不同程度糖尿病腎病患者血清鐵蛋白水平與氧化應(yīng)激的關(guān)系

魏劍芬 趙艾蘋 吳乃君 王 穎 金秀平

華北理工大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 河北唐山 063000；①河北省遵化市人民醫(yī)院

不同程度糖尿病腎病患者血清鐵蛋白水平與氧化應(yīng)激的關(guān)系

魏劍芬 趙艾蘋①吳乃君 王 穎 金秀平

華北理工大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 河北唐山 063000；①河北省遵化市人民醫(yī)院

①目的 探討不同程度糖尿病腎病患者血清鐵蛋白(SF)與氧化應(yīng)激的關(guān)系。②方法 選取150例2型糖尿病患者,按照尿白蛋白水平分為3組：正常蛋白尿組、微量白蛋白尿組及臨床蛋白尿組，每組各50例。50例健康體檢者為對照組，用化學發(fā)光法檢測血清SF水平、血清中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSH)的含量。③結(jié)果 2型糖尿病患者血清SF、MDA含量均高于對照組(P<0.01)；微量白蛋白尿組及臨床白蛋白尿組高于正常白蛋白尿組(P<0.01)；血清SOD、GSH含量所有糖尿病患者低于正常對照組(P<0.01)；微量白蛋白尿組及臨床白蛋白尿組低于正常白蛋白尿組(P<0.01)；血清SF水平與血清中MDA水平呈正相關(guān)(P<0.01)，與SOD、GSH含量均呈負相關(guān)(P<0.01)。④結(jié)論 血清SF水平升高，氧化應(yīng)激損傷增強參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程，干預高SF水平、氧化應(yīng)激反應(yīng)可為糖尿病腎病防治提供新的思路。

糖尿病 糖尿病腎病 鐵蛋白 氧化應(yīng)激

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(Diabetic mellitus，DM)主要慢性微血管病變，是引起終末期腎病透析的首位原因。對于DN的發(fā)病機制研究表明，其與自由基介導的氧化應(yīng)激密切相關(guān)。糖尿病患者氧化自由基產(chǎn)生增加，抗氧化劑和抗氧化酶活力下降，機體氧化和抗氧化能力失衡，氧化應(yīng)激損傷腎組織導致糖尿病腎病發(fā)生。近些年來，國內(nèi)外學者越來越關(guān)注微量元素在糖尿病及其并發(fā)癥中的作用。鐵是人體內(nèi)含量最高的元素，其在體內(nèi)含量的高低對維持細胞正常生長和代謝起著重要的作用，是人體必需的一種金屬元素。鐵代謝異常在2型糖尿病患者明顯。血清中鐵蛋白(Serum Ferriti ，SF)是體內(nèi)鐵儲備指標。本研究通過檢測不同程度糖尿病腎病患者SF、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSH)含量的變化，探討高SF與氧化應(yīng)激在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，為糖尿病腎病的預防治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取150例2型糖尿病患者，為2015年2月～2016年7月在我院內(nèi)分泌科門診就診及住院者。按照1997年美國糖尿病協(xié)會(ADA)的診斷標準定診糖尿病，病程在2個月～26年，排除伴有急性并發(fā)癥者如DM酮癥酸中毒和非酮癥高滲性昏迷、急慢性感染性疾病等、其它系統(tǒng)性疾病導致腎功能不全、嚴重心腦血管疾患，且患者均無近期輸血、鐵劑治療、吸煙及飲酒習慣，無血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、慢性肝病。依據(jù)尿白蛋白排泄率(UAER)計算分組：正常蛋白尿組(UAER<20μg/min)、微量白蛋白尿組(UAER在20～200μg/min)和臨床蛋白尿組(UAER≥200μg/min)，每組50例。女74例，男76例，年齡30～70歲，平均年齡(54.25±5.65)歲。對照組為同期體檢的健康者50例，年齡30～70歲，平均年齡(53.36±6.18)歲，其中男女各25例。

1.2 研究方法 所有患者于清晨8∶00～10∶00抽取空腹肘正中靜脈血10mL，分別測定生化指標：血糖、腎功能、肝功能、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血同型半胱氨酸(Hcy)、SF、MDA、GSH和SOD。留取24h尿計算尿白蛋白排泄率。血糖測定用葡萄糖氧化酶法；SF測定采用化學發(fā)光法；SOD測定采用黃嘌呤氧化酶法；GSH測定采用二硫代硝基苯甲酸比色法(DNTB法)；MDA測定采用硫代巴比妥法(TBA法)。操作按照說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料的比較 各組性別經(jīng)過χ2檢驗、年齡經(jīng)過方差分析差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)過方差分析病程，微量白蛋白尿組及臨床白蛋白尿組病程長于正常白蛋白尿組(P<0.05)，臨床白蛋白尿組病程長于微量白蛋白尿組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組一般資料的比較

