“藥物靶點識別”開啟中醫(yī)藥研究“新視角”

李靜

曾克武，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物學(xué)系副研究員，碩士生導(dǎo)師。2004年畢業(yè)于沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)專業(yè)，獲學(xué)士學(xué)位；2007年畢業(yè)于北京大學(xué)藥學(xué)院化學(xué)生物學(xué)專業(yè)，獲碩士學(xué)位；2011年畢業(yè)于北京大學(xué)第一臨床醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)學(xué)專業(yè)，獲博士學(xué)位；2008～2010年在韓國科學(xué)技術(shù)院（KIST）天然藥物研究中心公派留學(xué)，從事中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究；2013年于北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物學(xué)系完成博士后工作。曾獲2013年中國中西醫(yī)結(jié)合科學(xué)技術(shù)獎2等獎1項，2013年高等學(xué)?？茖W(xué)研究優(yōu)秀成果獎2等獎1項，2013年北京大學(xué)優(yōu)秀博士后，2014華夏醫(yī)學(xué)科技獎2等獎1項，2016年綠葉生物醫(yī)藥杰出青年學(xué)者稱號。近5年來主持的科研項目4項，其中國家自然科學(xué)基金青年基金項目1項。

《淮南子》載：“神農(nóng)嘗百草之滋味，水泉之甘苦，令民知所避就，一日而遇七十毒”。不難看出先民們在生產(chǎn)實踐中創(chuàng)造醫(yī)藥的艱辛過程。明代著名藥學(xué)家李時珍腳穿草鞋，翻山越嶺，訪醫(yī)采藥，走上萬里路，“歷三十年，閱書八百余家，稿三易而成書”，才有了舉世巨著《本草綱目》。從神農(nóng)到李時珍，先輩們都是靠自己的實踐和經(jīng)驗為我國中醫(yī)藥的發(fā)展作出了不朽貢獻。這和西方基于實驗研究得出證據(jù)的藥學(xué)發(fā)展大為不同。

“中醫(yī)藥學(xué)是我們中華民族的瑰寶，已有數(shù)千年的歷史，是我們引以驕傲和自豪的文化遺產(chǎn)。但發(fā)展至今不得不正視的事實——中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展緩慢，沒有像西藥一樣現(xiàn)代化和國際化，還沒有被全世界所接受。”北京大學(xué)藥學(xué)院副研究員曾克武直言。原因何在？曾教授給出了說法：“西藥成分單一，而中藥的復(fù)雜性決定了它背后的作用機制難以解釋清楚?！?/p>

但是，怎么才能把這個作用機制闡釋清楚呢？“其中一個重要的研究點就是中藥靶點的認定和識別”，而這一新興的研究方向“中藥活性成分的藥物靶標識別及作用機理研究”正是曾克武近年來深入研究的領(lǐng)域，它不但開啟了中醫(yī)藥研究的“新視角”，還帶來了中醫(yī)藥研究的“新方法”。曾克武說：“只有用現(xiàn)代科學(xué)語言來詮釋中藥傳統(tǒng)的作用機理才能被世界特別是歐美國家所接受，要真正推動中醫(yī)藥向國際化發(fā)展，必須得用世界通用的語言來解釋。”

藥物靶點識別，解釋中藥作用機理的關(guān)鍵

藥物治療疾病最為重要、直接和初始的功能發(fā)揮者就是藥物靶點。藥物靶點是新藥研發(fā)的基礎(chǔ)，是產(chǎn)生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭。據(jù)曾克武介紹，目前人類至少有90%的藥物靶點尚未被發(fā)現(xiàn)。

而該如何理解藥物靶點7曾克武給出了形象的解釋：藥物靶點就相當于人體內(nèi)的一些特殊的開關(guān)。藥物進入人體后會首先找到并啟動這些開關(guān)，引起人體內(nèi)一系列復(fù)雜的生物學(xué)反應(yīng)，進而發(fā)揮藥物的治療作用。不同的藥物作用于不同的開關(guān)，可以發(fā)揮不同的藥效，這些開關(guān)在人體微觀領(lǐng)域里實際上就是一些生物大分子，比如蛋白質(zhì)、核酸等，而我們一般稱之為藥物靶點。就像子彈打靶一樣，藥物作用到靶點，才能發(fā)揮藥效，而這個藥物靶點的尋找，將極大的有助于解釋中醫(yī)藥的作用機理和傳統(tǒng)功效。”

曾克武介紹，和化學(xué)藥物一樣，中藥被人體吸收后，也必然涉及到其有效成分所引發(fā)的體內(nèi)生物學(xué)的改變，而中藥成分更加復(fù)雜，研究難度更大。采用傳統(tǒng)的藥理學(xué)研究方法則無法全面客觀地對中藥復(fù)雜活性成分的作用機制進行有說服力的闡述。而在曾克武看來，只有用現(xiàn)代科學(xué)語言闡釋清楚中藥的作用機理才能真正推動中醫(yī)藥走向國際化，被全世界更多的人接受。

