尼麥角林治療認知障礙療效的Meta分析

郝敏鋒，任 秀，郭生龍，郭向陽，馬 妮，鄭 鑫，吳中亮(第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院神經內科,西安 7003;陜西省人民醫(yī)院神經內科;通訊作者,E-mail:wuzhongl@fmmu.edu.cn)

尼麥角林治療認知障礙療效的Meta分析

郝敏鋒1，任 秀1，郭生龍2，郭向陽2，馬 妮1，鄭 鑫1，吳中亮1*
(1第四軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院神經內科,西安 710032;2陜西省人民醫(yī)院神經內科;*通訊作者,E-mail:wuzhongl@fmmu.edu.cn)

目的 系統(tǒng)評價尼麥角林治療認知障礙療效。 方法 檢索中英文數(shù)據庫關于尼麥角林或者尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊治療認知障礙的隨機對照試驗,以MMSE(簡明精神狀態(tài)檢查量表)、ADL(日常生活能力量表)系統(tǒng)評價。 結果 最終納入13篇研究。Meta分析結果表明,尼麥角林對比安慰劑治療認知障礙,MMSE評分增高[95%CI(1.03,1.99),Z=9.22,P<0.000 01],ADL評分降低[95%CI(-9.63,-0.34),Z=2.10,P<0.05];尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊對比多奈哌齊治療認知障礙,MMSE評分增高[95%CI(1.74,7.24),Z=3.20,P<0.05],ADL評分降低[95%CI(-3.84,-1.78),Z=5.35,P<0.000 01]。 結論 單用尼麥角林或者尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊治療認知障礙,都有確切的療效。

尼麥角林； 多奈哌齊； 認知障礙

認知障礙是廣義上的一種癥狀,常見的引起認知障礙的疾病包括血管性癡呆、阿爾茨海默病等。其病理生理變化極其復雜,臨床表現(xiàn)多樣化,尚缺乏有效的診斷金標準。神經心理學檢測由于簡便、經濟、可靠,常用作為癡呆病情分級、療效判斷、疾病預后的依據,最常用的是簡明精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表、日常生活能力(ADL)量表等[1]。

多奈哌齊作為哌啶衍生物,是一種可逆的中樞性膽堿酯酶抑制藥,目前被批準治療輕到中度認知障礙。其他的一些藥物如尼麥角林、奧拉西坦等對于認知障礙療效尚存爭議[2]。本研究綜合了國內外的一些關于尼麥角林治療認知障礙的隨機對照實驗,系統(tǒng)評價尼麥角林治療認知障礙的療效和安全性,以期為臨床診療和以后的研究提供證據支持。

1 方法

1.1 檢索方法

以“認知障礙”、“尼麥角林”、“多奈哌齊”“癡呆”為關鍵詞,檢索中國學術期刊全文數(shù)據庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫(CBM)、維普期刊全文數(shù)據庫(CQVIP)、萬方數(shù)據庫等中文數(shù)據庫;以“cognitive impairment”、“nicergoline”、“donepezil”“dementia”檢索PubMed、Web of Science(SCI)、荷蘭醫(yī)學文摘(EMBASE)、Springerlink、考可蘭循證數(shù)據庫等英文數(shù)據庫。

1.2 納入標準

①臨床隨機對照實驗;②認知障礙診斷明確。

1.3 排除標準

①排除非研究其他治療方式,如尼莫地平、茴拉西坦、石杉堿甲等;②排除重復性研究,如一些論著同時以學位論文的形式發(fā)表等;③排除主要信息及數(shù)據缺失的研究;④排除結局指標不具可比性的研究,如以臨床癡呆量表(CDR)、神經精神癥狀問卷(NPI)等為判定指標的研究。

