期T1/2α為0.18h。在鱸魚體內(nèi)為分布半衰期T1/2ka6.14h、消除半衰期T1/2k10.28h。

（2）氟甲喹

氟甲喹也是通過肝臟和腎臟進(jìn)行代謝的，在鰻魚體內(nèi)T1/2β為9.38h，T1/2α為0.19h。

（3）諾氟沙星

在不同水產(chǎn)動物體內(nèi)T1/2β為：口服：鯉魚2.02h、奧尼羅非魚21.77h、草魚44.75h、大黃魚154.33h、鱸魚15.10h、中華鱉4.24h。肌注給藥，斑節(jié)對蝦0.612h、淡水青蝦1.69h。南美白對蝦為1.14h（15‰鹽度）

（4）恩諾沙星

在中華絨螯蟹體內(nèi)分布迅速，但消除較慢。肌注給藥在肝臟、肌肉、血液中的T1/2β分別為92.42h、64.86h、52.39h。中國對蝦相關(guān)組織的T1/2β（肝胰臟：52.70h、肌肉：19.70h、血液：7.03h）、羅氏沼蝦70.732h、歐洲鰻鱺T1/2β908.07h。鯉魚T1/2k13.65h，注射給藥T1/2β在眼斑石首魚為9.292h、中國對蝦為7.03h、中華絨螯蟹為60.57h、鯉魚為96.55h、羅氏沼蝦為0.581h。

（5）鹽酸沙拉沙星

在水產(chǎn)動物體內(nèi)吸收迅速，達(dá)峰時間短，消除緩慢。肌肉注射錦鯉，Tmax為1.94h，消除半衰期T1/2ke為8.07h，T1/2ka為0.44h?？诠嘟o藥，鯽魚體內(nèi)T1/2β為67.97h，吸收半衰期（T1/2ka）為0.16h。達(dá)峰時間Tmax為0.72h。

5.注意事項(xiàng)

（1）噁喹酸對溫血水生動物的毒性強(qiáng)，限用于冷血動物。鰻鱺使用本品時，食用前25日期間鰻鱺飼養(yǎng)用水日交換率平均應(yīng)在50%以上。

（2）恩諾沙星避免與含陽離子（Al3+、Mg2+、Ca2+、Fe2+、Zn2+）的藥物如氫氧化鋁、生石灰、三硅酸鎂（影響吸收）或飼料添加劑同時使用。禁忌與利福平（RNA合成抑制藥）甲砜霉素、氟苯尼考等有拮抗作用的藥物配伍。

（未完待續(xù)）

（通聯(lián)：430072，中國科學(xué)院水生生物研究所 武漢市武昌東湖南路7號）