罕見(jiàn)的伴EWSR1易位的6例肺原發(fā)性黏液樣肉瘤的臨床病理分析

金 燕，沈旭霞，沈 磊，孫藝華，陳海泉，王 堅(jiān)，李 媛

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

罕見(jiàn)的伴EWSR1易位的6例肺原發(fā)性黏液樣肉瘤的臨床病理分析

金 燕1，沈旭霞1，沈 磊1，孫藝華2，陳海泉2，王 堅(jiān)1，李 媛1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：肺原發(fā)性黏液樣肉瘤是一種非常罕見(jiàn)的軟組織腫瘤。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)該腫瘤具有特異性的EWSR1基因易位。該研究旨在探討伴EWSR1基因易位的肺原發(fā)性黏液樣肉瘤的臨床病理學(xué)特征及其鑒別診斷。方法：回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科診斷的6例伴EWSR1基因易位的肺原發(fā)性黏液樣肉瘤，收集臨床及影像學(xué)資料及組織病理學(xué)形態(tài)，采用免疫組織化學(xué)法分析免疫學(xué)表型，采用熒光原位雜交(f l uorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測(cè)EWSR1基因融合狀態(tài)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果：患者均為成年人，其中男性4例，女性2例，發(fā)病年齡23～64歲，中位年齡44歲。大體上，腫瘤大小2.0～5.5 cm，腫瘤境界較清楚，切面質(zhì)韌，灰白灰黃色，膠凍樣。鏡下觀察，所有病例均與支氣管關(guān)系緊密，腫瘤細(xì)胞主要由梭形細(xì)胞或多邊形細(xì)胞組成，排列呈條索狀、梁狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，背景為多少不等的黏液樣基質(zhì)。該腫瘤缺乏特異性標(biāo)志物，但腫瘤細(xì)胞可不同程度表達(dá)上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)。FISH檢測(cè)結(jié)果顯示EWSR1基因重排陽(yáng)性。隨訪4～29個(gè)月，其中5例無(wú)瘤生存，1例出現(xiàn)胸膜及骨轉(zhuǎn)移。結(jié)論：伴有EWSR1基因重排的肺原發(fā)性黏液樣肉瘤是一種極為罕見(jiàn)的低度惡性的肉瘤。組織學(xué)上有一定的特征性改變，熟悉其瘤譜及基因?qū)W特征有助于診斷和鑒別診斷。

EWSR1基因；肺原發(fā)性黏液樣肉瘤，熒光原位雜交

發(fā)生于肺的肉瘤常為轉(zhuǎn)移性肉瘤，原發(fā)性肺的肉瘤非常罕見(jiàn)，常見(jiàn)的肺原發(fā)性肉瘤包括肺血管肉瘤、上皮樣血管內(nèi)皮瘤及炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤。肺原發(fā)性黏液樣肉瘤是一種非常罕見(jiàn)的軟組織腫瘤，該腫瘤常發(fā)生在支氣管內(nèi)呈多結(jié)節(jié)樣生長(zhǎng)，鏡下瘤細(xì)胞主要由梭形細(xì)胞或多邊形細(xì)胞組成，排列呈條索狀、梁狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，背景常出現(xiàn)多少不等的黏液樣基質(zhì)［1-2］。最近有學(xué)者指出原發(fā)性黏液樣肉瘤具有尤文肉瘤斷裂點(diǎn)區(qū)域1(ewing sarcoma beakpoint region 1，EWSR1)基因易位［2］，并且首次將該腫瘤納入2015年新版世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)肺腫瘤組織學(xué)分類［3］，命名為伴EWSR1易位的肺原發(fā)性黏液樣肉瘤(primary pulmonary myxoid sarcoma with EWSR1 fusion，簡(jiǎn)稱PPMS)。PPMS盡管具有特征性的組織學(xué)結(jié)構(gòu)及EWSR1基因易位，但該腫瘤的組織學(xué)起源及生物學(xué)行為仍不清楚。本研究總結(jié)了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科2010年1月—2016年9月間診斷的伴有EWSR1易位的肺原發(fā)性黏液樣肉瘤，結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析和探討了伴有EWSR1易位的肺原發(fā)性黏液樣肉瘤的臨床病理特征、組織學(xué)起源、生物學(xué)行為、鑒別診斷及治療與預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集6例復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科2010年1月—2016年9月間診斷的伴EWSR1易位的肺原發(fā)性黏液性肉瘤，1例為本院病例，5例為會(huì)診病例。所有病例均經(jīng)作者復(fù)核確認(rèn)。影像學(xué)資料翻拍患者所攜帶的CT或由本院影像診斷中心提供，隨訪信息通過(guò)預(yù)留電話直接咨詢獲取。6例患者中，男性4例，女性2例?；颊吣挲g23～64歲(中位年齡44歲)。1例表現(xiàn)為支氣管腔內(nèi)生長(zhǎng)，其余病例緊鄰支氣管生長(zhǎng)。臨床上，6例患者臨床癥狀均有咳嗽，但無(wú)咳痰，偶有咯血及發(fā)熱等全身癥狀。CT檢查結(jié)果顯示，3例位于右下肺葉，2例位于右上肺葉，1例位于左下肺葉。CT影像表現(xiàn)為肺內(nèi)軟組織結(jié)節(jié)影伴或不伴支氣管狹窄阻塞(圖1)。所有患者均行手術(shù)治療，其中1例進(jìn)行了術(shù)后化療。隨訪4～29個(gè)月，無(wú)死亡病例，其中1例于術(shù)后10個(gè)月出現(xiàn)胸膜轉(zhuǎn)移，術(shù)后14個(gè)月出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移(病例1)。