1.4 文獻質量評估

采用改良Jadad量表進行質量評估。1-3分為低質量文獻,大于3分為高質量[3]。

1.5 統(tǒng)計學分析

定量資料采用t檢驗,定性資料采用卡方檢驗。以Review Manager5軟件進行統(tǒng)計學處理,各試驗間的異質性采用Mantel-Haenszelχ2檢驗。當I2<50%,視為各研究之間無明顯異質性,采用固定效應模型分析;當I2>50%,視為各研究之間存在異質性,采用隨機效應模型分析,統(tǒng)計學檢驗水準設為0.05。根據森林圖結果,對于異質性較大的研究采用Stata 14.0進行敏感性分析,探討異質性來源。以定量偏倚分析的Egger法確定是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 研究篩選流程和結果

根據圖1篩選流程，最終13篇研究[4-16]入選。13篇研究中,7篇研究[4-10]觀察組給予治療劑量的尼麥角林,總共入選病例數(shù)316例,對照組給予安慰劑,總共入選病例數(shù)310例;另外6篇研究[11-16]中,觀察組給予治療劑量的尼麥角林加多奈哌齊,總共入選病例數(shù)224例,對照組給予治療劑量的多奈哌齊,總共入選病例數(shù)226例。觀察組與對照組在性別,年齡,治療前簡明精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表評分、日常生活能力(ADL)量表評分等均無統(tǒng)計學差異(見表1)。

2.2 入選研究質量評價

通過改良Jadad量表評分進行質量評價,結果顯示僅1篇文獻[10]為高質量,其余研究皆為低質量(見表2),即所入選研究質量較差。

2.3 尼麥角林治療癡呆療效2.3.1 尼麥角林對比安慰劑治療癡呆MMSE評分森林圖 7篇研究[4-10]納入分析。各研究結果之間無顯著異質性(P=0.11,I2=42%),采用固定效應模型分析(見圖2)。5條橫線均落在豎線的右側,即5篇研究[5-8,10]認為尼麥角林治療癡呆MMSE評分優(yōu)于安慰劑。另外2個研究[4,9]橫線與無效的豎線相交,即2個研究[4,9]認為尼麥角林效果并不比安慰劑好。綜合Meta分析結果顯示:合并后的95%可信區(qū)間落在無效豎線的右側,兩組合并差值為1.69。其假設檢驗:Z=9.22,P<0.000 01,可以認為尼麥角林治療癡呆MMSE評分優(yōu)于安慰劑,即尼麥角林治療癡呆有確切的療效,95%CI(1.03,1.99)。

圖1 研究篩選流程和結果Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3.2 尼麥角林對比安慰劑治療癡呆ADL評分森林圖 4個研究[4,5,8,9]入選。各個研究之間有異質性(P=0.003,I2=78%),采用隨機效應模型進行數(shù)據合并分析(見圖3)。2條橫線均落在豎線的左側,即2篇研究[5,8]認為尼麥角林治療癡呆ADL評分優(yōu)于安慰劑,另外2篇研究[4,9]認為尼麥角林并不比安慰劑好。綜合Meta分析結果顯示:合并后的95%可信區(qū)間落在無效豎線的左側,兩組合并差值為-4.98。其假設檢驗:Z=2.10,P<0.05,可以認為尼麥角林治療癡呆ADL評分優(yōu)于安慰劑,即尼麥角林治療癡呆有確切的療效[95%CI (-9.63,-0.34)]。

