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      精確放射治療在脊柱轉移瘤中的臨床應用及個體化選擇

      2017-06-21 10:30:00王冰于秀淳徐明鄭凱陳宇
      中國骨與關節(jié)雜志 2017年6期
      關鍵詞:外科手術生存期脊髓

      王冰 于秀淳 徐明 鄭凱 陳宇

      精確放射治療在脊柱轉移瘤中的臨床應用及個體化選擇

      王冰 于秀淳 徐明 鄭凱 陳宇

      目的探討精確放射治療在脊柱轉移瘤中的臨床應用,分析脊柱轉移瘤患者個體化治療方案的選擇。方法自 2011 年 5 月至 2015 年 8 月應用精確放射治療的脊柱轉移瘤患者共 29 例,其中男 20 例,女 9 例;平均年齡 58.0±71.0 ( 23~80 ) 歲;利用 Tomita 評分和修正的 Tokuhashi 評分評估患者生存期,SINS評分評估脊柱穩(wěn)定性,F(xiàn)rankel 評分和 ESCC 評分估計神經損傷及脊髓壓迫程度:預期生存<3 個月患者給予單純放療以減輕患者疼痛,>3 個月患者根據(jù)脊柱穩(wěn)定性以及脊髓壓迫程度,選擇不同的精確放療與外科手術結合治療。結果29 例中隨訪 26 例,3 例失訪,平均隨訪 14.8±27.7 ( 3~60 ) 個月。單純行放療治療 11 例,術前+術后放療 2 例,術前放療 4 例,術后放療 13 例。應用放療手段包括:射波刀 ( Cyber-Knife ) 12 例,三維適行放療 ( 3D-CRT ) 13 例,三維調強放療 ( IMRT ) 4 例。Kaplan-Meier 生存分析結果顯示該組 1 年生存率為 68%,2 年生存率為 22%。Cox 回歸模型多因素分析顯示 Tomita 評分和修正的 Tokuhashi 評分是脊柱轉移瘤預后的影響因素,危險度 HR 分別為 4.445 和 2.238,而 SINS 評分并不是影響預后的獨立危險因素,手術干預的時機和放療方式的不同均與脊柱轉移瘤生存時間差異無統(tǒng)計學意義。結論精確放射治療結合外科手術治療脊柱轉移瘤,能夠達到脊柱穩(wěn)定,保護神經功能,控制腫瘤進展以及緩解疼痛的目的。根據(jù)不同患者的特點,利用各項評分系統(tǒng)進行綜合評估,以選擇更加個體化的治療方案。

      脊柱;骨腫瘤;腫瘤轉移;外科手術;放射治療計劃,計算機輔助

      脊柱轉移瘤是脊柱腫瘤中最常見的類型,有近70% 的惡性腫瘤患者會發(fā)生脊柱轉移[1-2]。脊柱轉移瘤可導致患者出現(xiàn)強烈的癌性疼痛,病理性骨折風險增加,隨著腫瘤的進一步發(fā)展,神經根壓迫可導致患者頑固的根性疼痛,約有 10% 以上脊柱轉移瘤的患者會伴有硬膜外脊髓壓迫 ( epidural spinal cord compression,ESCC ),從而導致患者四肢運動、感覺功能減退,甚至造成不可逆性脊髓損傷,導致患者出現(xiàn)截癱,嚴重影響患者的生活質量[2-3]。

      當前脊柱轉移瘤的治療手段不斷更新發(fā)展,通過外科手術與放療治療的聯(lián)合應用,能夠取得良好的臨床療效,越來越引起廣大學者的重視[4-5]。隨著精確放療 ( precision radiotherapy,PT ) 概念的提出,尤其是立體定向放射手術 ( stereotatic radiosurgery,SRS ) 有著精確度高、分次劑量高、適行度高等優(yōu)點,提高了脊柱轉移瘤患者的生存率以及生活質量[6-7]。然而,腫瘤的原發(fā)病灶是影響脊柱轉移瘤預后最重要的因素[8],不同類型的原發(fā)病灶進展速度以及對于放療的敏感程度均有不同,并且大部分脊柱轉移瘤患者屬癌癥晚期,全身情況較差,生存期較短[9],在治療過程中針對不同患者外科手術干預的時機以及放療方案的選擇尚無定論。本研究回顧性分析我科自 2011 年 5 月至 2015 年 8 月收治脊柱轉移瘤患者 29 例,利用各項腫瘤評分系統(tǒng)詳細評估患者的生存期、脊柱穩(wěn)定性、脊髓壓迫程度等情況,從而指導治療方案的個體化選擇,以期規(guī)范脊柱轉移瘤的治療。

