短暫性腦缺血發(fā)作對卒中后腦保護的臨床觀察

曲延民， 李曉林

短暫性腦缺血發(fā)作對卒中后腦保護的臨床觀察

曲延民1， 李曉林2

目的 比較短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)后卒中與無TIA發(fā)作腦卒中患者臨床預(yù)后，探討體內(nèi)缺血預(yù)適應(yīng)對腦組織保護機制；方法 選擇首次急性腦卒中住院患者340例，按有無TIA發(fā)作分為TIA組和無TIA組，觀察患者神經(jīng)功能改善情況及再梗死率，并分析日常生活活動能力恢復(fù)程度；結(jié)果 與無TIA發(fā)作組比較，既往有與此次腦梗死相關(guān)TIA組患者臨床癥狀明顯改善；結(jié)論 TIA作為體內(nèi)缺血預(yù)適應(yīng)可誘導(dǎo)一系列內(nèi)源性保護機制減少腦組織損傷。

短暫性腦缺血發(fā)作； 腦卒中； 缺血預(yù)適應(yīng)

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是指腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經(jīng)功能障礙[1]。近年來的研究結(jié)果表明，TIA 對后繼腦梗死具有神經(jīng)保護作用，即缺血耐受現(xiàn)象，其在腦缺血的動物模型中已經(jīng)得到證實[2]；而臨床從短暫性腦缺血患者對急性腦卒中的適應(yīng)性入手進行的至今為止最大的一項前瞻性研究來自德國，Weber等[3]人研究涉及7611 例急性腦卒中患者，其中包括452 例短暫性腦缺血患者，分析發(fā)現(xiàn)短暫性腦缺血患者發(fā)生急性腦卒中后的預(yù)后顯著好于其他患者，表明人體內(nèi)腦缺血是可以對腦組織產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)(IPC)的。本文通過觀察TIA作為體內(nèi)預(yù)適應(yīng)對腦缺血后卒中預(yù)后療效，探討其對腦組織產(chǎn)生缺血預(yù)適應(yīng)的保護機制。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2013年1月～2016年3月在哈爾濱市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首次因腦梗死診療的患者340例，腦梗死和TIA診斷標準依據(jù)病史、體檢和影像學檢查，均符合中國腦血管病防治指南[4]及NINDSⅠ研究中的缺血性卒中診斷標準[5]，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutesof Health Stroke Scale，NIHSS)評分[6]為4～24分，但不包括昏迷患者；并經(jīng)頭部CT或MRI證實的腦梗死患者34例，其中男183例，女157例；年齡(62.24±12.12)歲。將腦梗死前無同側(cè)TIA發(fā)作病史患者220例納入無TIA組，男118例，女102例；年齡(60.64±9.57)歲；腦梗死前有梗死相關(guān)性TIA 發(fā)作史患者120例納入TIA組，男65例，女55例；年齡(61.14±10.53)歲。兩組患者年齡、性別比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性；

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：(1)經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)和(或)磁共振血管成像(MRA)檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)性頸動脈或顱內(nèi)動脈狹窄(前循環(huán)系統(tǒng))，且至少有一處狹窄率≥50%，狹窄血管為癥狀的責任血管。(2)經(jīng)規(guī)范藥物治療，將可控性危險因素控制在正常范圍。其中血壓≤140/90 mm Hg，空腹血糖≤7.0 mmol/L，低密度脂蛋白<2.60 mmol/L(有糖尿病、吸煙史等合并多種卒中危險因素者應(yīng)≤1.80 mmol/L)，同型半胱氨酸≤20 mmol/L。忌煙，限酒。(3)拒絕或不能行支架成形術(shù)或頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者。(4)患者及家屬知情同意。

排除標準：(1)存在潛在的心源性栓塞者。(2)腦出血。(3)嚴重肝、腎功能損害或惡性腫瘤。(4)不能配合的精神疾病。(5)妊娠或哺乳期、正在服用處于研究期的藥物或正參與其他研究試驗的患者。

1.3 方法

嚴格按照2011年美國卒中和TIA二級預(yù)防指南控制兩組的危險因素并給予相同的缺血治療方案。治療前期由課題組人員操作，采用NIHSS 評分，對所有患者進行神經(jīng)功能評估；后期由本課題人員對患者及家屬進行培訓(xùn)后，患者在家中治療。每2 w電話隨訪1次，監(jiān)督指導(dǎo)患者的治療情況。血糖、血脂、同型半胱氨酸等指標最少3 m檢查1次。

