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    秀麗隱桿線蟲衰老與衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病模型及藥物篩選研究進(jìn)展

    2017-06-05 14:18:51薛曉利張建琴宋少娟李震宇秦雪梅
    關(guān)鍵詞:植物藥轉(zhuǎn)基因神經(jīng)元

    薛曉利,張建琴,宋少娟,李震宇,秦雪梅

    (山西大學(xué)1.中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心,2.化學(xué)化工學(xué)院,山西太原 030006;3.長治醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,山西長治 046000)

    ·綜 述·

    秀麗隱桿線蟲衰老與衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病模型及藥物篩選研究進(jìn)展

    薛曉利1,2,張建琴1,宋少娟3,李震宇1,秦雪梅1

    (山西大學(xué)1.中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心,2.化學(xué)化工學(xué)院,山西太原 030006;3.長治醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,山西長治 046000)

    秀麗隱桿線蟲(C.elegans)是生命科學(xué)領(lǐng)域非常重要的模式生物,具有壽命短、世代周期短、易于培養(yǎng)與觀察等特點(diǎn),因而被廣泛用于生命科學(xué)研究,特別是在藥物篩選和藥物作用機(jī)制研究等方面。衰老是一個(gè)復(fù)雜的過程,是多因素共同作用的結(jié)果。在C.elegans中的抗衰老信號通路主要有3種,包括胰島素-胰島素樣生長因子1信號通路、飲食限制信號通路和線粒體呼吸鏈/ATP合成信號通路。本文主要綜述了基于以上3種信號通路的衰老模型以及基于以上衰老模型的抗衰老藥物研究進(jìn)展。此外,通過轉(zhuǎn)基因或化學(xué)誘變可獲得一些與衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的C.elegans模型,包括帕金森病的α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因模型、阿爾茨海默病的β-淀粉樣蛋白沉積模型和亨廷頓舞蹈病的多聚谷氨酰胺聚集的轉(zhuǎn)基因模型,總結(jié)了基于以上C.elegans疾病模型篩選的有效藥物。

    秀麗隱桿線蟲;衰老;神經(jīng)退行性疾?。凰幬锖Y選

    隨著當(dāng)今社會(huì)人口老齡化的日益加重,人口老齡化已對我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)的穩(wěn)定和發(fā)展產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響,與此同時(shí)與衰老相關(guān)的疾病也引起了人們的廣泛關(guān)注,如何安全有效地延緩衰老已成為醫(yī)學(xué)界和社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn),因而衰老機(jī)制的探索以及抗衰老藥物的研究已成為當(dāng)今社會(huì)研究的一大熱點(diǎn)。在衰老與抗衰老研究中人們遴選出了各種動(dòng)物衰老模型,如D-半乳糖(D-galactose,D-Gal)所致的亞急性大鼠衰老模型[1]、β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)致衰老模型[2]、去胸腺致衰老模型[3]、快速老化模型小鼠[4]、自然衰老鼠模型[5]、魚類衰老模型[6]和果蠅衰老模型[7]等,都已廣泛應(yīng)用于抗衰老實(shí)驗(yàn)研究中。而秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis ele?gans,C.elegans)是一種營自由生活的多細(xì)胞蠕蟲,在20℃營養(yǎng)充足條件下從卵發(fā)育為成蟲只需3 d。此外,C.elegans其遺傳背景清楚,個(gè)體微小,身體透明,易于在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng),生活周期短,基因組測序完成等特點(diǎn),也可用于衰老與壽命的研究。

    C.elegans作為模式生物研究壽命與衰老具有以下優(yōu)點(diǎn):①C.elegans生活周期短可模擬自然衰老,簡化和縮短了實(shí)驗(yàn)周期。②對C.elegans做同步化處理,能嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件提高可比性。③C.elegans體積較小便于收集和分析,有助于全面認(rèn)識疾病的本質(zhì)等。④C.elegans60%~80%基因與人類的相關(guān)基因是高度保守,因此可通過觀察C.elegans的衰老通路來為人類的衰老疾病做更大的貢獻(xiàn)。C.elegans衰老的生理與分子調(diào)控主要涉及3個(gè)信號通路,即胰島素-胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor 1,IGF-1)信號通路(insulin/IGF-1 signaling pathway,IIS)、飲食限制信號通路和線粒體呼吸鏈/ATP合成信號通路[8]。

