孟魯司特聯(lián)合舒利迭對重度COPD穩(wěn)定期患者炎癥因子及肺功能的影響研究

李 怡，陳其章

（甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

孟魯司特聯(lián)合舒利迭對重度COPD穩(wěn)定期患者炎癥因子及肺功能的影響研究

李 怡，陳其章

（甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

目的 探討孟魯司特聯(lián)合舒利迭對重度慢性阻塞性肺疾?。–OPD）穩(wěn)定期患者炎癥因子、肺功能的影響。方法 選取80例重度COPD穩(wěn)定期患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，各40例。對照組予以舒利迭治療，觀察組予以舒利迭聯(lián)合孟魯司特治療。觀察兩組患者治療前后血清白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、肺功能指標[FEV1（L）、FEV1／FVC（%）和FEV1（%）]及6分鐘步行距離（6MWD）的變化，比較兩組治療期不良反應發(fā)生率。結果 治療后兩組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平均較治療前降低（P＜0．05），且治療后觀察組水平均明顯低于對照組（P＜0．05）；治療后兩組患者肺功能FEV1（L）、FEV1/FVC（%）、FEV1（%）均較治療前顯著提高（P＜0．05），6分鐘步行距離較治療前明顯增加（P＜0．05），且治療后上述指標觀察組均明顯優(yōu)于對照組（P＜0．05）；兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。結論 孟魯司特聯(lián)合舒利迭通過抑制炎性介質的釋放來減輕COPD氣道炎癥、改善患者肺功能及提高運動耐力，安全可靠。

慢性阻塞性肺疾?。谎装Y因子；肺功能；孟魯司特；舒利迭

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以持續(xù)氣流受限為特征的常見呼吸系統(tǒng)疾病[1]，與氣道和肺部對煙草煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應增強有關[2]。已有研究表明，慢性氣道炎癥與氣道重塑是COPD發(fā)生、發(fā)展的主要病理機制，有效干預氣道慢性炎癥和氣道重塑是預防及治療COPD的關鍵[3]。TORCH研究已證實吸入性糖皮質激素（ICS）聯(lián)合長效β2受體激動劑（LABA）是COPD有效的治療藥物。白三烯是一組具有高度生物活性的炎癥介質，參與COPD的發(fā)病[4]，這為孟魯司特（白三烯受體拮抗劑）在COPD治療過程中的應用提供了理論依據(jù)。本研究的目的是明確在ICS加LABA的基礎上加用孟魯司特是否能使老年穩(wěn)定期重度COPD患者進一步獲益，故本研究探討孟魯司特聯(lián)合舒利迭治療3個月對重度COPD穩(wěn)定期患者外周血IL-6、hs-CRP、TNF-α等炎癥因子，肺功能指標及6分鐘步行距離的影響，為臨床提供治療依據(jù)，現(xiàn)介紹如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2014年12月至2016年10月在我院干部病房呼吸科確診的重度COPD穩(wěn)定期患者，納入標準：（1）診斷符合中華醫(yī)學會制訂的2013年修訂版中慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）診斷標準[5]，在使用支氣管擴張劑的情況下，F(xiàn)EV1（第1秒用力呼氣容積）＜80%預計值，且第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分率（FEV1/FVC）＜70%；（2）符合COPD氣流受限嚴重程度分級的重度（FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1＜50%）；（3）臨床分期為穩(wěn)定期。排除標準：（1）合并嚴重心血管、消化系統(tǒng)及腎臟疾病、代謝和內(nèi)分泌疾病、腫瘤及精神病患者；（2）近一個月內(nèi)曾使用糖皮質激素（含全身應用及吸入糖皮質激素）和免疫調(diào)節(jié)劑治療，入院前3天使用過支氣管擴張劑者；（3）合并其他肺部及支氣管疾病的患者；（4）充分休息狀態(tài)下心率＞120次/分鐘，收縮壓＞180 mmHg，舒張壓＞100 mmHg；（5）未能按規(guī)定進行各項相關指標檢測者，未能按規(guī)定用藥者，無法判定療效或資料不全等影響療效判定者。最后共納入80例患者，按隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，各40例。觀察組中男32例，女8例；平均年齡（66±4）歲；體重指數(shù)（23．6±1．7）kg/m2；病程（12．2±4．4）年。對照組中男31例，女9例；平均年齡（64±4）歲；體重指數(shù)（24．1±1．4）kg/m2；病程（13．6±4．6）年。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，并與所有入選者簽訂知情同意書。兩組研究對象在一般資料、炎癥因子、肺功能及6分鐘步行距離這些方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1.2 方法

