環(huán)磷酰胺與來(lái)氟米特聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療狼瘡性腎炎患者的療效

陳家佳 張文輝 孟艷芳

(遵義市第一人民醫(yī)院免疫腎病科，貴州 遵義 563000)

環(huán)磷酰胺與來(lái)氟米特聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療狼瘡性腎炎患者的療效

陳家佳 張文輝 孟艷芳

(遵義市第一人民醫(yī)院免疫腎病科，貴州 遵義 563000)

目的 探討環(huán)磷酰胺(CTX)與來(lái)氟米特(LEF)聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素(GC)治療狼瘡性腎炎(LN)患者的臨床療效。方法 105例LN患者隨機(jī)分為對(duì)照A組(GC聯(lián)合CTX)、對(duì)照B組(GC聯(lián)合LEF)和三聯(lián)組(GC、CTX聯(lián)合LEF3)各35例，均治療12個(gè)月。評(píng)價(jià)并比較3組臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率，檢測(cè)3組治療前后尿蛋白、尿紅細(xì)胞、血漿白蛋白、血清肌酐清除率(Scr)及紅細(xì)胞沉降率(ESR)水平。結(jié)果 三聯(lián)組總有效率明顯高于對(duì)照A組和對(duì)照B組(P<0.05)。治療后，3組尿蛋白、尿紅細(xì)胞、Scr、ESR水平均明顯低于治療前，血漿白蛋白水平明顯高于治療前，且三聯(lián)組以上各檢測(cè)指標(biāo)水平變化均明顯優(yōu)于對(duì)照A組和對(duì)照B組(P<0.05)。治療過(guò)程中，3組不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 CTX與LEF聯(lián)合小劑量GC治療LN的臨床療效顯著，能夠明顯改善各項(xiàng)生化指標(biāo)，且安全性較好。

環(huán)磷酰胺；來(lái)氟米特；糖皮質(zhì)激素；狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎(LN)發(fā)病可能與患者的機(jī)體免疫功能異常有關(guān)，引起腎小管和腎小球的濾過(guò)功能損傷，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、低蛋白血癥、血尿素氮、血清肌酐清除率(Scr)下降等癥狀〔1〕。臨床治療LN主要采用糖皮質(zhì)激素(GC)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)以發(fā)揮延緩腎組織纖維化進(jìn)程、保護(hù)腎功能的作用，然而存在肝臟損傷、骨髓抑制、性腺抑制、感染等多種不良反應(yīng)〔2〕。來(lái)氟米特(LEF)是一類(lèi)新型免疫抑制劑，研究表明對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡有積極的治療效果〔3〕。本研究探討CTX與LEF聯(lián)合小劑量GC治療LN患者的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年3月至2016年10月在遵義市第一人民醫(yī)院治療的105例LN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)于1997年制定的關(guān)于LN的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；(2)患者尿蛋白≥0.5 g/24 h或多次尿蛋白≥3+，或(和)細(xì)胞管型尿(可為紅細(xì)胞、血紅蛋白、顆?；蚧旌闲怨苄?，狼瘡活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分≥10分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近半年內(nèi)使用過(guò)免疫抑制劑治療者；(2)合并心、肝、腎等疾病者；(3)妊娠、哺乳期婦女；(4)伴有精神類(lèi)疾病者；(5)不配合治療者。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照A組、對(duì)照B組和三聯(lián)組各35例。對(duì)照A組男5例，女30例；年齡40～59〔平均(50.30±8.12)〕歲；病程2～25個(gè)月，平均(16.72±6.47)個(gè)月。對(duì)照B組男4例，女31例；年齡40～58〔平均(49.63±7.28)〕歲；病程2～24個(gè)月，平均(17.16±7.31)個(gè)月。三聯(lián)組男5例，女30例；年齡41～60〔平均(50.98±8.34)〕歲；病程2～23個(gè)月，平均(16.39±8.35)個(gè)月。3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。入選患者均知情同意且自愿加入本研究，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對(duì)照A組給予GC聯(lián)合CTX治療，GC給藥方案：GC起始劑量為1 mg·kg-1·g-1，連用4 w后每周減量5～40 mg/d，然后再每周減量2.5～10 mg/d，維持該劑量給藥至試驗(yàn)結(jié)束；CTX給藥方案：首先1.0 g/次，1次/4 w，給藥3次，然后0.6 g/次，1次/4 w，給藥6次，最后0.6 g/次，1次/12 w，給藥1次。對(duì)照B組給予GC聯(lián)合LEF治療，GC給藥方案同上，LEF以20 mg/d的劑量給藥至試驗(yàn)結(jié)束。三聯(lián)組給予GC、CTX及LEF聯(lián)合治療，GC給藥方案同上，CTX給藥方案：1.0 g/次，1次/4 w，給藥2次，然后0.6 g/次，1次/4 w，給藥2次，最后0.6 g/次，1次/12 w，給2次；LEF以20 mg/d的劑量給藥至試驗(yàn)結(jié)束。3組均連續(xù)治療12個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 完全緩解：無(wú)管型尿和白細(xì)胞尿，尿沉渣紅細(xì)胞正常，尿蛋白<0.3 g/24 h，血漿白蛋白>35 g/L，Scr水平正常，不超過(guò)基線(xiàn)值的15%；部分緩解：尿蛋白改善50%以上，尿蛋白為0.3～2.9 g/24 h，血漿白蛋白>30 g/L，腎功能維持不變；無(wú)效：尿蛋白不變或≥3.0 g/24 h，血漿白蛋白<30 g/L，Scr增高≥50 μmol/L,或較基線(xiàn)值升高15%以上?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 檢測(cè)指標(biāo) 在空腹?fàn)顟B(tài)下，3組均于治療前后抽取靜脈血10 ml，其中5 ml以2 000 r/min離心15 min以分離血清，另外5 ml加枸櫞酸鈉抗凝以得到血漿。檢測(cè)并比較3組患者治療前后Scr、紅細(xì)胞沉降率(ESR)及血漿白蛋白?；颊哂谇宄咳∧?，檢測(cè)并比較3組治療前后尿蛋白和尿紅細(xì)胞。以上所有指標(biāo)的檢測(cè)均采用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀(guān)察并比較3組治療期間肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、感染等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床療效對(duì)比 治療后三聯(lián)組總有效率明顯高于對(duì)照A組和對(duì)照B組(χ2=6.437、7.652，P=0.011、0.006)。見(jiàn)表1。