    1 C.elegans的衰老模型

    1.1 IIS模型

    IIS是一個(gè)參與調(diào)控壽命的途徑。在多種生物體如C.elegans、果蠅和哺乳動(dòng)物中,衰老是通過IIS調(diào)控的,這表明IIS是一個(gè)進(jìn)化保守的長壽調(diào)節(jié)器[9-11]。諸多研究表明,IIS可調(diào)控C.elegans壽命[12]。IIS能調(diào)控多爾(dauer)幼蟲的形成[13],多爾幼蟲能對抗逆境且不會(huì)老化[14]。IIS能影響C.elegans壽命,以胰島素信號減弱、胰島素敏感性增強(qiáng)和血漿IGF-1水平降低為共同特征,由于此過程涉及到多爾幼蟲的形成,所以相關(guān)基因以daf命名。IIS作為一個(gè)調(diào)節(jié)壽命的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器,在C.elegans衰老模型中強(qiáng)調(diào)特定基因突變后,C.elegans壽命能大幅度地延長。這些基因包括daf-2[15],age-1[16]和daf-16等[17]。目前通過C.elegans的IIS發(fā)現(xiàn)的抗衰老藥物有綠原酸[18]、9種氨基酸(組氨酸、脯氨酸、丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、賴氨酸)[19]、阿司匹林[20]、黃芪多糖[16]、蔓越橘提取物[21]、華茶藨子(Ribes fasciculatum)的乙酸乙酯提取部位[22]和睡茄素A(withanolide A)[23]等。

    1.2 飲食限制的模型

    飲食限制(dietary restriction,DR)是指在保證不過度饑餓前提下減少進(jìn)食量。保持充足營養(yǎng)的情況下,減少熱量的攝入能延長許多生物的壽命,這是目前比較公認(rèn)的延長生物體壽命的理論。DR也可理解為熱量限制,熱量限制可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator,SIRT)介導(dǎo)的信號通路來延緩衰老,SIRT在果蠅中是最接近哺乳動(dòng)物SIRT2的同源基因。SIRT起初被確定為基因沉默因子,但后來的研究表明,當(dāng)它們高表達(dá)時(shí),還能延長壽命[24]。此外,與物質(zhì)能量代謝有關(guān)的基因(nac-2,nac-3和nhx-2)等在介導(dǎo)長壽進(jìn)程中的調(diào)控機(jī)制也有研究。有3種方法可以在C.elegans中實(shí)現(xiàn)DR的處理:減少大腸桿菌OP50的喂飼量、使用因神經(jīng)或肌肉受損而有進(jìn)食缺陷的突變體(如eat-2突變型C.elegans)或在無大腸桿菌OP50的液體培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)[14]。有研究表明,rBTI就是通過模仿DR來延長C.elegans的壽命[25]。

    1.3 抑制線粒體呼吸鏈/ATP合成體系

    對影響C.elegans壽命的突變體研究表明,線粒體產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)對機(jī)體老化起著重要的作用,即C.elegans中ROS的水平是影響衰老的重要因素。齊墩果酸即通過降低ROS的水平延長C.elegans壽命[26]。盡管線粒體中的電子傳遞鏈非常高效,但還是有少部分的分子氧被部分還原,產(chǎn)生超氧陰離子,隨后產(chǎn)生羥基自由基等其他氧自由基。如體內(nèi)的ROS數(shù)量增多,就會(huì)造成脂質(zhì)過氧化,導(dǎo)致機(jī)體器官的損傷,從而導(dǎo)致衰老的發(fā)生[27]。研究據(jù)此推測,適當(dāng)抑制電子傳遞鏈可能有延長C.elegans壽命的作用。

    1.4 基于C.elegans衰老模型的藥物篩選進(jìn)展

    目前,已有116篇文獻(xiàn)報(bào)道基于C.elegans發(fā)現(xiàn)潛在抗衰老藥物,其中化學(xué)藥所占比例為80%,植物藥單體所占比例為15%,植物藥提取物所占比例為5%。植物藥單體包括綠原酸[18]、黃芩素[28]、槲皮素、白藜蘆醇[29]、咖啡因[30]、咖啡酸、單寧酸、楊梅素[31]、茶氨酸、姜黃素[32]、迷迭香酸、菊苣酸(chicoric acid)[33]、金合歡素[34]、葉綠素[35]、葉酸[36]、松果菊苷(echinacoside)[37]和黃金樹苷(specioside)[38]。植物藥提取物包括rBTI[25]、黃芪多糖[16]、酪醇(tyro?sol)[39]、海藻糖、砂生槐乙醇提取物[40]、牡荊素(vi?texin)[41]、白及多糖[42]和三七多糖[43]。

