參與肝纖維化形成的細(xì)胞和細(xì)胞因子的新進(jìn)展

梁文杰， 陳 晶， 杜雅菊

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

參與肝纖維化形成的細(xì)胞和細(xì)胞因子的新進(jìn)展

梁文杰， 陳 晶， 杜雅菊

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086

肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理過(guò)程，許多類型的細(xì)胞與細(xì)胞因子參與肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展。最近，對(duì)參與肝纖維化的細(xì)胞和細(xì)胞因子分子機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)。終止肝纖維化的過(guò)程，可能會(huì)逆轉(zhuǎn)晚期肝纖維化甚至肝硬化。很多研究已更好地闡述肝纖維化所涉及的細(xì)胞和細(xì)胞因子分子機(jī)制。肝星狀細(xì)胞的激活是肝纖維化的中心事件，輔以其他基質(zhì)來(lái)源的細(xì)胞。確定不同類型細(xì)胞的相互作用，揭示細(xì)胞因子對(duì)這些細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制，會(huì)發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。本文就細(xì)胞及細(xì)胞因子在肝纖維化發(fā)病中的作用機(jī)制作一概述。

肝纖維化；細(xì)胞；細(xì)胞因子

肝臟疾病及隨后的肝功能異常、肝衰竭是一個(gè)巨大的臨床挑戰(zhàn)。在美國(guó)，肝衰竭所致死亡位居第12位，在中年人中死亡人數(shù)躍居第4位[1]。肝癌風(fēng)險(xiǎn)率逐漸增高的原因包括非酒精性脂肪肝的發(fā)病率增高、丙型肝炎疫苗的缺乏和人口的老齡化。肝移植是肝硬化、肝功能衰竭的主要治療方法，是直接改變肝臟疾病所致死亡的唯一治療方法。但肝臟疾病發(fā)病率高，肝移植成本高，需要終身免疫抑制治療，且器官供體短缺，不能滿足肝硬化患者的需求。了解參與肝纖維化形成的細(xì)胞及細(xì)胞因子機(jī)制，為改善這種慢性疾病提供理論依據(jù)。

1 參與肝纖維化的細(xì)胞

肝臟由實(shí)質(zhì)細(xì)胞(肝細(xì)胞)和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成。肝血竇壁主要由肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells, HSCs)、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(hepatic sinusoidal endothelial cells, HSEC)、Kupffer細(xì)胞組成。這些細(xì)胞均通過(guò)直接或間接作用參與HSCs的激活，進(jìn)而參與肝纖維化的形成。

1.1 HSCs HSCs占正常肝臟的5%～8%，又稱貯脂細(xì)胞、Ito細(xì)胞、竇周細(xì)胞，或富含維生素A的細(xì)胞。主要功能是貯存維生素A和其他類維甲酸；細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的合成與降解；調(diào)節(jié)肝竇血流[2]。各種創(chuàng)傷因子，如肝細(xì)胞凋亡小體和Kupffer細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)，可促進(jìn)HSCs的活化?；罨癄顟B(tài)的HSCs具有肌成纖維母細(xì)胞(myofibroblasts, MFs)的特點(diǎn)，使具有收縮功能的蛋白質(zhì)表達(dá)增加(如：α-平滑肌激動(dòng)蛋白、平滑肌肌球蛋白)；同時(shí)，促進(jìn)肝纖維化發(fā)生的相關(guān)受體表達(dá)增加(如：促纖維化因子、趨化因子和促有絲分裂因子的受體)，產(chǎn)生、分泌ECM和膠原蛋白。ECM的合成與降解受基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制(inhibitors of the metalloproteinase, TIMPs)調(diào)節(jié)。至今對(duì)于MFs的來(lái)源仍有爭(zhēng)議。因在肝損傷時(shí)，ECM主要的來(lái)源細(xì)胞是HSCs，所以HSCs被認(rèn)為是MFs來(lái)源的主要細(xì)胞[3]。此外，MFs也來(lái)源于骨髓間充質(zhì)細(xì)胞、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞(epithelial-mesenchymal transition，EMT)及內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞[4]。