表1 入選研究的主要信息

Table 1 The basic characteristics of included studies

作者年份組別n 干預措施療程(月)結局指標張學紅[4]2012觀察組對照組3739尼麥角林20mg/次，tid安慰劑1．51．5MMSE/ADLMMSE/ADL蔡鳴等[5]2011觀察組對照組7070尼麥角林30mg/次，tid安慰劑33MMSE/ADLMMSE/ADL萬繼鋒等[6]2007觀察組對照組4640尼麥角林20mg/次，bid安慰劑33MMSEMMSE曹慶華等[7]2008觀察組對照組4140尼麥角林10mg/次，tid安慰劑33MMSEMMSE田鳳臣[8]2007觀察組對照組3232尼麥角林20mg/次，tid安慰劑66MMSE/ADLMMSE/ADL徐玲玲[9]2011觀察組對照組3030尼麥角林20mg/次，tid安慰劑33MMSE/ADLMMSE/ADLNappi等[10]1996觀察組對照組6059尼麥角林30mg/次，tid安慰劑66MMSEMMSE馬淑媛等[11]2015觀察組對照組3333尼麥角林10mg/次，tid多奈哌齊5mg/次，qd多奈哌齊5mg/次，qd33MMSE/ADLMMSE/ADL張春榮等[12]2013觀察組對照組4343尼麥角林20mg/次，tid多奈哌齊5-10mg/次，qd多奈哌齊5-10mg/次，qd33MMSE/ADLMMSE/ADL孫佳斌等[13]2012觀察組對照組3234尼麥角林30mg/次，bid多奈哌齊5-10mg/次，qd多奈哌齊5-10mg/次，qd33ADLADL應愛娟等[14]2007觀察組對照組4646尼麥角林10mg/次，tid多奈哌齊5mg/次，qd多奈哌齊5mg/次，qd33MMSE/ADLMMSE/ADL拜承萍[15]2012觀察組對照組4040尼麥角林10-20mg/次，bid多奈哌齊5mg/次，qd多奈哌齊5mg/次，qd33MMSEMMSE張慧明等[16]2013觀察組對照組3030尼麥角林10-20mg/次，bid多奈哌齊5mg/次，qd多奈哌齊5mg/次，qd22MMSE/ADLMMSE/ADL

表2 入選研究改良Jadad量表評分

Table 2 Quality evaluation of included studies

作者年份隨機方法盲法隨機化隱藏失訪/退出Jadad評分張學紅[4]2012不清楚不清楚不清楚不清楚3蔡鳴等[5]2011不清楚不清楚不清楚不清楚3萬繼鋒等[6]2007不清楚不清楚不清楚不清楚3曹慶華等[7]2008不清楚不清楚不清楚不清楚3田鳳臣[8]2007不清楚不清楚不清楚不清楚3徐玲玲[9]2011不清楚不清楚不清楚不清楚3Nappi等[10]1996恰當 恰當 不清楚不清楚5馬淑媛等[11]2015不清楚不清楚不清楚不清楚3張春榮等[12]2013不清楚不清楚不清楚不清楚3孫佳斌等[13]2012不清楚不清楚不清楚不清楚3應愛娟等[14]2007不清楚不清楚不清楚不清楚3拜承萍[15]2012不清楚不清楚不清楚不清楚3張慧明等[16]2013不清楚不清楚不清楚不清楚3

圖2 尼麥角林對比安慰劑治療癡呆MMSE評分森林圖Figure 2 Forest plot for MMSE scores between nicergoline group and placebo group

2.3.3 尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊對比多奈哌齊治療癡呆MMSE評分森林圖 5個研究[11,12,14-16]入選。 各個研究之間有顯著異質性(P<0.000 01,I2=94%),采用隨機效應模型進行數(shù)據合并分析(見圖4)。4條橫線均落在豎線的右側,即4篇研究[11,12,15,16]認為尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊治療認知障礙MMSE評分優(yōu)于單用多奈哌齊。另外1篇研究[14]橫線與無效的豎線相交,即聯(lián)合用藥并不比單用多奈哌齊效果好。綜合Meta分析結果顯示:合并后的95%可信區(qū)間落在無效豎線的左側,兩組合并差值為4.49。其假設檢驗:Z=3.20,P<0.05,可以認為尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊治療癡呆MMSE評分優(yōu)于多奈哌齊,即尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊比單用多奈哌齊治療癡呆有更好的療效[95%CI(1.74,7.24)]。

圖4 尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊對比多奈哌齊治療癡呆MMSE評分森林圖Figure 4 Forest plot for MMSE scores between nicergoline combined with donepezil group and donepezil group