    2 與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病

    神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerative diseases,ND)的發(fā)病原因是神經(jīng)元進(jìn)行性變性死亡,導(dǎo)致人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受損。ND的特點(diǎn)具有致病性蛋白的異常積累,如在阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD)中的淀粉樣蛋白的積累、亨廷頓舞蹈?。℉untington disease,HD)中的多聚谷氨酰胺(polyglutamine, PolyQ)的累積[44]等,導(dǎo)致漸進(jìn)性神經(jīng)功能障礙與特定的神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)和功能的喪失,從而導(dǎo)致行為癥狀的出現(xiàn)。隨著全球人口老齡化的逐年增加,ND發(fā)病率持續(xù)升高,給社會(huì)和家庭帶來極大負(fù)擔(dān),鑒于迫切需要治療這些毀滅性的疾病,許多研究人員已開發(fā)了用動(dòng)物模型來篩選治療ND的潛在新藥物。

    哺乳動(dòng)物疾病模型可提供類似人的體內(nèi)環(huán)境和大腦,直觀地反映出藥物的治療效果、不良反應(yīng)及毒副作用。但在哺乳動(dòng)物模型系統(tǒng)中篩選藥物非常昂貴,需要耗時(shí)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。此外,動(dòng)物模型個(gè)體差異較大、數(shù)據(jù)采集干擾因素多、研究周期長、不能進(jìn)行高通量藥物篩選及成本高等使得用哺乳動(dòng)物疾病模型篩選藥物受到了限制。C.elegans作為整體動(dòng)物模型,因其世代周期短、易進(jìn)行操作、獨(dú)特的病理行為、病理缺陷和簡單的神經(jīng)系統(tǒng),被廣泛運(yùn)用于ND的潛在臨床藥物的篩選。C.elegans的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)雖比較簡單,但它的神經(jīng)元的功能和神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿、5-羥色胺和多巴胺等)與其他高等動(dòng)物類似,與ND相關(guān)的C.elegans疾病模型已構(gòu)建[45]。下面簡單介紹與ND有關(guān)的C.elegans模型。

    2.1 帕金森病C.elegans模型

    帕金森?。≒arkinson disease,PD),是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。隨著年齡增高,發(fā)病率升高且男性稍多于女性。PD的病因現(xiàn)在還不很清楚,公認(rèn)的病因是神經(jīng)細(xì)胞的退行性病變,主要病變是多巴胺能神經(jīng)元(dopaminergic neurons,DA)的減少和路易小體(Lewy bodies,LB)的聚集。在C.elegans中已成功制備了化學(xué)藥物等所致的多巴胺神經(jīng)元損傷模型和轉(zhuǎn)基因路易小體聚集模型。

    2.1.1 化學(xué)損傷模型

    研究表明,1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)作用于人類可產(chǎn)生類似PD的癥狀、慢行性的進(jìn)行性過程和變化。MPTP進(jìn)入體內(nèi)通過血腦屏障在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的單胺氧化酶(mono?amine oxidase,MAO)的作用下轉(zhuǎn)化為有效成分1-甲基4-苯基吡啶離子(1-methyl-4-pehnylpyridine,MPP+),MPP+能選擇性地破壞中腦中的黑質(zhì)DA,從而誘導(dǎo)PD發(fā)生,因而MPTP被認(rèn)為是誘導(dǎo)PD模型的有效藥物。C.elegans暴露在MPTP/MPP+環(huán)境下,會(huì)出現(xiàn)C.elegans的活動(dòng)力減弱和DA損傷等表型。再給予治療PD的藥物如麥角乙脲(lisuride)和阿撲嗎啡等后,C.elegans上的PD表型會(huì)有所減弱[46]。