表1 3組臨床療效對(duì)比〔n(%)，n=35〕

與對(duì)照A組比較：1)P<0.05；與對(duì)照B組比較：2)P<0.05

2.2 治療前后3組檢測(cè)指標(biāo)水平比較 治療前，3組尿蛋白、尿紅細(xì)胞、血漿白蛋白、Scr及ESR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組尿蛋白、尿紅細(xì)胞、Scr、ESR水平均明顯低于治療前，血漿白蛋白水平明顯高于治療前，且三聯(lián)組以上各檢測(cè)指標(biāo)水平變化均明顯優(yōu)于對(duì)照A組和對(duì)照B組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后3組檢測(cè)指標(biāo)水平比較

與治療前比較:1)P<0.05；與三聯(lián)組比較:2)P<0.05

2.3 治療過(guò)程中3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過(guò)程中，3組均出現(xiàn)肝功能異常、胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、感染不良反應(yīng)，對(duì)癥治療后均得到迅速緩解，且3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.357，P=0.837)。見(jiàn)表3。

表3 治療過(guò)程中3組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%),n=35〕

3 討 論

目前，臨床治療LN的經(jīng)典方案是GC聯(lián)合免疫抑制劑，常見(jiàn)的免疫抑制劑有CTX、霉酚酸酯、環(huán)孢素等，然而單純的免疫抑制劑僅僅能夠作用于疾病的某一個(gè)環(huán)節(jié)，無(wú)法有效遏制疾病的發(fā)展〔5〕。CTX是一種新型的鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通過(guò)抑制機(jī)體免疫功能來(lái)發(fā)揮減輕腎損害的目的，但其伴有出血、骨髓抑制、性腺抑制、腎臟損傷、膀胱炎等多種并發(fā)癥，制約著其在臨床上的廣泛應(yīng)用〔6〕。LEF是一種新型的抗增殖活性的免疫抑制劑，它具有抑制淋巴細(xì)胞中嘧啶的合成作用，進(jìn)一步遏制B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的增殖，最終抑制體液免疫和細(xì)胞免疫〔7〕。另外有文獻(xiàn)報(bào)道〔8〕，LEF還具有抗感染的作用。GC、CTX、LEF聯(lián)合使用能夠分別作用于疾病的不同環(huán)節(jié)，從而降低患者體內(nèi)免疫復(fù)合物和自身抗體的生成，降低炎癥反應(yīng)，發(fā)揮治療LN的作用〔9〕。

本研究結(jié)果提示CTX與LEF聯(lián)合小劑量GC治療LN的臨床療效顯著。這可能是由于3種藥物聯(lián)合使用能夠從多個(gè)靶點(diǎn)來(lái)綜合發(fā)揮迅速控制狼瘡活動(dòng)的作用，臨床療效明顯〔10〕。本研究結(jié)果提示CTX與LEF聯(lián)合小劑量GC能夠明顯改善LN患者的各項(xiàng)生化指標(biāo)，迅速緩解臨床癥狀。這可能是由于3種藥物聯(lián)合應(yīng)用，能夠通過(guò)不同的環(huán)節(jié)來(lái)阻斷細(xì)胞炎癥因子對(duì)患者腎臟組織的破壞，從而使免疫復(fù)合物在腎臟的沉積作用減輕，另外CTX和LEF雙沖擊治療還能夠降低GC的用量及不良反應(yīng)，三者聯(lián)用具有較好的治療效果〔11〕。另外本研究結(jié)果顯示，治療過(guò)程中3組不良反應(yīng)總發(fā)生率相當(dāng)。這可能是由于3種藥物聯(lián)用的同時(shí)，相應(yīng)每種藥物的劑量均降低，從而降低患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)〔12〕。且實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的多為輕度不良反應(yīng)，對(duì)癥治療后均迅速好轉(zhuǎn)，不影響后續(xù)的治療。

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〔2017-02-11修回〕

(編輯 袁左鳴/滕欣航)

陳家佳(1980-)，女，主治醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕免疫研究。

R593.24+2

A

1005-9202(2017)10-2515-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.075