去骨瓣減壓手術(shù)在重度顱腦損傷中隨機(jī)對照研究的現(xiàn)狀與展望

韓彥武 李蘊(yùn)博 劉興吉 王光明

·綜述·

去骨瓣減壓手術(shù)在重度顱腦損傷中隨機(jī)對照研究的現(xiàn)狀與展望

韓彥武 李蘊(yùn)博 劉興吉 王光明

顱腦外傷標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓的高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究并不多，且存在一些缺陷。本文對比兩個(gè)高質(zhì)量的關(guān)于去骨瓣減壓手術(shù)在重度顱腦損傷的隨機(jī)對照研究，分析其納入樣本的均質(zhì)性、年齡、外傷性腦損傷后的分組標(biāo)準(zhǔn)等去骨瓣減壓手術(shù)在重度顱腦損傷中隨機(jī)對照研究中的相關(guān)因素，討論其優(yōu)點(diǎn)與不足，期待為今后的關(guān)于顱腦外傷后大骨瓣減壓的大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)提供參考。

去骨瓣減壓術(shù)； 顱腦損傷； 隨機(jī)對照研究

去骨瓣減壓術(shù)（decompressive craniectomy，DC）是治療顱腦損傷所致顱內(nèi)血腫、挫裂傷、彌漫性腦腫脹引起顱內(nèi)壓（intracerebral pressure，ICP）增高的有效措施，但臨床上對DC的手術(shù)指征、術(shù)后預(yù)后的改善等諸多問題仍然存在很大的爭議[1]。隨著神經(jīng)影像學(xué)、ICP監(jiān)測、腦灌注壓監(jiān)測等神經(jīng)多模態(tài)監(jiān)測以及亞低溫治療、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療、高滲鹽溶液的應(yīng)用等控制ICP措施的發(fā)展，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)的大骨瓣減壓手術(shù)在重度顱腦損傷患者中控制ICP的作用及其對預(yù)后的影響，然而針對于腦外傷標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓的高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究（randomizde controlled trial，RCT）并不多，且存在一些缺陷[2]。而去骨瓣減壓試驗(yàn)（decompressive craniectomy trial，DECRA)和DC在不可控性的高顱壓中的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomised evaluation of surgery with craniectomy for uncontrollable elevation of intracranial pressure trial，RESCUEicp)是2個(gè)國際公認(rèn)的并且寫入指南的高質(zhì)量的RCT研究。本文主要能通過DECRA試驗(yàn)和RESCUEicp試驗(yàn)的對比，討論其優(yōu)點(diǎn)與不足之處，期待為今后的關(guān)于顱腦外傷后大骨瓣減壓的大樣本、多中心的RCT提供參考。

一、DECRA試驗(yàn)

DECRA試驗(yàn)是自2002年至2010年澳大利亞、新西蘭、沙特阿拉伯等國參與的多中心的隨機(jī)對照研究，納入了155例重度顱腦損傷患者。納入的標(biāo)準(zhǔn)：外傷后72 h內(nèi)的ICP＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），在1 h內(nèi)持續(xù)或累積超過15 min，一級控制ICP干預(yù)治療仍不能控制ICP增高。將納入的樣本隨機(jī)分成DC組和完全標(biāo)準(zhǔn)化治療組，如表1。研究發(fā)現(xiàn)DC組的患者能有效的控制ICP（P＜0.001），對于ICP一過性的升高只需更少的干預(yù)（P＜0.05），縮短ICU住院天數(shù)（P＜0.001），而研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)DC組較完全標(biāo)準(zhǔn)化治療組留有相對較差的預(yù)后 （70%vs 51%，OR=2.21，95%CI：1.14～4.26，P=0.020），而2組之間的6個(gè)月內(nèi)的死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（19%vs 18%；P=0.360）[2]。

二、RESCUEicp試驗(yàn)

RESCUEicp試驗(yàn)是自2004年至2014年一個(gè)國際多中心的平行組優(yōu)效對照試驗(yàn)研究，主要研究DC作為腦外傷后持續(xù)的、不可控的ICP增高的三級治療手段的作用。共納入了408個(gè)患者，年齡在10～65歲，外傷后經(jīng)一級治療（頭部抬高、過度通氣及鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛）及二級治療（腦室外引流管、甘露醇、高滲鹽、利尿劑及亞低溫）后ICP值仍在25 mmHg以上，隨機(jī)分成DC組及巴比妥治療組。GOS評分方法評估6、12個(gè)月的預(yù)后（24個(gè)月的GOS未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析），如表1。研究發(fā)現(xiàn)，對于創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）后ICP增高的患者，DC組較巴比妥治療組能夠明顯的降低6個(gè)月后的死亡率 （26.9%vs 48.9%；P＜0.01），但重度的嚴(yán)重殘疾（21.9%vs 14.4%；P＜0.01）及輕度的嚴(yán)重殘疾 （15.4%vs 8.0%；P＜0.01）增高，而2組患者中度殘疾（23.4%vs 19.7%；P＜0.01）存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而預(yù)后較好（9.8%vs 8.4%；P＞0.05）的患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。