1.2 Kupffer細(xì)胞 Kupffer細(xì)胞約占肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的20%～25%。在肝臟中的主要作用是清除門脈循環(huán)中的異物。在肝損傷時(shí)，Kupffer細(xì)胞活化，合成、分泌促纖維化細(xì)胞因子(如TNF-α、血小板生長(zhǎng)因子、TGF-β)，激活HSCs[5]。TNF-α作用于肝細(xì)胞,通過(guò)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡使肝損傷[6]。 活化的Kupffer細(xì)胞可釋放炎性因子(如IL-6)促進(jìn)炎性反應(yīng)；也可釋放趨化因子，包括CXC亞家族(如 CXCL1、CXCL2、CXCL8和 CXCL16)。其中CXCL1、CXCL2、CXCL8通過(guò)結(jié)合趨化因子受體CXCR1和CXCR2，從而募集中性粒細(xì)胞，釋放細(xì)胞毒素和ROS，促進(jìn)肝細(xì)胞損傷和肝纖維化的發(fā)展[7]。但在肝臟損傷恢復(fù)期，Kupffer細(xì)胞也可釋放保護(hù)性炎性因子，如IL-10， IL-10可通過(guò)Stat3信號(hào)上調(diào)細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(SOCS3)的表達(dá)[8]，使SOCS3與gp130結(jié)合[9]，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的目的。

1.3 HSEC HSEC是構(gòu)成肝竇壁的主要細(xì)胞，占肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞的44%～60%。HSEC的特性是具有窗口，缺乏典型的基底膜。HSEC窗口測(cè)量直徑為150～175 nm，是一種動(dòng)態(tài)過(guò)濾器，利于肝血竇與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換[10]。在肝損傷時(shí)，HSEC失窗口化，合成TGF-β或血小板生長(zhǎng)因子-BB(platelet-derived growth factor-BB, PDGF-BB)分泌ECM,導(dǎo)致HSCs激活[11]。同時(shí),在HSEC中，NO合成酶(eNOS)活性下降，使肝內(nèi)NO合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致肝內(nèi)血管收縮，導(dǎo)致門脈高壓。此外，HSEC也會(huì)導(dǎo)致血管收縮物質(zhì)增加(如：TXA2)，從而增加肝內(nèi)血管阻力，加重肝纖維化[12]。

1.4 肝細(xì)胞 肝細(xì)胞是肝臟的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，在肝纖維化中發(fā)揮重要的作用。在肝損傷時(shí)，肝細(xì)胞凋亡發(fā)生在早期階段，肝細(xì)胞凋亡小體可促進(jìn)Kupffer細(xì)胞分泌促炎因子與促纖維化因子，也可直接激活HSCs。其次是肝細(xì)胞增殖，IL-6通過(guò)Stat3促進(jìn)肝細(xì)胞由G1期到S期的循環(huán)發(fā)展[13]，同時(shí)也可作用于其他的抗凋亡基因(包括FLIP、Bcl-2和Bcl-xL)[14-15]，促進(jìn)肝細(xì)胞再生與有絲分裂。此外，在急性肝損傷時(shí)，肝細(xì)胞也可通過(guò)TGF-β-Smad2/3信號(hào)通路參與EMT[16]，成為MFs的來(lái)源之一，參與肝纖維化的形成。

2 參與肝纖維化的細(xì)胞因子

除多種細(xì)胞參與肝纖維化的過(guò)程，TGF-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、PDGF、IL、內(nèi)皮素(endothelin, ET)等細(xì)胞因子在肝纖維化的過(guò)程中也起關(guān)鍵作用。