      材料與方法

      一、納入與排除標準

      1. 納入標準:( 1 ) 符合醫(yī)學倫理學納入標準患者;( 2 ) CT 引導下穿刺活檢的方式取得病理學診斷患者;( 3 ) 臨床資料齊備完善,并能夠配合治療者。

      2. 排除標準:( 1 ) 病理學診斷不能明確為脊柱轉移瘤患者;( 2 ) 患有脊柱原發(fā)性腫瘤、炎癥性疾病、嚴重骨質疏松癥、代謝性骨病等疾病者;( 3 )不能耐受放療及手術患者。

      二、一般資料

      選取我科自 2011 年 5 月至 2015 年 8 月應用精確放療手段治療的脊柱轉移瘤患者共 29 例,其中男 20 例,女 9 例;平均年齡 58.0±71.0 ( 23~80 ) 歲;轉移部位包括:頸椎 7 例,胸椎 5 例,腰椎10 例,骶椎 3 例,脊柱多發(fā) 4 例;原發(fā)病灶包括:肺臟 5 例,腎臟 5 例,直腸 5 例,前列腺 3 例,肝臟 2 例,血管肉瘤 2 例,胃 2 例,食管 1 例,胸腺1 例,甲狀腺 1 例,原發(fā)灶不明 2 例 ( 表 1 )。

      三、臨床評估指標

      Tomita 評分[10]:是根據(jù)患者腫瘤來源、內臟及骨轉移情況評分 0~10 分。總分 2~4 分提示生存期≥2 年,可應用整塊切除;總分 4~6 分提示生存期 1~2 年,可應用減瘤手術;總分 6~8 分提示生存期 6~12 個月,可應用姑息性減壓治療;總分 8~10 分提示生存期≤3 個月,患者更需要臨終關懷。

      修正的 Tokuhashi 評分系統(tǒng)[11]:認為預后相關因素包括患者一般狀況 ( Karnofsky 評分 )、脊柱及脊柱外骨轉移灶數(shù)目、臟器轉移情況、原發(fā)灶及患者神經功能,最高分值為 15 分。評分為 0~8 分、9~11 分、12~15 分患者的預后生存時間分別為 6 個月以下、6 個月至 1 年、1 年以上。

      脊柱腫瘤不穩(wěn)定評分 ( spinal instability neoplastic score,SINS )[12]:世界脊柱腫瘤研究小組 ( GSTSG )根據(jù)腫瘤位置、局部疼痛、骨溶解程度、脊柱力線、椎體塌陷程度及脊柱后外側受累情況等具體情況賦分 0~18 分來權衡脊柱的穩(wěn)定性??偡?0~6 分為脊柱穩(wěn)定,7~12 分為脊柱潛在不穩(wěn)定,13~18 分為脊柱不穩(wěn)定。

      Frankel 評分:分為 5 級。A 級:無感覺與運動功能;B 級:只保留部分感覺功能而無運動功能;C 級:不能獨立行走但保留部分運動功能;D 級:能獨立行走但有部分神經損傷表現(xiàn);E 級:正常。

      脊髓壓迫 ESCC 評分[13]:則是根據(jù)腫瘤向硬脊膜及脊髓侵犯的水平而分為 4 級。0 級:僅侵犯骨質,1a 級:僅接觸硬脊膜而未發(fā)生硬脊膜變形,1b 級:僅發(fā)生硬脊膜變形而未接觸脊髓,1c 級:接觸脊髓但無壓迫,2 級:發(fā)生脊髓壓迫但脊髓周圍仍有腦脊液包繞,3 級:脊髓被擠壓到一側,周圍無腦脊液包繞。

      四、治療方式

      所有患者入院后均經過 CT 引導下穿刺活檢方式取得病理診斷。入院后均完善脊柱正側位 X 線片、CT、MRI 檢查,檢驗學資料及病例資料完整;同時行胸腹部 CT、顱腦 CT、超聲檢查等排查原發(fā)病灶;均行全身核素骨顯像或 PET / CT 檢查以明確全身轉移病灶情況。利用脊柱轉移瘤各項臨床評估指標進行綜合評估,利用 Tomita 評分和修正的Tokuhashi 評分評估患者生存期,SINS 評分評估脊柱穩(wěn)定性,F(xiàn)rankel 評分和 ESCC 評分估計神經損傷及脊髓壓迫程度,從而制訂治療方案:預期生存<3 個月患者給予單純放療以減輕患者疼痛,>3 個月患者根據(jù)脊柱穩(wěn)定性以及脊髓壓迫程度,選擇不同的放療方式并配合手術治療 ( 圖 1 )。