1.4 治療結(jié)果的評判

1.4.1 臨床癥狀的改善 治療3 m后，腦梗死的患者進行NIHSS評分，基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評分減少≥90%；顯著進步：功能缺損評分減少46%～89%；有進步：功能缺損評分減少18%～45%；無變化：功能缺損評分減少或增加<18%；惡化：功能缺損評分增加>18%以上[6]。改善例數(shù)= 基本痊愈+顯著進步+有進步。治療后6 m復(fù)查MRI進行對比有無新發(fā)腦梗死。

1.4.2 預(yù)后判定 于腦梗死發(fā)病后30 d進行，采用日常生活活動能力(ADL)評分評定。程度分為極嚴重殘疾(0～20分)、嚴重殘疾(25～45分)、中度殘疾(50～70分)、輕度殘疾(75～95分)、正常(100分)，按ADL評分標準規(guī)定Ⅰ級預(yù)后為≥50分，Ⅱ級預(yù)后<50分。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 11.5軟件處理數(shù)據(jù)。兩組的差異顯著性檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，F(xiàn)isher檢驗；計量資料采用t檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀比較

與治療前比較，治療后TIA組中有97例(80.8%)癥狀改善，無TIA組164(74.5%)；TIA組癥狀改善率明顯高于無TIA組，再梗死發(fā)作率明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。

2.2 兩組患者預(yù)后比較

TIA組患者I級預(yù)后與無TIA組比較有顯著性差異(P<0.05)(見表3)；表明TIA誘導(dǎo)缺血耐受可明顯影響患者預(yù)后。

表1 兩組卒中患者再灌注前臨床資料比較

注：兩組比較差異無統(tǒng)計學意義P>0.05

表2 兩組患者治療后臨床癥狀改善

注：與無TIA組比較，癥狀改善及有再梗死發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義*P<0.05

表3 TIA誘導(dǎo)缺血耐受對預(yù)后的影響 例(%)

注：與無TIA組比較，差異有統(tǒng)計學意義*P<0.05

3 討 論

卒中是全球疾病死亡的第二大主要病因，在中國，已超過惡性腫瘤成為第一致死病因。缺血性腦血管病以其高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率嚴重影響著患者的生存質(zhì)量以及生命健康，給社會和家庭帶來沉重的負擔[7]。缺血性卒中由于多種方面，包括病因、病程、缺血程度、梗死部位及合并系統(tǒng)疾病的差異，導(dǎo)致其臨床變異性很大，目前其臨床治療主要集中在溶栓和神經(jīng)保護方面[8]。溶栓是治療的最主要措施，但由于溶栓時間窗的限制(發(fā)病3～4.5 h內(nèi))[9]，使能夠得到治療的患者是非常有限的。至于外源性神經(jīng)保護劑，盡管許多藥物在動物模型上顯示了神經(jīng)保護作用，然而在從動物到臨床的轉(zhuǎn)化研究中未能顯示同樣的效果[10]。因此，目前越來越多的研究集中在內(nèi)源性神經(jīng)保護方面，比如預(yù)適應(yīng)[11]。預(yù)適應(yīng)是這樣一種現(xiàn)象：短暫的亞致死損害會為隨后發(fā)生的致死損傷提供強力的保護作用，它被認為是自然界中的一種常規(guī)形式[11]。預(yù)適應(yīng)中最經(jīng)典的是缺血預(yù)適應(yīng)，已在多種器官中發(fā)現(xiàn)[12，13]。由于倫理道德以及操作技術(shù)等限制，缺血預(yù)處理干預(yù)在人體內(nèi)難于實現(xiàn)，故本文主要通過研究短暫性腦缺血患者對急性腦卒中的適應(yīng)性入手，對治療后的腦保護作用進行臨床觀察。