    選擇性損傷中腦黑質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒素6-羥多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)是多巴胺遞質(zhì)羥基化的類似物。由于6-OHDA能在靈長類及較低等動(dòng)物體內(nèi)模擬類似PD的生理及病理特征,因此被廣泛用于PD模型的制備,是目前體內(nèi)外研究DA退變機(jī)制的常用毒素之一。C.elegans暴露在6-OHDA環(huán)境下,會(huì)表現(xiàn)出DA損傷的表型。在給予多巴胺D2受體激動(dòng)劑后C.elegans上的PD表型會(huì)有所減弱[47]。此外,丹參酮I也可緩解這一癥狀[48]。有研究表明[49],黃芪甲苷不僅可抑制6-OHDA誘導(dǎo)的DA減少,同時(shí)可促進(jìn)神經(jīng)突增生、增加一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)和酪氨酸酶(tyrosine enzyme,TE)免疫反應(yīng)DA的數(shù)量。這一發(fā)現(xiàn)提示黃芪甲苷可開發(fā)成潛在治療PD的臨床用藥。

    2.1.2 α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因C.elegans模型

    α-突觸核蛋白是路易小體中最為重要的蛋白,也是現(xiàn)今研究治療PD的主要靶點(diǎn)之一。PD的主要病理特征是LB的聚集,因此PD的動(dòng)物模型應(yīng)以α-突觸核蛋白的表達(dá)及其所產(chǎn)生的毒性為考察指標(biāo)。因C.elegans自身不能表達(dá)α-突觸核蛋白,所以必須通過人為地導(dǎo)入α-突觸核蛋白基因建立轉(zhuǎn)基因α-突觸核蛋白C.elegansPD理想模型。有研究表明[50],丹參酮對α-突觸核蛋白聚集有抑制作用,表明丹參酮可作為防治PD的潛在藥物。以α-突觸核蛋白基因建立轉(zhuǎn)基因α-突觸核蛋白C.elegans的PD模型有8類。導(dǎo)入的α-突觸核蛋白基因主要在多巴胺神經(jīng)元、組成型神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中表達(dá)。且通過這種轉(zhuǎn)基因模型已篩選出5種有效的抗衰老化合物(表1)。

    2.2 阿爾茨海默病C.elegans模型

    AD的發(fā)病機(jī)制不明確,病程呈慢性進(jìn)行性,是老年期癡呆最常見的一種類型。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明,特征性病理變化為Aβ沉積形成的細(xì)胞外老年斑(senile plaque,SP)[56]和Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle,NFT)。這兩種機(jī)制雖導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡或死亡的機(jī)制尚不明確,但這兩個(gè)蛋白現(xiàn)已被確定是治療AD的關(guān)鍵因素。有研究表明[57],黃酮和槲皮素可改善C.elegans和嚙齒類中AD的表型。

    2.2.1 淀粉樣蛋白沉積C.elegans模型

    Aβ是構(gòu)成AD患者腦中老年斑塊的主要成分。與Aβ形成相關(guān)的基因有早老素1(presenilin 1,PSEN1)、PSEN2以及淀粉樣蛋白前體蛋白(amy?loid precursor protein,App)。C.elegans雖具有App同源基因apl-1,但由于apl-1表達(dá)的Apl-1蛋白缺乏Aβ[58],所以采用人源Aβ基因建立C.elegans的Aβ沉積模型。Aβ誘導(dǎo)的病理特征已在肌肉特異性的轉(zhuǎn)基因C.elegans中被觀察到,這為直接量化Aβ的毒性和驗(yàn)證潛在治療AD的藥物提供了一個(gè)良好的表型[59]。有研究表明[60],黃精多糖能預(yù)防Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。

    表1 帕金森病α-突觸核蛋白(α-Syn)轉(zhuǎn)基因秀麗隱桿線蟲(C.elegans)模型

    利用unc-54,myo-3和snb-1基因作為啟動(dòng)子的C.elegans的AD模型可產(chǎn)生有毒性的Aβ沉積。Link[61]首先在C.elegans中建立轉(zhuǎn)unc-54/人Aβ1-42基因的模型CL2006。通過CL2006C.elegans模型已發(fā)現(xiàn)了一些具有神經(jīng)保護(hù)作用的化合物。包括自然產(chǎn)物銀杏內(nèi)酯、大豆異黃酮、綠茶成分表沒食子兒茶素、沒食子酸酯和咖啡提取物。通過CL2006C.elegans發(fā)現(xiàn)這些老藥還具有神經(jīng)保護(hù)的作用,實(shí)現(xiàn)了老藥的二次開發(fā),對老藥新用的發(fā)展起了極大的推動(dòng)作用。美國FDA批準(zhǔn)的藥品單寧酸、桿菌肽、利福平、硫磺素T、利血平和抗抑郁藥氟西汀[62]。此外,還有研究表明[63],番茄紅素能緩解Aβ1-42蛋白積累導(dǎo)致的毒性。單寧酸主要用于抗炎和治療痔瘡、濕疹;利血平是一種降血壓藥物。此外,還有姜黃素和阿魏酸多酚類化合物。姜黃素具有抗炎、抗氧化和治療心血管疾病的作用。Florez-McClure和Link的研究團(tuán)隊(duì)建立了轉(zhuǎn)myo-3/人Aβ1-42基因的C.elegans模型CL4176[64],最近的研究表明,蔓越橘提取物也能緩解CL4176模型中Aβ沉積的毒性[65]。此外,還有轉(zhuǎn)snb-1/Aβ1-42基因的CL2241C.elegans線蟲模型[64]。