2.3.4 尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊對比多奈哌齊治療癡呆ADL評分森林圖 5個研究[11,12,13,14,16]入選。各研究結果之間無異質性(P=0.97,I2=0%),采用固定效應模型分析(見圖5)。2條橫線均落在豎線的左側,即2篇研究[12,14]認為尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊治療癡呆ADL評分優(yōu)于單用多奈哌齊,另外3篇研究[11,13,16]認為尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊并不比單用多奈哌齊效果好。綜合Meta分析結果顯示:合并后的95%可信區(qū)間落在無效豎線的左側,兩組合并差值為-2.81。其假設檢驗:Z=5.35,P<0.000 01,可以認為尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊治療癡呆ADL評分優(yōu)于多奈哌齊,即尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊比單用多奈哌齊治療癡呆有更好的療效[95%CI(-3.84,-1.78)]。

圖5 尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊對比多奈哌齊治療癡呆ADL評分森林圖Figure 5 Forest plot for ADL scores between nicergoline combined with donepezil group and donepezil group

2.4 異質性分析

以Review Manager5軟件通過逐篇剔除法對4組數(shù)據行異質性分析,結果顯示:尼麥角林對比安慰劑治療認知障礙MMSE評分,尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊對比多奈哌齊治療認知障礙MMSE評分,尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊對比多奈哌齊治療認知障礙ADL評分在逐篇剔除入選的每一項研究時,剔除后的I2,異質性檢驗P值,效應尺度P值性質均不改變,說明綜合分析的研究結果穩(wěn)健可靠。尼麥角林對比安慰劑治療認知障礙ADL評分在逐篇剔除每一項研究后的結果見表3,結果顯示,剔除蔡鳴等[5]的研究數(shù)據后,I2,異質性檢驗P值,效應尺度P值性質均發(fā)生改變(I2從78%變?yōu)?%),說明蔡鳴等[5]研究很可能是異質性來源,該研究入選的患者皆為抑郁癥狀明顯,嚴重癡呆患者[Hachinski 缺血評分為(10.5±2.0)分,Hamilton 抑郁評分為(12.5±2.8)分,MMSE評分<5分],推測尼麥角林治療合并癥狀明顯的抑郁癥狀以及嚴重癡呆患者ADL評分與尼麥角林治療一般輕中度認知障礙存在不一致性。

表3 尼麥角林對比安慰劑治療認知障礙ADL評分逐篇剔除后結果

Table 3 Results of RCTs on nicergoline versus placebo in treatment of cognitive impairment for ADL scores dismissed one by one

剔除文獻剔除后I2(%)異質性檢驗P值均數(shù)95%CI效應尺度P值張學紅[4]850．002-5．65(-11．38，0．09)0．05徐玲玲[9]850．001-5．57(-11．22，0．07)0．05田鳳臣[8]750．02-5．70(-11．98，0．58)0．04蔡鳴等[5]00．97-2．90(-5．15，-0．66)0．01

2.5 發(fā)表偏倚分析

以Stata14.0進行Egger分析,尼麥角林對比安慰劑治療認知障礙MMSE評分P=0.996(P>0.05),95%CI(-9.590,9.547)。尼麥角林對比安慰劑治療認知障礙ADL評分P=0.18(P>0.05),95%CI(-10.370,28.879)。尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊對比多奈哌齊治療認知障礙MMSE評分P=0.077(P>0.05),95%CI(-3.420,37.200)。尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊對比多奈哌齊治療認知障礙ADL評分P=0.245(P>0.05),95%CI(-13.253,35.200)。均提示不存在明顯發(fā)表偏倚。