目前，關(guān)于缺血預(yù)適應(yīng)對腦血管疾病作用的研究主要停留在實驗階段，其中原位缺血預(yù)適應(yīng)對腦的保護作用已被動物實驗所證實[14]。但由于大腦對缺血的敏感性及神經(jīng)系統(tǒng)缺血后不可逆的損傷，使得原位缺血預(yù)適應(yīng)的研究不能應(yīng)用于臨床。但Wegener等[15]通過對腦梗死患者進行的MRI檢查發(fā)現(xiàn)，腦梗死之前有TIA患者的梗死體積明顯小于之前無TIA的腦梗死患者，提示TIA可以使腦梗死的體積減小，這可能與內(nèi)源性缺血預(yù)適應(yīng)有關(guān)，也間接提示了缺血預(yù)適應(yīng)對腦組織有保護作用。近年來隨著在腦缺血的動物模型中發(fā)現(xiàn)其導(dǎo)致缺血耐受的證據(jù)后，使TIA對后繼腦梗死患者的神經(jīng)保護作用受到廣泛關(guān)注。所謂缺血耐受是指通過亞致死性的短暫缺血過程，誘導(dǎo)組織產(chǎn)生內(nèi)源性保護機制，使之在一定程度上免受或減輕再次發(fā)生的缺血損傷。Kitagawa 等[16]于1990 年在腦部研究中首次發(fā)現(xiàn)了缺血性耐受這一現(xiàn)象，研究顯示短暫、輕微的亞急性非致死性腦缺血可誘導(dǎo)海馬神經(jīng)細胞對隨后的急性致死性缺血耐受有明顯的增強。表現(xiàn)為梗死體積縮小、神經(jīng)細胞凋亡減少、血管內(nèi)皮細胞得到保護和炎癥反應(yīng)減輕等，這種現(xiàn)象稱為腦缺血預(yù)適應(yīng)(BIP)。大量研究證實，缺血預(yù)適應(yīng)對多種動物的重要臟器的缺血-再灌注損傷確有保護作用[17]。Moncayo 等[18]發(fā)現(xiàn)，腦卒中前無TIA 史的患者臨床癥狀較重，預(yù)后差；而有TIA 史的患者臨床癥狀較輕，預(yù)后相對較好。本次研究結(jié)果表明，首次因腦梗死住院患者中，與無TIA發(fā)作患者相比，既往有此次梗死相關(guān)性TIA發(fā)作史患者臨床癥狀改善明顯，再梗死率顯著降低，同時經(jīng)ADL評分I級預(yù)后患者高于無TIA發(fā)作患者，差異有統(tǒng)計學意義，與既往研究一致；由IPC誘導(dǎo)的保護作用基于以下幾方面：細胞代謝穩(wěn)態(tài)的改變[19]；線粒體代謝的調(diào)節(jié)[20]；防護興奮性毒性損傷及缺氧/缺血去極化[21]；通過離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)改善容量以保護細胞離子穩(wěn)態(tài)及pH穩(wěn)態(tài)[22]；抑制凋亡機制[23]；激活脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)修復(fù)及自我修復(fù)[24]；抑制炎癥反應(yīng)[25]；調(diào)節(jié)缺血再灌注階段的血流及血管重塑[26]。上述保護機制均為預(yù)處理后的誘導(dǎo)性耐受(Induced Tolerance)導(dǎo)致機體內(nèi)源性一系列防御保護機制增加，保護由嚴重的卒中導(dǎo)致的腦損傷；但由于TIA 持續(xù)時間不同對缺血耐受的影響報道不一，Schaller 等[27]分析表明1 w之內(nèi)同一血管供血區(qū)，2～3次TIA發(fā)作，持續(xù)時間不超過20 min，可能會誘導(dǎo)對隨后缺血性腦卒中的耐受。Caplan[28]進行臨床對比研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)當TIA 持續(xù)在10 min 內(nèi)或21～60 min時，有TIA 的腦梗死患者預(yù)后與無TIA 的腦梗死患者比較差異無統(tǒng)計學意義，只有TIA 持續(xù)在10～20 min時，才可產(chǎn)生缺血耐受。由此發(fā)現(xiàn)，腦缺血耐受對預(yù)處理時間或時間間隔有一定要求，需今后實驗擴大樣本量，密切觀察隨訪，根據(jù)TIA發(fā)作時間及時間間隔進一步深入研究；

綜上所述，既往有同側(cè)TIA發(fā)作后卒中患者臨床預(yù)后可能優(yōu)于無TIA發(fā)作患者，TIA可作為體內(nèi)缺血預(yù)適應(yīng)將有助于臨床醫(yī)生對腦梗死治療預(yù)后的判斷與評估，為將來延長溶栓時間窗和減輕再灌注損傷奠定基礎(chǔ)，及時作出正確處理，達到最佳治療效果。

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Clinical observation of transient cerebral ischemic attack on cerebral protection after stroke

QUYanmin，LIXiaolin.

(DepartmentofNeurology，TheFirstHospitalofHarbin，Harbin150001，China)

Objective To compare the protective effect of ischemic preconditioning on brain tissue in patients with transient ischemic attack(TIA)and stroke without TIA；Methods 340 patients with first acute stroke were divided into TIA group and non-TIA group according to the presence or absence of TIA. The improvement of neurological function and reinfarction rate were observed and the degree of recovery of daily living activity was analyzed；Results Compared with the non-TIA attack group，there was a significant improvement in the clinical symptoms of TIA patients associated with this cerebral infarction；Conclusion TIA as an in vivo ischemic preconditioning can induce a series of endogenous protective mechanisms to reduce brain tissue damage.

TIA； Stroke； Ischemic preconditioning

2017-01-20；

2017-04-25 作者單位：(1.哈爾濱市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江省醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

李曉林，E-mail：quyanmin@sohu.com

1003-2754(2017)05-0428-04

R743.3

A