正是基于這一初衷，曾克武決定從源頭尋找突破。他想，如果遵循藥物靶點的研究思路，則首先可以尋找到這些中藥活性成分的作用靶點，進而順藤摸瓜理清這些靶點所調(diào)控的生物學(xué)作用，并最終詮釋中藥的治療功效。正是沿著這條思路，曾克武斷定，這種基于“藥物一靶點一疾病”的研究方式將是更適合中藥活性成分作用機理研究的可行路線。

曾克武同時也表示：“但就目前來看，藥物分子的靶點識別是一項十分具有挑戰(zhàn)性的工作，相關(guān)研究為數(shù)不多，且進展相對緩慢；但這些為數(shù)不多的研究成果均發(fā)表在國際頂尖學(xué)術(shù)雜志上，且均為源頭創(chuàng)新性研究”，科學(xué)意義重大。

而曾克武獨辟蹊徑，試圖將藥物分子的靶點鑒定技術(shù)與中藥活性成分聯(lián)系起來，通過鑒定中藥復(fù)雜活性成分在細胞中的作用靶點，并通過這些靶點的生物學(xué)功能詮釋傳統(tǒng)中藥的功效，這將從源頭上闡明中藥發(fā)揮治療作用的分子生物學(xué)機理，對于推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展也至關(guān)重要。而這一理念將開啟中醫(yī)藥作用機理研究的全新視角。尋找藥物靶點，任重而道遠

中藥成分的靶點鑒定可以從源頭上解釋其傳統(tǒng)功效，同時為中藥的臨床安全用藥提供重要指導(dǎo)信息。經(jīng)曾克武介紹，目前，主流的藥物分子靶點識別方法為分子探針“鉤釣”技術(shù)，應(yīng)用十分廣泛。基于該技術(shù)目前人們已經(jīng)成功地對多個藥物分子的作用靶點進行了研究。因而，曾克武決定采用這種分子探針“鉤釣”技術(shù)進行中藥靶點的識別研究，“它是一種切實有效的鑒定中藥成分作用靶點的策略，在中藥活性研究，特別是中藥成分作用機理的闡明中具有廣闊的應(yīng)用前景?！?/p>

近些年，曾克武和其團隊利用分子探針“鉤釣”技術(shù)對多個傳統(tǒng)中藥的分子作用靶點進行了研究，并嘗試對其傳統(tǒng)藥物功效做出科學(xué)解釋。

神經(jīng)退行性疾病的中醫(yī)藥預(yù)防和治療是當前生物醫(yī)學(xué)研究的熱點之一，源于傳統(tǒng)中藥肉蓯蓉的苯乙醇苷類活性成分具有優(yōu)良的神經(jīng)保護和抗癡呆療效，已經(jīng)在臨床上廣泛使用。但是，目前針對肉蓯蓉苯乙醇苷的神經(jīng)保護和神經(jīng)功能調(diào)控作用機理研究，更多的還是停留在一些簡單的藥效學(xué)評估上，而對藥物作用的分子機理，特別是藥物作用的源頭——靶點蛋白還都一無所知，因此尚無法用現(xiàn)代科學(xué)語言從分子水平解釋該藥的治療作用，嚴重制約了其國際化推廣。

為了解決這一問題，曾克武在前期肉蓯蓉苯乙醇苷類成分活性研究的基礎(chǔ)上，利用先進的分子探針靶點“鉤釣”技術(shù)，并結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)以及化學(xué)生物學(xué)、分子藥理學(xué)等手段，深入解析肉蓯蓉苯乙醇苷及其代表活性成分松果菊苷發(fā)揮神經(jīng)保護作用的靶點蛋白，及其藥理學(xué)調(diào)控機制。

在研究項目中，曾克武表示，我們試圖將傳統(tǒng)中藥肉蓯蓉里神經(jīng)保護療效確切的苯乙醇苷類天然活性分子作為探針，通過化學(xué)生物學(xué)手段直接“鉤釣”并鑒定其發(fā)揮神經(jīng)保護作用的源頭——靶點蛋白。不僅深入闡明了肉蓯蓉抗癡呆功效的分子機理，而且對肉蓯蓉的傳統(tǒng)功效做出了現(xiàn)代科學(xué)的解釋。而在課題研究中所利用的“中藥活性成分——靶點”理念在以往中藥藥理機制研究中尚不多見，不僅具有較高的新穎性，更具有學(xué)科的前沿性。