3 討論

認知是指人腦接受外界信息,經過加工處理,轉換成內在的心理活動,從而獲取知識或應用知識的過程。認知包括記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解判斷等方面。認知障礙是指上述幾項認知功能中的一項或多項受損,當上述認知領域有2項或2項以上受累,并影響個體的日常社會能力時,可考慮為癡呆,最常見的是血管性癡呆和阿爾滋海默病[17]。多奈哌齊是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑,特別是抑制大腦皮質和基底節(jié)神經突觸中乙酰膽堿濃度;可以改善腦血流;降低NRI(海馬N-甲基-D-天門冬氨酸受體亞單位Rl)的表達,提高海馬NR2B(海馬N-甲基-D-天門冬氨酸受體的2型亞單位)的表達;保護海馬神經元;減輕淀粉樣蛋白的神經毒性作用,從而改善認知功能[18]。多奈哌齊類膽堿酯酶抑制劑是目前公認的治療血管性癡呆和阿爾滋海默病的最有效的藥物[19]。尼麥角林具有α受體阻滯作用和血管擴張作用?？杉訌娔X細胞能量的新陳代謝,加強氧和葡萄糖的利用。可促進神經質多巴胺的轉換而增強神經傳導,加強腦部蛋白質生物合成,改善認知功能障礙[20]。多奈哌齊與尼麥角林從不同機制對于認知障礙的改善發(fā)揮協(xié)同作用。

本研究以認知障礙常見的簡明精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表、日常生活能力(ADL)量表作為評價指標,綜合了尼麥角林對比安慰劑、尼麥角林聯(lián)合多奈哌齊對比多奈哌齊治療認知障礙的研究,克服了以往研究樣本量小,時間跨度大,地域限制等問題。通過分析得出尼麥角林對于認知障礙患者的MMSE評分、ADL評分均有一定的改善,通過逐篇剔除法及仔細研究推測尼麥角林治療輕中度認知障礙和治療合并抑郁癥狀明顯的重度癡呆患者可能存在不一致性。為臨床的決策提供了一些依據,也提示在以后的研究設計中應更多地探究認知障礙合并其他異常癥狀或者不同病情的患者采取不同的干預方式。

但本研究尚存在以下不足:本研究入選的文獻尚有些少,給完整的探索帶來難度,比如由于文獻數(shù)量過少,進行亞組分析、敏感性分析、Meta回歸分析有一定難度,這在一定程度上可能會影響結果的精確性;本研究入選的一些研究信息不完全,比如并未詳細交代研究對象的年齡,癡呆量化分級,是否合并其他異常癥狀,缺乏遠期隨訪報道;藥物生產廠家、藥物劑量、服藥時間、治療療程并不完全一致,可能會造成一定程度的偏倚。Meta分析能為臨床診療和科研提供一些循證依據和方向,但仍需要隨時關注國內外有關尼麥角林治療認知障礙的新研究、新證據。

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A Meta analysis on nicergoline in the treatment of cognitive impairment

HAO Minfeng1,REN Xiu1,GUO Shenglong2,GUO Xiangyang2,MA Ni1,ZHENG Xin1,WU Zhongliang1*
(1DepartmentofNeurology,XijingHospitalofFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China;2DepartmentofNeurology,People’sHospitalofShaanxiProvincial;*Correspondingauthor,E-mail:wuzhongl@fmmu.edu.cn)

ObjectiveTo evaluate the therapeutic efficacy of nicergoline in the treatment of cognitive impairment.MethodsThe randomized controlled trials(RCT)on nicergoline or nicergoline combined with donepezil in the treatment of cognitive impairment were researched from Chinese and English database,and the data were evaluated systematically by mini-mental state examination(MMSE) and activity of daily living(ADL).ResultsTotally 13 RCTs were involved in this thesis.Meta-analysis showed that MMSE score was higher in nicergoline group than in placebo group[95%CI(1.03,1.99),Z=9.22,P<0.000 01),ADL score was lower[95%CI(-9.63,-0.34),Z=2.10,P<0.05].MMSE score of nicergoline combined with donepezil in the treatment of cognitive impairment was higher than that of deonepezil[95%CI(1.74,7.24),Z=3.20,P<0.05],and ADL score was lower[95%CI(-3.84,-1.78),Z=5.35,P<0.000 01].ConclusionNicergoline or nicergoline combined with donepezil has definite therapeutic efficacy in the treatment of cognitive impairment.

nicergoline； donepezil； cognitive impairment

郝敏鋒,男,1989-08生,碩士,E-mail:1041734236@qq.com

2017-01-04

R742

A

1007-6611(2017)05-0479-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.05.017