圖1 胸部CT掃描結(jié)果顯示右肺下葉軟組織結(jié)節(jié)影，伴支氣管狹窄阻塞(白色箭頭)Fig. 1 Chest CT scan showed a soft tissue nodule with bronchial obstruction at the right lower lobe of the lung (white arrow)

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)H-E染色、免疫組織化學(xué)染色

標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片厚4 μm，并采用H-E和免疫組織化學(xué)法進(jìn)行染色。免疫組織化學(xué)法采用EnVision兩步法，DAB顯色。所用一抗分別為波形蛋白(Vimentin)、細(xì)胞角蛋白(AEl/ AE3)、上皮膜抗原(EMA)、結(jié)蛋白(Desmin)、平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)、突觸素(Syn)、CD34、CD68(KP-1)、CD99、S-100和Ki-67，均購(gòu)自丹麥Dako公司。

1.2.2 熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測(cè)

采用EWSR1基因易位檢測(cè)使用特異性的EWSR雙色易位分離探針(購(gòu)自美國(guó)Vysis公司)試劑盒，檢測(cè)6例石蠟包埋組織中的EWSR1基因易位情況；具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。判讀標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞核有易位信號(hào)小于等于10%為陰性，細(xì)胞核有易位信號(hào)大于10%為陽(yáng)性。

2 結(jié) 果

2.1 病理學(xué)檢查

大體上，腫瘤大小為2.0～5.5 cm的境界清楚的腫塊，表面包膜不明顯，切面質(zhì)中-韌，顏色灰白、灰黃、膠凍樣。所有腫瘤均與支氣管關(guān)系密切，1例位于支氣管內(nèi)，其余病例均緊鄰支氣管，腫塊或可浸潤(rùn)到周圍的肺實(shí)質(zhì)內(nèi)。4例呈多結(jié)節(jié)樣生長(zhǎng)，鏡下可見(jiàn)纖維性假包膜將腫瘤分隔成多結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)。瘤細(xì)胞主要由梭形細(xì)胞或多邊形細(xì)胞組成，偶可見(jiàn)圓形或卵圓形腫瘤細(xì)胞，排列呈條索狀、梁狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。所有病例均可見(jiàn)不同比例的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的存在，甚至在以實(shí)體生長(zhǎng)方式為主的病例中也可見(jiàn)明顯的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，這種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的背景中可見(jiàn)顯著的嗜堿性黏液樣間質(zhì)(表2，圖2)。瘤細(xì)胞異型性程度不等，5例從無(wú)到輕度不典型性，1例從中度到局灶明顯(病例1)。核分裂象為(0～7)個(gè)/10 HPF，1例可見(jiàn)核分裂象大于5個(gè)/10HPF(表2)。腫瘤內(nèi)出血或壞死不常見(jiàn)。大部分病例(5/6)可見(jiàn)片狀至少輕度慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，主要為淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞，少量的嗜酸性粒細(xì)胞和泡沫樣組織細(xì)胞，少數(shù)病例(1/6)腫瘤周圍可見(jiàn)伴有生發(fā)中心的淋巴組織增生。1例見(jiàn)支氣管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 免疫組織化學(xué)檢測(cè)及FISH檢測(cè)結(jié)果