    2.2.2 Tau蛋白過度磷酸化C.elegans模型

    Tau蛋白為含磷酸基的蛋白,正常成熟腦中的Tau蛋白分子含2~3個(gè)磷酸基。而AD患者腦的Tau蛋白則異常過度磷酸化,每分子Tau蛋白可含5~9個(gè)磷酸基,并喪失正常生物功能。Tau蛋白的沉積是AD的常見特征。

    C.elegans中雖有單一的與Tau同源的基因ptl-1,但因ptl-1功能的缺失并不能完整表達(dá)Tau蛋白的病理特征,所以通常采用人源Tau蛋白基因建立轉(zhuǎn)基因的Tau蛋白C.elegans模型。在C.elegans中,轉(zhuǎn)入異常磷酸化的人源Tau蛋白可造成AD模型,研究人員可通過這個(gè)模型以間接方式進(jìn)行AD疾病的評估,如運(yùn)動(dòng)受損和壽命縮短等;也可通過這個(gè)模型以直接方式進(jìn)行AD疾病評估,如通過介入熒光蛋白直接觀察神經(jīng)元的損失過程。隨著年齡增長,Tau蛋白過度磷酸化C.elegans模型表現(xiàn)出不溶性磷酸化Tau蛋白逐漸增多、神經(jīng)元細(xì)胞的退化和減少以及運(yùn)動(dòng)的不協(xié)調(diào)性。

    通過Tau蛋白C.elegans模型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些化合物能改善神經(jīng)元的活性和C.elegans的運(yùn)動(dòng)能力,如姜黃素[66]。還有研究表明,多巴胺D2受體拮抗劑可被確定為針對Tau蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的一種有效策略,它可減少不溶性Tau蛋白的水平,提高C.elegans的蠕動(dòng)能力[67]。如抗精神病藥,阿扎哌隆(氮哌酮,azaperone)、奮乃靜(perphenazine)和佐替平(澤坦平,zotepine)均能改進(jìn)Tau蛋白C.elegans模型的表型特征。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告表明[68],抗癲癇藥物乙琥胺(ethosuximide)能改善Tau V337 MC.elegans受損的運(yùn)動(dòng)能力并延長其壽命。

    通過在肌肉和神經(jīng)元中導(dǎo)入人源Aβ基因建立的Aβ沉積C.elegans模型有8種,分別為CL2006,CL2010,CL2109,CL3115,CL4176,CL2241,CL2355和CL2337,其中通過CL2006模型篩選出10種化合物,通過CL2010模型篩選出1種化合物,通過CL4176模型篩選出5種化合物,CL2355模型篩選出1種化合物(表2)。

    2.3 亨廷頓舞蹈病C.elegans模型

    HD是一種最為常見的polyQ疾病,是由位于亨廷頓蛋白(Huntingtin protein,Htt)N端的一段重復(fù)的谷氨酰胺序列過度延長引起的,其對周圍神經(jīng)組織造成嚴(yán)重影響,甚至?xí)股窠?jīng)元喪失功能。不同長度的polyQ蛋白能在特定的神經(jīng)元,肌細(xì)胞,甚至腸細(xì)胞中表達(dá),從而成為被廣泛用于polyQ神經(jīng)毒性幾個(gè)方面的模型,特別是解決底層聚集傾向的蛋白質(zhì)對細(xì)胞的影響機(jī)制和確定新的疾病的潛在指示物[80]。在C.elegansHD模型中,polyQ介導(dǎo)的神經(jīng)毒性與年齡和poly Q長度相關(guān)。有研究表明,紅景天苷能減弱polyQ蛋白介導(dǎo)的ND[81]。