表1 不可控性的高顱壓中的隨機(jī)對照試驗(yàn)與去骨瓣減壓試驗(yàn)的對比

三、納入樣本的均質(zhì)性

在重度顱腦損傷中，DC能明顯的降低ICP，改善腦灌注，但手術(shù)適應(yīng)證的選擇、手術(shù)本身的并發(fā)癥以及對預(yù)后的影響仍存在許多爭議，因此越來越多的學(xué)者開始致力于DC對TBI患者的影響RCT研究[5]。由于外傷性損傷機(jī)制的多樣性，在外傷性損傷的RCT研究中，很難保持研究樣本的均質(zhì)性，特別是外傷性顱腦損傷患者中，受傷機(jī)制的不同、多發(fā)傷的存在、瞳孔的大小與反射、患者的年齡、手術(shù)的適應(yīng)證、預(yù)后的評估[6]。而這些因素導(dǎo)致的樣本個(gè)體化差異，使顱腦外傷后的臨床RCT存在著較大的挑戰(zhàn)性[7]。

四、年齡

年齡是所有RCT研究主要考慮的因素。越來越多的研究證據(jù)表明在腦外傷后不可控的高顱壓中，年齡是DC后的預(yù)后不良的獨(dú)立變量因素[8]。顱腦外傷外科術(shù)后老年患者更傾向于有個(gè)相對較差的預(yù)后[9]。也有很多研究發(fā)現(xiàn)，兒童與成人在顱腦外傷后各自的修復(fù)反應(yīng)存在明顯的不同[10]。而這2個(gè)RCT研究都存在缺點(diǎn)，例如樣本的年齡段為 15～60歲（DECRA）和10～65歲（RESCUEicp），其中包括了＜18周歲的未成年人及＞60歲的老年人，這就很有可能導(dǎo)致結(jié)果的偏差。

五、外傷性腦損傷后的分組標(biāo)準(zhǔn)

外傷后ICP的增高主要是由于外傷后早期及遲發(fā)的血腫、挫裂傷、繼發(fā)性腦水腫所致，而控制增高的ICP成為治療TBI的最終目的[11]。而隨著ICP監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展，越來越多的學(xué)者將ICP作為最終評判手術(shù)指征的標(biāo)準(zhǔn)[12-14]。

DECRA試驗(yàn)中，ICP＞20 mmHg在1 h內(nèi)持續(xù)或累積超過15 min作為最終隨機(jī)化分組的指征；RESCUEicp研究中，將巴比妥深鎮(zhèn)靜治療和單側(cè)或雙側(cè)的DC作為最后治療嚴(yán)重的持續(xù)的無法控制的ICP的方法，而分組標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大為ICP＞25 mmHg持續(xù)至少1 h。在DECRA試驗(yàn)中僅納入受傷后72 h的患者，而RESCUEicp試驗(yàn)納入外傷后的任何時(shí)間內(nèi)符合入組條件的患者。雖然RESCUEicp增加ICP的納入標(biāo)準(zhǔn)，但它有一個(gè)相對更開放的時(shí)間窗，這就使得更多的TBI后ICP增高的患者能夠在DC中獲益，使整個(gè)RCT試驗(yàn)更具有數(shù)據(jù)上的說服力。在分組后的隨訪中，DECRA僅統(tǒng)計(jì)了DC后6個(gè)月的患者數(shù)據(jù)，而RESCUEicp隨訪患者DC后6、12、24個(gè)月（24個(gè)月預(yù)后數(shù)據(jù)暫未做統(tǒng)計(jì)分析）的預(yù)后情況，由于有研究表明DC后1年及5年的預(yù)后情況存在著明顯的差異[14]，因此RESCUEicp的長時(shí)間隨訪更能說明DC對TBI預(yù)后的影響。

六、總結(jié)與展望

總之，相對的DECRA試驗(yàn)，RESCUEicp的提供了更具有說服力的證據(jù)，早期的DC并不優(yōu)于彌漫性TBI的管理。對于TBI后不可控的ICP增高的患者，DC較保守治療更能降低患者的死亡率，而植物生存狀態(tài)、重度嚴(yán)重殘疾和輕度嚴(yán)重殘疾比例相對增高。DC組與標(biāo)準(zhǔn)化治療組相比，中度殘疾及預(yù)后較好，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

通過DECRA與RECUEicp這兩個(gè)試驗(yàn)的對比和分析，今后的關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)大骨瓣減壓手術(shù)在外傷性腦損傷中的大數(shù)據(jù)、多中心的RCT工作中應(yīng)具備以下幾點(diǎn)。