PPMS缺乏特異性的分子標(biāo)志物，但腫瘤細(xì)胞表達(dá)Vimentin，可不同程度表達(dá)EMA (圖2)。腫瘤細(xì)胞不表達(dá)AE1/AE3、S-100、CD99、Desmin、SMA、CD34和Syn，大部分病例核細(xì)胞增值指數(shù)Ki-67偏低(表3)。

FISH檢測(cè)結(jié)果顯示，所有病例均表現(xiàn)為EWSR1基因重排陽(yáng)性，陽(yáng)性細(xì)胞占10%～50% (圖2)。

表1 PPMS臨床病理學(xué)資料Tab. 1 Clinicopathological features of PPMS

表2 PPMS的病理學(xué)特征Tab. 2 Pathological features of PPMS

圖2 PPMS的主要病理學(xué)特征Fig. 2 The main pathological features of PPMS

表3 EWSR1基因重排及免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果Tab. 3 Results of EWSR1 gene rearrangement and immunohistochemistry

3 討 論

肺原發(fā)性黏液樣肉瘤是罕見(jiàn)的發(fā)生在肺實(shí)質(zhì)內(nèi)的軟組織腫瘤。1999年Nicholson等［1］首次報(bào)道了2例，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道僅5篇(18例)［1-2，4-6］，國(guó)內(nèi)僅1例個(gè)案報(bào)道［7］。綜合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和本組病例顯示，PPMS多發(fā)生在中年人，年齡24～68歲(中位年齡46歲)，女患者14例，略多于男性。臨床上，大部分以咳嗽為主訴就診，少數(shù)患者還可出現(xiàn)咯血、發(fā)熱、體重減輕、近期肺內(nèi)結(jié)節(jié)明顯增大的癥狀。CT影像表現(xiàn)為肺內(nèi)軟組織結(jié)節(jié)影伴或不伴支氣管狹窄阻塞。大部分病例病情進(jìn)展緩慢，少數(shù)術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(腦、腎或骨轉(zhuǎn)移)。

大體上，腫瘤大小為1.5～13.0 cm(中位3.5 cm)，呈境界清楚的結(jié)節(jié)狀腫塊。切面呈灰白、灰黃色、膠凍樣。組織學(xué)上，腫瘤均與支氣管相關(guān)，可位于支氣管內(nèi)。低倍鏡下腫瘤呈分葉狀，瘤細(xì)胞為多角形、梭形或卵圓形，位于黏液樣基質(zhì)中呈網(wǎng)狀或條索狀排列，形態(tài)類似于骨外黏液軟骨肉瘤。細(xì)胞的異型性從輕度至明顯異型程度不等。核分裂象為(0～32)個(gè)/10 HPF，大多數(shù)不超5個(gè)/10 HPF。特征性的形態(tài)學(xué)改變是可見(jiàn)程度不等的間質(zhì)黏液樣變性。大部分病例可見(jiàn)慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，主要為淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，幾乎所有病例均表達(dá)Vimentin，部分病例局灶性弱表達(dá)EMA，而其他的標(biāo)志物如AE1/AE3、S-100、Desmin、SMA、Syn、CD34和CD68等均陰性表達(dá)，且大部分病例Ki-67增值指數(shù)偏低。所有病例應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction，RTPCR)或FISH檢測(cè)證實(shí)有EWSR1-CREB1基因融合［2，5］。既往文獻(xiàn)中關(guān)于PPMS組織學(xué)起源研究較少，有學(xué)者通過(guò)超微結(jié)構(gòu)觀察到腫瘤細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，細(xì)胞表面形成扇形的指狀突起［1］。另有學(xué)者觀察到腫瘤細(xì)胞內(nèi)有中間絲及致密斑的存在，認(rèn)為PPMS來(lái)自原始的間葉細(xì)胞具有纖維母細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞分化方向［6］。