注：與正常白蛋白尿組比較，aP<0.05；與微量白蛋白尿組比較，bP<0.05

2.2 各組血清SF和氧化應(yīng)激指標的比較 經(jīng)過方差分析顯示,糖尿病患者SF、MDA水平高于對照組，臨床蛋白尿組及微量白蛋白尿組高于正常蛋白尿組，臨床蛋白尿組高于微量白蛋白尿組，差異均有統(tǒng)計學意義，P<0.01。SOD、GSH水平糖尿病者低于對照組，臨床蛋白尿組及微量白蛋白尿組低于正常蛋白尿組，臨床蛋白尿組低于微量白蛋白尿組，差異均有統(tǒng)計學意義，P<0.01。見表2。

表2 各組SF、SOD 、GSH 、MDA水平的比較

注：與對照組比較，aP<0.01;與正常白蛋白尿組比較，bP<0.01;與微量白蛋白尿組比較，cP<0.01

2.3 不同SF水平糖尿病患者氧化應(yīng)激指標的比較 鐵蛋白增高>參考值10%為升高，284ng/mL為界值，經(jīng)t檢驗分析SF>284ng/mL組血清SOD、GSH水平低于SF≤284ng/mL組(P<0.01)，MDA水平高于SF≤284ng/mL組(P<0.01)。見表3。

表3 不同SF水平糖尿病患者氧化應(yīng)激指標比較

注：*P<0.01

2.4 2型糖尿病患者組SF與SOD、GSH和MDA的關(guān)系Pearson相關(guān)分析SF與SOD、GSH均呈負相關(guān),相關(guān)系數(shù)(r)分別為-0.47，-0.52，均P<0.01。與MDA呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)(r)為0.61，P<0.01。

3 討論

糖尿病腎病是臨床上糖尿病微血管病變的主要并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量，由于發(fā)病機制復雜，機理尚未完全闡明。既往研究認為氧化應(yīng)激在其發(fā)病過程中尤為重要。糖尿病患者中長期高血糖水平，使糖化血紅蛋白含量增加，氧合血紅蛋白減少，紅細胞攜氧能力降低，機體處于一個相對缺氧的條件下。在缺氧條件下，組織細胞自由基加快形成,同時高血糖自發(fā)氧化自由基產(chǎn)生增多。有一部分自由基在機體抗氧化機制下可被人體的SOD分解。長期高血糖與SOD活性中心的賴氨酸結(jié)合，產(chǎn)生糖基化反應(yīng)，SOD的活性也有不同程度的下降，SOD被大量消耗，機體抗氧化能力損傷。SOD缺乏發(fā)生體內(nèi)自由基的堆積，抗氧化能力下降造成機體病理損傷。糖尿病腎病發(fā)病就是自由基通過影響腎小球血管內(nèi)皮細胞功能，發(fā)生血管慢性炎癥反應(yīng)，腎小球系膜細胞、細胞外基質(zhì)的積聚，毛細血管細胞基膜的增厚，導致腎臟結(jié)構(gòu)改變和功能損傷，促進糖尿病腎病的發(fā)生進展[1]。腎臟是體內(nèi)對氧化應(yīng)激高度敏感的器官，在腎病發(fā)展進程中氧化應(yīng)激貫穿始終，氧化應(yīng)激增強以及機體抗氧化能力減弱在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起著舉足輕重作用。氧化應(yīng)激可直接作用于腎小球細胞膜的多不飽和脂肪酸，脂質(zhì)發(fā)生過氧化，細胞膜正常生理狀態(tài)被破壞，線粒體DNA受損，使腎小球毛細血管基底膜磷脂發(fā)生過氧化，腎小球基底膜通透性增強[2]。氧化應(yīng)激在糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展機制中是多種病理損傷的共同途徑。