如何用現(xiàn)代科學(xué)語言精準地詮釋傳統(tǒng)中藥的治療功效，是21世紀傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)面臨的重大課題。曾克武說：“利用我們的研究思路，尋找到這些中藥活性成分的作用靶點，這為最終闡明中藥的傳統(tǒng)治療功效找到了一條新道路?！?/p>

突破瓶頸，推動中醫(yī)藥走向世界

“制約中醫(yī)藥發(fā)展的最大瓶頸問題，就是如何闡釋清楚中藥成分的作用機理，而其根本原因是作用靶點不清楚，尋找靶點進而弄清中藥成分的作用機理則是必走之路，這是一個非常有前景的研究領(lǐng)域，但這也是一個充滿挑戰(zhàn)的研究領(lǐng)域。我們只有突破瓶頸，迎接挑戰(zhàn)，弄清機理，才能推動中醫(yī)藥走向世界?！痹宋湔f：“我們現(xiàn)在研究的就是制約中醫(yī)藥發(fā)展的一個關(guān)鍵問題?！?/p>

近5年來，一心埋頭在中醫(yī)藥的新研究領(lǐng)域，曾克武不但主持了國家自然科學(xué)基金青年基金項目“以神經(jīng)血管單元為靶點的蘇木藥效分子群抗缺血性腦中風的機制研究”：韓國KIST科學(xué)院國際聯(lián)合研究項目“醛糖還原酶在老年癡呆神經(jīng)免疫炎癥發(fā)病過程中的調(diào)控機制”：中國博士后科學(xué)基金特別資助項目“醛糖還原酶及其微小RNA作為帕金森病免疫炎癥治療新靶點的研究”：中國博士后科學(xué)基金面上項目“原蘇木素A抑制慢性腦缺血炎癥反應(yīng)的作用及機制研究”。除此之外，曾克武在中醫(yī)藥的多項研究中，還獲得了諸多獎項和榮譽。“加味五子衍宗方防治阿爾茨海默病作用機制研究”不僅獲得了2013年中國中西醫(yī)結(jié)合科學(xué)技術(shù)獎2等獎，還獲得了2013年高等學(xué)?？茖W(xué)研究優(yōu)秀成果獎2等獎。

2013年，曾克武獲得了“北京大學(xué)優(yōu)秀博士后”，2016年還獲得了“綠葉生物醫(yī)藥杰出青年學(xué)者”稱號。從研究生到博士，再到博士后，不管是在北京大學(xué)藥學(xué)院還是在北京大學(xué)第一臨床醫(yī)院，曾克武都沒有離開過中醫(yī)藥這一領(lǐng)域。而真正談起與中醫(yī)藥的緣分，曾克武坦言：“意外之選”。讓人沒有想到的是，在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域表現(xiàn)如此優(yōu)秀的曾克武，在大學(xué)之前競是一個學(xué)習(xí)美術(shù)的藝術(shù)生。但文化課成績突出的他，在老師的建議下最終選擇了理科。先是在離家近的沈陽藥科大學(xué)攻讀本科，后又到北京大學(xué)藥學(xué)院攻讀碩士學(xué)位。既選之，則安之。沒想到這一路走下來，曾克武在中醫(yī)藥專業(yè)讀到了博士學(xué)位。是繼續(xù)深入研究，還是投向工作？博士畢業(yè)后的曾克武有些迷茫。而他在專業(yè)領(lǐng)域的突出成績和天分，也讓導(dǎo)師倍加欣賞。在導(dǎo)師的建議下，曾克武決定繼續(xù)攻讀博士后。而在這短短兩年時間里，也讓他對中醫(yī)藥的認識就越來越深刻，“發(fā)現(xiàn)自己越來越感興趣，最后就決定一直這樣做下去了。”

從中藥活性成分的藥物靶點識別去闡釋中藥作用機理，雖然這是剛剛興起的一個新興研究領(lǐng)域，但曾克武堅信“這將是一個非常有前景的研究領(lǐng)域，將為中醫(yī)藥走向世界打下基礎(chǔ)?！痹宋浔硎荆骸皬倪@一角度來研究人還不多，了解的人還很少，隨著這一領(lǐng)域研究的深入，我們要讓更多的人知道研究中醫(yī)藥還有很多新方法，例如通過藥物靶點識別闡明它的作用機理這一方式，能夠給更多研究中醫(yī)藥領(lǐng)域的人提供一個全新的視角和一個全新的思路?！?/p>

最后，曾克武還表示：“用現(xiàn)代語言去詮釋中醫(yī)藥的傳統(tǒng)作用機理，如果這一全新方式被大家廣泛接受和采用的話，今后對整個中醫(yī)藥的現(xiàn)代化以及走向國際化，都將會有很大幫助，將起到重要的推動作用?！闭J準一條路，認真走下去。對于未來，曾克武說：“我會一直在這個領(lǐng)域里不斷深化，繼續(xù)做更深入的研究?！?