形態(tài)學(xué)上，需與骨外黏液樣軟骨肉瘤(extraskeletal myxoid chondrosarcoma，EMC)、血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤(angiomatoid fibrous histiocytoma，AFH)、肌上皮腫瘤(myoepithelial neoplasm)和炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)鑒別。EMC常發(fā)生于肢體近端和肢帶深部軟組織，少有發(fā)生在上呼吸道、縱隔、胸膜。近期有報(bào)道原發(fā)于肺內(nèi)EMC［8］。EMC細(xì)胞質(zhì)疏松、強(qiáng)嗜伊紅或含有大小不等的空泡，形似軟骨母細(xì)胞。常伴有出血或纖維化。PPMS和EMC基質(zhì)的黏液在低PH環(huán)境下可呈阿辛藍(lán)染色陽(yáng)性，而PPMS，黏液樣間質(zhì)經(jīng)透明質(zhì)酸酶預(yù)處理后這種敏感性將被破壞，阿辛藍(lán)染色呈陰性。免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果示，20%～50%EMC表達(dá)S-100。在分子遺傳學(xué)上，EMC不具備EWSR1-CREB1易位，而具有特征性的NR4A3-EWSR1基因易位(占75%)，及NR4A3-TAF15基因易位(占15%)。發(fā)生在肺內(nèi)的AFH由溫和的卵圓形至梭形的腫瘤細(xì)胞組成，呈多結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)，但大部分病例可見(jiàn)血管瘤樣結(jié)構(gòu)及瘤周明顯的淋巴漿細(xì)胞袖套樣結(jié)構(gòu)。大部分AFH伴有EWSR1-ATF1基因易位，但也有發(fā)現(xiàn)在支氣管內(nèi)發(fā)生的伴有EWSR1-CREB1基因易位的個(gè)案報(bào)告［9］，免疫組織化學(xué)檢測(cè)Desmin陽(yáng)性結(jié)果有助于鑒別PPMS。肺原發(fā)性肌上皮腫瘤形態(tài)學(xué)上主要由肌上皮細(xì)胞構(gòu)成，免疫組織化學(xué)檢測(cè)常表達(dá)S-100，細(xì)胞角蛋白陽(yáng)性，大多數(shù)情況下Desmin、EMA也可呈陽(yáng)性表達(dá)，并且通過(guò)電鏡分析可見(jiàn)肌絲。分子遺傳學(xué)分析顯示肌上皮瘤可有EWSR1與ZNF444、PBX1和POU5F1基因易位，但至今未見(jiàn)與CREB1基因融合。肺內(nèi)IMT的腫瘤細(xì)胞由梭形細(xì)胞組成，呈束狀或漩渦狀排列，間質(zhì)內(nèi)伴有大量的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組織化學(xué)檢測(cè)表達(dá)SMA和(或)Desmin，分子遺傳學(xué)顯示具有ALK基因易位。