糖尿病患者普遍存在鐵蛋白水平升高，鐵沉積在胰島β細胞使胰島素的合成和分泌減少；鐵離子是體內(nèi)一種脂質(zhì)氧化的催化劑，能增加脂質(zhì)過氧化，尤其是游離脂肪酸的氧化增加，肌肉組織對葡萄糖的利用減少，肝臟的葡萄糖異生增加，導致胰島素抵抗發(fā)生；鐵的沉積在肝臟、肌肉組織干擾胰島素的攝取[3]，能促進血管平滑肌細胞對低密度脂蛋白的氧化修飾作用，修飾后的低密度脂蛋白可造成血管內(nèi)皮細胞損傷，易于黏附在動脈血管壁上發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊。被體內(nèi)巨噬細胞大量吞噬而形成泡沫細胞，加速粥樣斑塊的進展；鐵離子也可直接或通過提高脂質(zhì)氧化酶的活性加速脂質(zhì)過氧化速度，使體內(nèi)羥自由基的生成活性增加；鐵過多中性粒細胞生成氧自由基的能力也增強；高鐵水平可增加紅細胞壓積與血紅蛋白濃度，導致血液黏度增加，易于血栓形成[4]。糖尿病腎病早期，在高糖毒性、脂質(zhì)代謝紊亂、血流動力學異常等因素作用下，鐵代謝紊亂，SF水平升高，體內(nèi)鐵超負荷，SF在直接損傷腎組織的同時，可能通過促進機體氧自由基的產(chǎn)生，促進機體微炎癥狀態(tài)，誘導機體炎癥因子IL-6、TNF-α、hs-CRP的生成，間接促使DN早期腎臟損傷的發(fā)生發(fā)展；同時炎癥因子的產(chǎn)生與釋放增加，又進一步加劇機體鐵代謝異常，體內(nèi)鐵蛋白水平進一步升高，造成一種級聯(lián)放大炎癥反應(yīng)導致腎臟損傷[5]。鐵缺乏時減少一些含鐵的抗氧化酶的合成,會降低體內(nèi)抗氧化能力；體內(nèi)鐵負荷時其可通過參與氧化反應(yīng)從而對機體造成損傷。王晶[6]等研究顯示血清鐵蛋白在2型糖尿病(T2DM)及合并慢性并發(fā)癥患者中明顯升高，SF升高是糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生的高危因素。本研究結(jié)果顯示DN患者存在較高的氧化應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)隨著DN進展SOD、GSH水平下降，MDA水平升高，同時高SF導致氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，與張惠英[7]等研究結(jié)果一致，故可推斷高鐵蛋白通過促進活性氧過多產(chǎn)生致氧化應(yīng)激激活多元醇、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)、蛋白激酶C(PKC)、己糖途徑導致腎臟損傷，加速糖尿病腎病的進程。血清SF、MDA、SOD、GSH水平可作為糖尿病腎病的檢測指標，有效地降低血SF水平和抗氧化反應(yīng)可以降低糖尿病腎病的發(fā)生，改變糖尿病腎病的進程，可作為糖尿病腎病防治新靶點措施提供理論依據(jù)。

[1] 張 瑞.血清超氧化物歧化酶檢測在糖尿病腎病中的應(yīng)用價值[J].延安大學學報(醫(yī)學科學版),2014，12(4)：47-49

[2] 陳 芳，王億平.慢性腎衰竭與氧化應(yīng)激的關(guān)系及中醫(yī)藥干預研究進展[J].湖南中醫(yī)雜志,2015，31(2)：137-138

[3] 程玉萍.血清鐵蛋白檢測在臨床應(yīng)用的研究進展[J].山西醫(yī)藥雜志,2013，42(6)：639-641

[4]GanzT,NemethE.Hepcidinandironhomeostasis[J].BiochimBiophysActa,2012,1823(9):1434-1443

[5] 許軍英，羅俊輝，楊麗華.鐵蛋白與糖尿病腎病早期微炎癥狀態(tài)的關(guān)系[J].醫(yī)學臨床研究,2014，31(8)：1483-1484

[6] 王 晶，劉 哲.2型糖尿病及其并發(fā)癥患者中血清鐵蛋白的變化及臨床意義[J].陜西醫(yī)學雜志,2016，45(1)：106-108

[7] 張惠英，李 瑞，杜雪雪.2型糖尿病的相關(guān)影響因素及鐵營養(yǎng)與氧化應(yīng)激水平的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學,2013， 16(7B)：2344-2346

(2016-10-21 收稿)(王一伊 編輯)

Relationshipbetweenserumferritinandoxidativestressinpatientswithdiabeticnephropathy

WEIJianfen,ZHAOAiping,WUNaijun,etal

(AffiliatedHospitalofNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective To discuss relationship between serum ferritin (SF) and oxidative stress in patients with varying degree diabetic nephropathy.Methods 50 cases of the control group of healthy patients；150 cases with type 2 diabetes mellitus is divided into three groups of patients with normal albuminuria group,microalbuminuria and clinical proteinuria group,each group contens 50 cases.assay with serum Ferritin,spectrophotometer serum MDA,SOD,GSH content.Results All patients with diabetes serum Ferritin and MDA levels were significantly higher than the normal control group(P<

0.01);microalbuminuriagroupandclinicalgroupwerehigherthannormalalbuminuriagroupandnormalcontrolgroup(P<0.01);clinicalproteinuriagroupwashigherthanthemicroalbuminuriagroup(P<0.01);SerumSOD,GSHcontentofallthediabeticpatientswerelowerthannormalcontrolgroup(P<0.01);microalbuminuriagroupandclinicalproteinuriagrouplowerthanthosewithoutnephropathy(P<0.01);serumFerritinlevelandthelevelofserumMDAwaspositivelycorrelatedwithserumhomocysteinelevelsandSOD,GSHcontentshowedanegativecorrelation(P<0.01).Conclusion Serum Ferritin damage through oxidative stress involved in the occurrence of diabetic nephropathy development process.Detection of SF level increased intervention treatment oxidative stress can provide a new idea for the treatment of diabetic nephropathy.

Type 2 diabetic mellitus.Diabetic nephropathy.Serum Ferriti.Oxidative Stress

魏劍芬(1971-)，女，碩士研究生，副主任醫(yī)師。研究方向:糖尿病及其慢性并發(fā)癥。

R

A

2095-2694(2017)03-226-04