      圖 1 脊柱轉移瘤患者治療方案評估選擇方式Fig.1 Selection of treatment options for the patients with spinal metastases

      五、隨訪

      采用電話方式或者門診復診方式進行隨訪,記錄患者死亡時間以及失訪時間。總生存時間定義為自確診之日起至出現(xiàn)與脊柱轉移腫瘤相關的死亡時間。失訪病例或在隨訪期內生存病例則作為截尾事件處理。

      六、統(tǒng)計學處理

      采用 SPSS 13.0 進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析,計量資料用 x-±s 表示,患者的生存時間使用 Kaplan-Meier 法分析,采用單因素及多因素 Cox 回歸分析評估各項指標對預后的相對危險度,以 P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

      結 果

      29 例中隨訪 26 例,失訪 3 例,平均隨訪14.8±27.7 ( 3~60 ) 個月。單純行放療治療 11 例,術前+術后放療 2 例,術前放療 4 例,術后放療13 例。應用放療手段包括:射波刀 ( Cyber-Knife ) 12 例,三維適行放療 ( 3D-CRT ) 13 例,三維調強放療 ( IMRT ) 4 例 ( 表 1 )。

      本組 29 例均完成全部療程放療治療,其中放療相關并發(fā)癥包括上消化道出血 1 例,放射性腸炎 1 例,放射性皮膚潰瘍 1 例,均在放療結束后通過保守治療治愈。至末次隨訪截止,帶瘤生存者 5 例,根據(jù) Kaplan-Meier 生存分析結果顯示該組1 年生存率為 68%,2 年生存率為 22% ( 圖 2 )。

      Cox 回歸模型單因素分析顯示,患者的年齡( P=0.461 )、性別 ( P=0.577 ) 與脊柱轉移瘤生存時間差異無統(tǒng)計學意義,用于評估脊髓神經壓迫程度的 ESCC 評分 ( P=0.263 ) 與 Frankel 評分 ( P=0.823 ) 并未影響脊柱轉移瘤的預后,Tomita 評分( P=0.011 )、SINS 評分 ( P=0.044 ) 以及修正的Tokuhashi 評分 ( P=0.008 ) 均影響患者的預后;Cox回歸模型多因素分析結果顯示 Tomita 評分和修正的Tokuhashi 評分是脊柱轉移瘤預后的影響因素,危險度 HR 分別為 4.445 和 2.238,而 SINS 評分并不是影響預后的獨立危險因素。說明前兩項評分系統(tǒng)能夠很好地評估脊柱轉移瘤患者的預后,而 SINS 評分的意義更多的是在于幫助局部治療方案制訂 ( 表 2、3 )。

      表 1 29 例脊柱轉移瘤患者一般情況Tab.1 Baseline characteristics of the 29 patients with spinal metastases

      圖 2 Kaplan-Meier 生存分析Fig.2 Kaplan-Meier survival analysis

      本組病例中手術干預的時機和放療的方式選擇均與脊柱轉移瘤生存時間差異無統(tǒng)計學意義,不同治療方案組合的目的是緩解疼痛、穩(wěn)定脊柱以及提高腫瘤的局部控制。

      討 論

      轉移性脊柱腫瘤是長期以來腫瘤治療的難點,據(jù)統(tǒng)計,脊柱轉移瘤中最常見的原發(fā)腫瘤分別是乳腺癌 ( 28% )、肺癌 ( 23% ) 和前列腺癌 ( 19% )[14],而約 40% 惡性腫瘤患者最終死于骨轉移引起的嚴重并發(fā)癥[15-16],頑固的癌痛、不可預知的病理性骨折、不可逆的脊髓損傷等都是嚴重影響患者生活質量的重要問題。