EWSR1是一個(gè)典型的“隨意基因”，傾向在5’端與不同基因融合。該基因編碼轉(zhuǎn)錄因子TET蛋白家族成員之一的EWSR1蛋白，它的重排可發(fā)生在多種腫瘤，除PPMS外，還可發(fā)生在尤文氏家族腫瘤(Ewing family tumors，EFTs)［10］、AFH［9］、軟組織透明細(xì)胞肉瘤(clear cell sarcoma，CCS)［11］、EMC［12］、胃腸道透明細(xì)胞肉瘤樣腫瘤(clear cell sarcoma-like tumor of the gastrointestinal tract，CCSLGT)［13］、促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤等［14］。除PPMS外，具有EWSR1-CREB1基因易位的腫瘤還包括CCSLGT、CCS和AFH［2］，因此，EWSR1-CREB1基因易位不是某一類腫瘤特異性的基因?qū)W改變，而是需要以組織形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)，才能做出準(zhǔn)確的診斷。CCSLGT好發(fā)于兒童或年輕人的胃腸道，由細(xì)胞質(zhì)透明細(xì)胞或嗜酸性的圓形或卵圓形細(xì)胞組成，間質(zhì)內(nèi)混有表達(dá)CD68的破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞恒定表達(dá)S-100及sox10。CCS好發(fā)于青中年四肢近肌腱和筋膜處，尤其是腳踝部。纖維間隔將多角形或梭形的腫瘤細(xì)胞分隔成巢狀或束狀，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性或透明，核明顯空泡化，核仁明顯。腫瘤細(xì)胞表達(dá)S-100、HMB-45。如上鑒別診斷中所述，在形態(tài)學(xué)上，AFH和PPMS非常相似，且基因遺傳學(xué)上也有重疊，因此兩者需行免疫組織化學(xué)檢測(cè)加以鑒別。

目前大多認(rèn)為PPMS是一種低度惡性的間葉源性腫瘤。大部分病例無(wú)瘤生存，少數(shù)亦可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及死亡。部分病例可出現(xiàn)核異型、核增值指數(shù)增高，病理性核分裂象增多等組織學(xué)改變，但有學(xué)者認(rèn)為這種高級(jí)別組織學(xué)改變對(duì)疾病的預(yù)后無(wú)任何提示作用［2］。本研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生轉(zhuǎn)移病例中可見(jiàn)較明顯的細(xì)胞異型性，核分裂象大于5/10 HPF，且Ki-67增值指數(shù)明顯高于其他病例，為60%，提示形態(tài)學(xué)對(duì)疾病的預(yù)后有一定的提示作用。目前為止，PPMS仍以手術(shù)切除作為首選治療方法，常規(guī)化療或放療效果不佳，是一種極為罕見(jiàn)低度惡性的肉瘤，建議定期隨訪，密切觀察病情變化。由于病例數(shù)有限，PPMS的預(yù)后仍有待于大量研究資料證明。

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Clinicopathologic analysis of primary pulmonary myxoid sarcoma with EWSR1 translocation

JIN Yan1, SHEN Xuxia1, SHEN Lei1, SUN Yihua2, CHEN Haiquan2, WANG Jian1, LI Yuan1
(1. Department of Pathology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai, 200032 China; 2. Department of Thoracic Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

LI Yuan E-mail: whliyuan@hotmail.com

Background and purpose: Primary pulmonary myxoid sarcoma (PPMS) is a very rare lung tumor that has recently been shown to harbor EWSR1-CREB1 translocation. This study aimed to investigate the clinicopathological characteristics and differential diagnosis of PPMS. Methods: The clinical and pathological features of 6 cases of PPMS with EWSR1 gene rearrangement were reviewed. Immunohistochemistry and f l uorescence in situ hybridization (FISH) study were performed. Results: Six patients were enrolled in this study, including 4 male patients and 2 female patients with an age range of 23 to 64 years (median age, 44 years). All tumors involved pulmonary parenchyma, with a predominant endobronchial component in 1 and adjacent to bronchus in 5 patients. Microscopically, the tumor was lobulated and composed of cords of polygonal, spindle cells within myxoid stroma. Tumors were immunoreactive for only Vimentin and weakly focal for epithelial membrane antigen (EMA). All tumors were shown to harbor EWSR1 gene rearrangement by FISH. Follow-up of all patients showed that 1 patient developed a pleura and bone metastasis but was still alive and 5 were disease-free after 4-29 months. Conclusion: PPMS is an extremely rare sarcoma with low-grade malignant potential. This is characterized by distinct histological features and EWSR1 gene rearrangement. It is important that understanding tumor spectrum and genetic feature can contribute to diagnosis and differential diagnosis of PPMS.

EWSR1 gene；Primary pulmonary myxoid sarcoma; Fluorescence in situ hybridization

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.05.003

R734.2

A

1007-3639(2017)05-0334-06

2016-11-30

2017-02-15）

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81472173)。

李 媛 E-mail:whliyuan@hotmail.com