一般治療：入選患者均停用所有支氣管擴張藥物，期間僅可以按需吸入硫酸沙丁胺醇氣霧劑及口服茶堿，時間2周。研究開始后對照組給予舒利迭治療（英國葛蘭素史克公司生產(chǎn)，進口藥品注冊證號H20040290，規(guī)格：50/500 μg），1吸/次，2次/日，連續(xù)治療3個月[6-7]。觀察組在對照組基礎上加用孟魯司特（順爾寧，批準文號：國藥準字J20070058，默沙東制藥有限公司，10 mg/片）10 mg/次，1次/日，晚間8點前服用，療程3個月。比較治療前后兩組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平，肺功能指標[FEV1（L）、FEV1（%）、FEV1/FVC（%）]及6分鐘步行距離變化。兩組患者在治療過程中避免聯(lián)合使用其他藥物，加強患者飲食及肢體功能鍛煉指導。

1.3 觀察指標

對照組與觀察組于就診或入院當日及治療12周空腹采集靜脈血標本，2 000 r/min離心15分鐘，分離血清，用于檢測血清白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）。購買TNF-α的ELISA試劑盒檢測TNF-α，IL-6、hs-CRP由我院生化室檢測。采用電發(fā)光免疫分析法檢測血清IL-6、采用免疫比濁法檢測hs-CRP。6分鐘步行距離（6MWD）的測試場地最好選擇室內(nèi)，氣候適宜亦可在室外進行，以15 m平直堅硬、通風良好、安靜無人干擾的走廊為宜，起點和終點放置往返標志物。對照組與觀察組于治療前及治療12周后測量6分鐘步行距離，實驗進行兩次，取兩次步行距離最佳值，實驗間隔15分鐘[8]。肺功能測定：對照組與觀察組于治療前及治療12周后進行肺功能測定，包括：FEV1（L）、FEV1／FVC（%）和FEV1（%），由具備合格資質的肺功能技師按照德國耶格公司Care Fusion肺功能儀的肺功能檢測操作指南進行肺功能檢測[8]。同時比較兩組治療期間不良反應的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 觀察組與對照組治療前后IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，肺功能指標及6MWD比較

治療前兩組患者炎癥因子、肺功能指標、6MWD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。治療后兩組患者血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平明顯低于治療前（P＜0．05），且治療后觀察組的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均明顯低于對照組（P＜0．05）。治療后兩組患者FEV1（L）、FEV1（%）、FEV1/FVC（%）均較治療前顯著提高（P＜0．05），6分鐘步行距離明顯增加（P＜0．05），且治療后觀察組上述指標均明顯優(yōu)于對照組（P＜0．05）。結果見表1。

表1 兩組治療前后IL-6、hs-CRP、TNF-α，肺功能指標及6MWD比較（±s）

表1 兩組治療前后IL-6、hs-CRP、TNF-α，肺功能指標及6MWD比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP＜0．05；與同期對照組相比，bP＜0．05

組別時間肺功能指標IL-6（mg/L） TNF-α（ng/L）炎癥因子hs-CRP（mg/L）FEV1（L） FEV1（%） FEV1/FVC（%）6MWD（m）觀察組對照組治療前治療后治療前治療后26．2±11．4 20．1±9．1ab27．4±11．1 24．7±10．7a41．1±11．1 32．8±11．9ab43．0±10．5 39．2±12．6a13．9±8．7 8．9±3．4ab13．2±8．3 11．3±6．6a1．14±0．2 1．31±0．3ab1．10±0．2 1．20±0．2a43．8±6．0 50．7±5．6ab44．4±5．8 46．8±6．7a49．4±6．0 54．2±4．8ab48．6±3．9 51．1±4．0a257．9±48．3 282．1±43．3ab259．7±46．7 262．5±43．9a

2.2 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較

治療期間，對照組2例患者發(fā)生輕微口干，未做特殊處理，未中斷治療，其不良反應發(fā)生率為5%；觀察組有1例出現(xiàn)頭痛，有1例出現(xiàn)輕微惡心，未做特殊處理，自行緩解，其不良反應發(fā)生率為5%。兩組均未見其他不良反應。兩組患者治療期間不良反應的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