      圖 3 患者,男,65 歲,既往右腎透明細胞癌、左股骨近端轉移癌病史 a~b:示 C7棘突及橫突骨質破壞;c~d:示 C7后方附件骨質破壞,軟組織腫塊形成,脊髓受壓。Tomita 評分 4 分,修正的 Tokuhashi 評分 11 分,SINS 評分 11 分,F(xiàn)rankel 評分 D 級,ESCC 評分 2 級。根據(jù)評估給予 Cyber-Knife 放療,700 cGy × 6 次;e:示放療后腫塊體積縮小,水腫消退,與脊髓界限清晰;f:示予以經后路腫瘤切除椎管減壓內固定手術治療,術中可見腫瘤與脊髓無粘連,分離腫瘤時出血量明顯減少,約 300 ml;g~h:示術后內固定物牢固,減壓徹底Fig.3 Male, 65 years old, right renal clear-cell carcinoma and left proximal femur metastasis a - b: Bone destruction in C7spinous process and transverse process; c - d: Bone destruction in C7posterior accessory, soft tissue mass formation, and spinal cord compression. Tomita score was 4, the revised Tokuhashi score was 11, SINS score was 11, Frankel score was D, and ESCC score was grade 2. According to the evaluation, Cyber-Knife radiotherapy was given before surgery, 700 cGy × 6 times; e: Tumor volume was reduced after radiotherapy, and spinal cord edema was relieved, with clear boundaries; f: Surgical treatment of posterior spinal decompression and internal fi xation, no adhesions between tumor and spinal cord, bleeding volume was about 300ml; g - h: The postoperative X-ray showed fi rm internal fi xation and complete decompression

      個體化治療以及多學科聯(lián)合治療是目前對于轉移性脊柱腫瘤提出的總體要求,治療目的及原則包括:穩(wěn)定脊柱、改善或保留神經及運動功能、控制腫瘤進展和緩解疼痛[17]。個體化治療首先要求針對不同患者進行全面評估,再根據(jù)預期評估情況選擇手術、放療、化療、分子靶向藥物治療、生物免疫治療等方案,最后根據(jù)隨訪過程中病情變化隨時調整治療方案。Tomita 評分與 Tokuhashi 評分是目前應用較為廣泛的脊柱腫瘤評分系統(tǒng),研究證實兩者具有較好的預后評價作用[18-19],并且兩種評分聯(lián)合應用對患者生存期的預估更為準確[20]。通過本組數(shù)據(jù)中 Cox 回歸模型多因素分析,結果也顯示了 Tomita評分和修正的 Tokuhashi 評分能夠評估脊柱轉移瘤的預后,從而指導臨床治療方案的選擇。本組病例中先通過兩種評分聯(lián)合應用,評估患者在治療過程中的獲益多少,其中預計生存期短的患者并未給予手術治療,而是僅給予姑息性的精確放療治療。

      表 2 各項臨床評估指標結果Tab.2 Results of clinical evaluations

      表 3 Cox 回歸分析結果Tab.3 Results of Cox regression analysis

      放療是轉移性脊柱腫瘤最常用且有效的治療方式,尤其是隨著 SRS 的應用,放療對脊柱轉移性腫瘤的局部控制率可達 80% ~98%[6,21],并且達到緩解疼痛與減輕神經脊髓壓迫刺激的目的[22]。盡管近年來 SRS 的應用明顯改善了脊柱轉移瘤的治療效果,但脊髓周圍大劑量照射可能引起放射性脊髓損傷,導致不可逆性神經損傷的出現(xiàn),因此放療配合手術治療的分離手術 ( separation surgery ) 應運而生[23]。分離手術需與精準放療技術密切聯(lián)合,其方式是通過減壓、減瘤的手段減輕脊髓壓迫,將腫瘤或前方椎體與硬脊膜分離,為術后大劑量放療預留一定的空間;如果術前脊髓存在較重的壓迫,腫瘤與脊髓關系緊密,也可于術前利用 SRS 進行精準照射,得到安全的手術操作空間 ( 圖 3 )。分離手術優(yōu)勢在于外科手術與精確放療相輔相成,提高了手術的安全性,有效遏制腫瘤進一步向椎管侵犯,大劑量 SRS治療中有效地減少對脊髓的傷害[24-25]。

      本組病例的外科手術方案選擇綜合評估了患者的風險收益以及神經脊髓壓迫程度等情況后制訂。手術方式以減壓內固定手術或椎體成形術為主,對于存在脊柱潛在不穩(wěn)或不穩(wěn)患者,特別是伴有 ESCC的患者,依照分離手術的要求,應及早手術減壓,避免出現(xiàn)不可逆性的脊髓損傷,得到安全空間后再給予 SRS 治療。針對脊柱轉移瘤各項評分系統(tǒng)綜合評估,手術干預時機以及放療方式的選擇是根據(jù)不同病患個體情況而規(guī)范化制訂的,因此在 Cox 回歸分析結果中,與脊柱轉移瘤的生存時間并未發(fā)現(xiàn)相關性,治療計劃的制訂是有效的,患者能夠從中獲得更大的受益。