1.盡最大可能的保證納入樣本的均質(zhì)性，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)該包括預(yù)先設(shè)定的變量校正來減少樣本差異對結(jié)果的影響：（1）患者外傷后的GCS評分、瞳孔情況、ICP及CT等情況在DC組與標(biāo)準(zhǔn)化治療組之間應(yīng)保持1∶1匹配對比研究；（2）排除胸、腹、脊柱及四肢等多發(fā)傷對結(jié)果的影響；（3）根據(jù)患者年齡分為未成年人組、成年人組及老年人組；（4）外傷后的DC患者分成兩個(gè)亞組 (早期的DC組與標(biāo)準(zhǔn)化治療后的DC組)后，再分別與完全的標(biāo)準(zhǔn)化治療組樣本進(jìn)行比較。

2.盡可能的增加隨訪時(shí)間（0.5～5年），通過長期的隨訪，就可以對患者不同時(shí)期的預(yù)后進(jìn)行更為有效的評估。

[1] Kolias AG,Kirkpatrick PJ,Hutchinson PJ.Decompressivecraniectomy：past,present and future[J].Nat Rev Neurol,2013,9 (7)：405-415.

[2] Kakar V,Nagaria J,John Kirkpatrick P.The current status of decompressive craniectomy[J].Br J Neurosurg,2009,23(2)：147-157.

[3] Cooper DJ,Rosenfeld JV,Murray L,et al.Decompressive craniectomy in diffuse traumatic brain injury[J].N Engl J Med, 2011,364(16)：1493-1502.

[4] Hutchinson PJ,Kolias AG,Timofeev IS,et al.Trial of Decompressive Craniectomy for Traumatic Intracranial Hypertension[J].N Engl J Med,2016,375(12)：1119-1130.

[5] Aarabi B,Hesdorffer DC,Simard JM,et al.Comparative study of decompressive craniectomy after mass lesion evacuation in severe head injury[J].Neurosurgery,2009,64(5)：927-939;discussion 939-940.

[6] Fujii T,Moriel G,Kramer DR,et al.Prognostic factors of early outcome and discharge status in patients undergoing surgical intervention following traumatic intracranial hemorrhage[J].J Clin Neurosci,2016,31：152-156.

[7] Maas AI,Steyerberg EW,Marmarou A,et al.IMPACT recommendations for improving the design and analysis of clinical trials in moderate to severe traumatic brain injury[J]. Neurotherapeutics,2010,7(1)：127-134.

[8] De Bonis P,Pompucci A,Mangiola A,et al.Decompressive craniectomy for the treatment of traumatic brain injury：does an age limit exist?[J].J Neurosurg,2010,112(5)：1150-1153.

[9] Fotakopoulos G,Tsianaka E,Vagkopoulos K,et al.According to which factors in severe traumatic brain injury craniectomy could be beneficial[J].Surg Neurol Int,2016,7：19.

[10] Nagel C,Diedler J,Gerbig I,et al.State of Cerebrovascular Autoregulation Correlates with Outcome in Severe Infant/Pediatric Traumatic Brain Injury[J].Acta Neurochir Suppl,2016,122：239-244.

[11] Clifton GL,Miller ER,Choi SC,et al.Fluid thresholds and outcome from severe brain injury[J].Crit Care Med,2002,30(4)：739-745.

[12] Stocchetti N,Maas AI.Traumatic intracranial hypertension[J].N Engl J Med,2014,370(22)：2121-2130.

[13] Howard JL,Cipolle MD,Anderson M,et al.Outcome after decompressive craniectomy for the treatment of severe traumatic brain injury[J].J Trauma,2008,65(2)：380-385;discussion 385-386.

[14] Chibbaro S,Marsella M,Romano A,et al.Combined internal uncusectomy and decompressive craniectomy for the treatment of severe closed head injury：experience with 80 cases[J].J Neurosurg,2008,108(1)：74-79.

[15] Carter BG,Taylor A,Butt W.Severe brain injury in children：long-term outcome and its prediction using somatosensory evoked potentials(SEPs)[J].Intensive Care Med,1999,25(7)：722-728.

Randomizde controlled trials in decompressive craniectomy after severe traumatic brain injury:current situation and prospects

Han Yanwu,Li Yunbo,Liu Xingji,Wang Guangming.Department of Neurotrauma,the First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China

Wang Guangming,Email:itisgmwang@163.com

High quality randomized controlled trials of standard large decompressive craniectomy for traumatic brain injury are rare,but have some defects.We compared two high quality randomized controlled trials of decompressive craniectomy for severe traumatic brain injury.To analyze the related factors in patients with severe traumatic brain injury,such as the homogeneity of the sample,the age and the grouping criterion of traumatic brain injury.Discuss its advantages and defects.The aim of this study is to provide a reference for the large sample,multi-center randomized controlled trial of large bone flap decompression in the future.

Decompressive craniectomy;Traumatic brain injury;Randomizde controlled trial

2017-03-14）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.03.011

130021長春，吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)創(chuàng)傷外科

王光明，Email：itisgmwang@163.com

韓彥武,李蘊(yùn)博,劉興吉,等.去骨瓣減壓手術(shù)在重度顱腦損傷中隨機(jī)對照研究的現(xiàn)狀與展望[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(3)：172-174.