3 討論

（1）COPD是累及氣道、肺實質和肺血管的慢性非特異性炎癥。中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞是COPD氣道內(nèi)的主要炎癥細胞，活化后釋放大量白三烯B4、TNF-α、IL-6、CRP等炎性介質，這些炎性介質在氣道持續(xù)炎癥[9]、黏液高分泌、破壞正常肺組織的修復[10]及氣道重塑[11]中具有重要作用[12]。舒利迭是目前治療穩(wěn)定期COPD的常用藥物，該藥包括氟替卡松和沙美特羅兩種藥物成分。氟替卡松是長效的糖皮質激素，與糖皮質激素受體結合，作用于炎癥的多個環(huán)節(jié)[13]，調(diào)控靶細胞的基因轉錄[14]，抑制多種炎性細胞的活化及炎癥因子[15]的生成，提高受體的敏感性，預防氣道重塑；沙美特羅屬于長效的β2受體激動劑，能松弛氣道平滑肌[16]，并可降低支氣管和肺部肥大細胞炎性介質的分泌，抑制氣道高反應性，減少進行性氣流受限[17]。盡管舒利迭從理論上能在氣道局部發(fā)揮抗炎[16]、減輕氣流受阻及所引起的氣道功能減退的作用，但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)舒利迭對少數(shù)重度COPD治療效果不理想，其可能的原因有：患COPD的多為老年人，個體差異大，耐受性較差；COPD患者多存在非特異性的氣道慢性炎癥，氟替卡松對白三烯介導的炎癥反應無明顯抑制作用[18]。因此，在我們的研究中舒利迭與孟魯司特聯(lián)用，可能對氣道炎癥的控制有協(xié)同、補充作用，使COPD患者進一步獲益。

（2）半胱氨酰白三烯CysLTs、白三烯LTB4是介導COPD發(fā)病的另一類重要的炎性介質，與其特異性CysLT受體結合而參與炎癥反應過程，導致氣道血管通透性增高、支氣管平滑肌收縮及黏液分泌增加。國外研究表明，白三烯受體拮抗劑（LTRA）作為治療COPD的新方法，療效確切[19]。孟魯司特為新型、高選擇性的白三烯CysLTs受體拮抗劑[20]，可選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯的活性，阻斷白三烯與受體的結合，預防和抑制白三烯所導致氣道高反應[19]。同時孟魯司特具有高效的抗炎作用，能抑制COPD患者氣道內(nèi)中性粒細胞的生存，促使其凋亡，能降低COPD患者體內(nèi)IL-13及TNF-α等炎性介質的合成、釋放，減輕支氣管黏膜分泌黏液及支氣管痙攣，改善患者肺功能[21]。

（3）本研究結果顯示，治療前兩組患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明顯高于治療后（P＜0．05），提示穩(wěn)定期COPD患者存在氣道慢性炎癥，而持續(xù)存在的慢性氣道炎癥是促使病情發(fā)展、加重的原因。治療后觀察組患者炎癥因子水平明顯低于對照組及本組治療前（P＜0．05），說明聯(lián)合用藥能協(xié)同抑制炎癥介質釋放，減輕氣道慢性炎癥。在本研究中，治療后觀察組患者肺功能指標及6分鐘步行距離明顯優(yōu)于對照組及本組治療前（P＜0．05），表明孟魯司特聯(lián)合舒利迭能更好地改善患者肺功能及運動耐力，這與文獻報道結果一致[22]，從而進一步表明聯(lián)合用藥治療效果優(yōu)于單用舒利迭組。因此，孟魯司特聯(lián)合舒利迭可能以不同的作用機制作用于患者，產(chǎn)生協(xié)同效果，在降低COPD患者炎癥因子水平、改善肺功能和提高運動耐力三方面與單藥治療組比較效果更佳。此外，觀察組不良反應發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），因此考慮孟魯司特與舒利迭聯(lián)合應用無藥物不良反應疊加。

綜上所述，慢性炎癥機制是COPD發(fā)生、發(fā)展的重要機制。孟魯司特聯(lián)合舒利迭治療重度COPD穩(wěn)定期患者療效顯著，是單用舒利迭組的有益補充，且聯(lián)合用藥無藥物不良反應疊加。當然，在本研究中存在觀察樣本量小、隨訪時間短等不足，故在今后的研究中我們?nèi)孕枰恍╅L程、雙盲、大樣本的臨床研究來進一步證實。

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