      對于評估脊柱穩(wěn)定性,SINS 評分系統(tǒng)具有一定的臨床意義,評分>7 分者即須行外科手術治療。世界脊柱腫瘤研究小組 ( GSTSG ) 對 SINS 評分系統(tǒng)進行可信度及有效性分析,認為其預測準確性良好,靈敏度和特異度分別可達 95.7% 和 79.5%[26]。通過單因素與多因素 Cox 回歸分析結論可以看出,SINS 評分并不是影響脊柱轉移瘤預后的獨立危險因素,利用該評分系統(tǒng)更重要的是協(xié)助外科手術方式的選擇。利用 SINS 評分判斷手術的必要性,再結合 Frankel 評分、ESCC 評分評估神經功能及脊髓受壓情況,如神經損傷與脊髓壓迫較輕,則可選擇先予以外科手術,徹底減壓獲得腫瘤與脊髓安全空間后,再應用 SRS 進行大劑量照射,以獲得良好的腫瘤控制;如神經損傷與脊髓壓迫嚴重,手術造成脊髓再次損傷風險過大,可先應用 SRS 短期大劑量精確照射,能夠起到消除脊髓周圍水腫、盡量縮小腫瘤體積的作用,為手術獲得操作空間。

      精確放射治療結合外科手術治療脊柱轉移瘤,能夠達到脊柱穩(wěn)定,保護神經功能,控制腫瘤進展以及緩解疼痛的目的。根據(jù)不同患者的特點,利用各項評分系統(tǒng)對患者的預后以及脊柱穩(wěn)定性、神經功能、脊髓損傷等情況進行綜合評估,決定精確放療與外科手術干預時機,使每個患者接受更加個體化的治療方案,患者才能夠從治療中獲得更大的受益。

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      ( 本文編輯:裴艷宏 )

      Clinical application and individualized selection of precision radiotherapy for spinal metastases


      WANG Bing, YU Xiu-chun, XU Ming, ZHENG Kai, CHEN Yu. Department of Orthopedics, Jinan Military General Hospital, Jinan, Shandong, 250031, China

      YU Xiu-chun, Email: 13969132190@163.com

      ObjectiveTo investigate the clinical application and the choice of individualized treatment of precision radiotherapy in the patients with spinal metastases.MethodsA total of 29 patients with spinal metastases were treated by precision radiotherapy from May 2011 to August 2015. There were 20 males and 9 females, whose mean age was 58.0 ± 71.0 years ( range: 23 - 80 years ). We evaluated the survival of the patients with Tomita score and modif i ed Tokuhashi score, the spinal stability with SINS score, and the nerve injury and spinal cord compression with Frankel score and ESCC score. The patients

      precision radiotherapy to relieve pain when the expected survival was less than 3 months. The patients received different precision radiotherapy combined with surgery according to the stability of the spine when the expected survival was more than 3 months.ResultsAmong the 29 patients, 3 patients were lost to follow-up. The average follow-up time was 14.8 ± 27.7 months ( range: 3 - 60 months ). Eleven cases were treated with precision radiotherapy alone, and preoperative and postoperative radiotherapy was performed on 2 cases, preoperative radiotherapy on 4 cases, and postoperative radiotherapy on 13 cases. Twelve cases were treated with Cyber-Knife, 13 cases with 3D-CRT and 4 cases with IMRT. The Kaplan-Meier survival analysis showed that 1-year survival rate was 68%, and 2-year survival rate was 22%. Th e multivariate Cox regression analysis showed that Tomita score and modif i ed Tokuhashi score were the factors inf l uencing prognosis of spinal metastases, and HR were 4.445 and 2.238 respectively. SINS score did not inf l uence the prognosis. The timing of surgery and radiotherapy options with spinal metastasis survival time were not signif i cantly correlated.ConclusionsPrecision radiotherapy combined with surgical treatment for spinal metastases can achieve the goal of stabilizing the spine, protecting the nerve function,controlling the progress of the tumor and relieving pain. According to the characteristics of different patients, the use of scoring system for comprehensive evaluation could help the selection of individualized treatment plan.

      Spine; Bone neoplasms; Neoplasm metastasis; Surgical procedures, operative; Radiotherapy planning, computer-assisted

      10.3969/j.issn.2095-252X.2017.06.003

      R738.1, R815

      作者單位:250031 濟南軍區(qū)總醫(yī)院骨病科

      于秀淳,Email: 13969132190@163.com

      2017-02-27 )

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