2.1 TGF-β TGF-β由Kupffer細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、HSEC、肝細(xì)胞和HSCs產(chǎn)生。其有3種主要形式：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。其中，TGF-β1是肝臟疾病中主要的促纖維化因子，TGF-β1受興奮性信號(hào)(Smad 2和3)和抑制性信號(hào)(Smad 7)調(diào)節(jié)。TGF-β1致肝纖維化可通過(guò)以下幾個(gè)機(jī)制：(1) TGF-β1在HSCs活化為MFs中起重要作用?；罨腍SCs，也可促進(jìn)TGF-β1產(chǎn)生[17]。(2) HSCs中TGF-β1通過(guò)調(diào)節(jié)MMPs、血漿纖溶酶原活化抑制因子-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)和TIMPs使細(xì)胞外基質(zhì)成分增加[18]。主要刺激Ι型膠原的產(chǎn)生，但對(duì)其他細(xì)胞外基質(zhì)成分(如細(xì)胞纖連蛋白、蛋白聚糖)的產(chǎn)生也有刺激作用[19]。(3) TGF-β1已被證明能夠抑制DNA的合成和誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡[20]。

2.2 VEGF VEGF是一種多功能蛋白,作用于其受體VEGFR-1和VEGFR-2，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和調(diào)節(jié)血管滲透性。在肝損傷時(shí)，VEGF通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)、增加HSEC釋放纖維增強(qiáng)因子和直接作用于HSCs，促進(jìn)肝纖維化[21]。在HSEC中，VEGF即可誘導(dǎo)新生血管形成，也可通過(guò)激活A(yù)kt(絲氨酸/蘇氨酸激酶)信號(hào)通路[22-23]增加血管張力；同時(shí)，通過(guò)eNOS產(chǎn)生NO，增加血管內(nèi)的血流量[24]，進(jìn)而導(dǎo)致門脈高壓的形成，加重肝纖維化。

2.3 PDGF PDGF家族包括5個(gè)二聚體蛋白：PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-CC、PDGF-DD和PDGF-AB。PDGF是HSCs增殖最強(qiáng)的有絲分裂原。在肝損傷時(shí)，PDGF可通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt途徑促進(jìn)HSCs的活化。同時(shí)，也可通過(guò)跨膜受體酪氨酸激酶啟動(dòng)多個(gè)信號(hào)通路[25]，包括絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號(hào)通路、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶(extracellular signal-Regulated protein kinase, EPK)信號(hào)通路及應(yīng)激活化蛋白激酶信號(hào)通路(stress-activated protein kinase, SAPK)，促進(jìn)HSC的增殖。

2.4 IL IL是由炎性細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，其參與肝纖維化的發(fā)生是相對(duì)復(fù)雜的。IL-1可直接激活HSCs，并刺激它產(chǎn)生MMP-9、MMP-13和TIMP-1，導(dǎo)致肝纖維化。在缺乏IL-1受體的小鼠中，可以減輕肝損傷和肝纖維化[26]。IL-17也可促進(jìn)肝纖維化，其促進(jìn)肝纖維化主要以下兩種機(jī)制：(1)IL-17直接刺激HSCs產(chǎn)生Ⅰ型膠原蛋白，并通過(guò)Stat3信號(hào)通路促進(jìn)它們活化為MFs[27]。(2)IL-17也可刺激Kupffer細(xì)胞表達(dá)IL-6、IL-1β、TNF-α炎性因子和纖維化發(fā)生的主要細(xì)胞因子TGF-β1。

此外，也有一些IL可抑制肝纖維化的發(fā)生[11]。IL-10是一種細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)肝纖維化有調(diào)節(jié)作用[28]。同時(shí)，Huang等[29]在小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C實(shí)，小鼠IL-10基因可通過(guò)抑制HSCs的活化和促進(jìn)膠原蛋白的降解，抑制肝纖維化的發(fā)生。在小鼠模型中已證實(shí)，IL-22 通過(guò)抑制HSCs衰老，抑制肝纖維化，促進(jìn)肝纖維化的修復(fù)[30]。

2.5 ET ET是由21種氨基酸組成的多肽，主要由ET-1、ET-2 和 ET -3三種異構(gòu)體，以ET-1的血管作用最強(qiáng)。在肝損傷時(shí)，ET-1的產(chǎn)生增加和細(xì)胞來(lái)源發(fā)生轉(zhuǎn)變，由內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镠SCs。ET-1和內(nèi)皮素受體 A (endothelin receptor A, ETRA)結(jié)合后可上調(diào) P-Akt表達(dá)水平，形成 ET-1-ETRA-P13K-Akt 鏈，促進(jìn)HSC收縮、增殖和ECM的合成，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生[31]。同時(shí)，ET-1也可直接收縮肝內(nèi)血管，導(dǎo)致門脈高壓癥的發(fā)生。

3 肝纖維化的形成

在酒精、病毒、自身免疫等原因?qū)е碌母卫w維化中，HSC的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。多種細(xì)胞及細(xì)胞因子通過(guò)復(fù)雜的途徑參與肝纖維化的形成(見(jiàn)圖1)。Kupffer細(xì)胞、肝細(xì)胞可直接激活HSC，也可釋放促纖維化因子(如：TGF、PDGF)和炎性因子(如IL)通過(guò)復(fù)雜的細(xì)胞分子信號(hào)促進(jìn)HSC的活化及促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加重肝纖維化。HSEC是構(gòu)成肝血竇壁的主要細(xì)胞，是肝纖維化形成的血管因素的重要細(xì)胞。HSEC除可釋放促纖維化因子和炎性因子，在增加肝內(nèi)血管阻力導(dǎo)致門脈高壓癥中也起重要的作用。VEGF、ET通過(guò)相應(yīng)的分子機(jī)制誘導(dǎo)血管再生和肝內(nèi)血管收縮，從而導(dǎo)致門脈高壓的形成，加重肝纖維化。其他細(xì)胞與細(xì)胞因子在肝纖維化的形成中也有一定的作用，如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)、干擾素(Interferon，IFN)等。

圖1 細(xì)胞與細(xì)胞因子參與肝纖維化的分子途徑Fig 1 Molecular pathways of cells and cytokines in liver fibrosis

總之，目前對(duì)肝纖維化形成機(jī)制的理解有了相當(dāng)大的進(jìn)步。ECM的增加，是肝纖維化形成過(guò)程中的關(guān)鍵因素。細(xì)胞外基質(zhì)，星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用已被證實(shí)。肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，從而為肝纖維化的治療提供多個(gè)潛在靶點(diǎn)。雖然目前還沒(méi)有具體的、安全的、有效的抗肝纖維化治療方法，一旦開(kāi)發(fā)出作用于上述細(xì)胞與細(xì)胞因子的藥物，它們將影響肝纖維化治療的進(jìn)展。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

New progress of the cells and cytokines involved in the formation of liver fibrosis

LIANG Wenjie, CHEN Jing, DU Yaju

Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China

Liver fibrosis is a common pathological process of various chronic liver diseases. Many types of cells and cytokines are involved in the occurrence and development of liver fibrosis. Recently, a new understanding of the cellular and molecular mechanisms of liver fibrosis occurrs. Data indicate that the termination of fibrogenic processes may allow the reversal of advanced fibrosis and even cirrhosis. A lot of researches can better explain the cellular and molecular mechanisms involved in liver fibrosis. Activation of hepatic stellate cells remains a central event in fibrosis, complemented by other sources of matrix-producing cells. To determine the interaction of different types of cells, to reveal the role of cytokines on these cells and regulatory mechanisms, will find new therapeutic targets. In this paper, the pathogenesis of liver fibrosis from the aspects of cells and cytokines were summarized.

Liver fibrosis; Cell; Cytokine

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.028

綜述

梁文杰，在讀碩士研究生，研究方向：肝纖維化的發(fā)病機(jī)制。E-mail：1406416522@qq.com

杜雅菊,主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，教授，研究方向：胃腸病與肝臟疾病。E-mail：duyaju1964@163.com

R575

A

1006-5709(2017)05-0581-04

2016-07-04