    由于C.elegans自身無相應(yīng)基因,不能表達(dá)Htt蛋白,所以通常采用人源htt基因建立轉(zhuǎn)基因HDC.elegans模型。在C.elegans中過表達(dá)變異的Htt,就能模擬HD的表型。Hart的科研小組建立了osm-10/Htt-Q150的C.elegans模型。該模型利用osm-10作為啟動(dòng)子,引入含有重復(fù)表達(dá)150個(gè)多聚谷氨酰胺的htt基因片段,可在C.elegans的感受神經(jīng)元中表達(dá)Htt-Q150,從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能的失調(diào)[82]。

    通過polyQ聚集構(gòu)建的模型主要分為3類:第一類是polyQ在肌細(xì)胞中聚集(AM141),通過該模型篩選出1種有效化合物;第二類是polyQ在神經(jīng)元細(xì)胞中聚集(HA759),通過該模型篩選出7種有效化合物;第三類是polyQ在觸覺細(xì)胞中聚集(ID24),通過該模型篩選出1種化合物(表3)。

    表2 阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因C.elegans模型

    表3 亨廷頓舞蹈病轉(zhuǎn)基因C.elegans模型

    2.4 C.elegans與衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病模型及藥物篩選比例研究

    目前,已有大量文獻(xiàn)報(bào)道了基于C.elegans模型發(fā)現(xiàn)潛在治療人類ND的藥物,其中治療AD的藥物占比為35%,治療HD的藥物占比為21%,治療PD藥物占比為13%,其他相關(guān)疾病占比為31%。由此可見,目前學(xué)者主要研究熱點(diǎn)還是利用C.elegans模型篩選潛在的治療人類3種常見ND的藥物?;贑.elegans已發(fā)現(xiàn)潛在治療AD的藥物中,化學(xué)藥占比為48%,植物藥單體為33%和植物藥提取物為19%。基于C.elegans已發(fā)現(xiàn)的潛在治療HD的藥物中,三者分別為75%,19%和6%。基于C.elegans已發(fā)現(xiàn)的潛在治療PD的藥物均為化學(xué)藥。由于化學(xué)藥的成分單一,結(jié)構(gòu)清晰,因此采用C.elegans模型篩選潛在治療人類ND的化藥以及進(jìn)一步深入研究藥物發(fā)揮藥效的機(jī)制是目前該研究方向的熱點(diǎn),借鑒化學(xué)藥的研究理念,科研工作者也在不斷努力將C.elegans模型用于植物藥的快速篩選中,尤其是植物藥單體的快速篩選取得了可喜的進(jìn)展。

    3 結(jié)語

    模式生物C.elegans可通過同步化處理排除個(gè)體間的差異,數(shù)據(jù)采集的干擾因素少,生活周期短,表型易觀察,可實(shí)現(xiàn)藥物的高通量篩選,成本低且其基因組測序早已完成,許多信號通路與人類是同源的。因此,以C.elegans為研究對象可進(jìn)行藥物的快速篩選也可便捷地了解許多人類疾病的發(fā)病機(jī)制,從而能更好地采取相應(yīng)措施來預(yù)防疾病。C.elegans的研究數(shù)據(jù)也可預(yù)測藥物-靶標(biāo)相互作用和確證靶點(diǎn)。目前,已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道基于C.elegans篩選的潛在抗衰老藥物及與衰老相關(guān)的ND藥物,其中化學(xué)藥占比為74%,植物藥單體為14%,植物藥提取物為12%。由此可見,采用C.elegans快速篩選化學(xué)藥的藥效和藥理是加快研發(fā)新藥的成功典范,而將C.elegans用于植物藥的快速篩選才剛起步,未來在科研工作者的不斷探索和努力下,將C.elegans成功地應(yīng)用于植物藥的快速篩選中,會(huì)加快推進(jìn)植物藥的“老藥新用”的新藥研發(fā)進(jìn)程,為植物藥的開發(fā)和利用提供一種更加快速、便捷的動(dòng)物模型。同時(shí)也將促進(jìn)我國中草藥行業(yè)的發(fā)展。

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    Aging and aging related neurodegenerative disease models and drug screening based on Caenorhabditis elegans:research progress

    XUE Xiao-li1,2,ZHANG Jian-qin1,SONG Shao-juan3,LI Zhen-yu1,QIN Xue-mei1

    (1.Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine,2.College of Chemistry and Chemical Engineering,Shanxi University,Taiyuan 030006,China;3.Basic Medical School,Changzhi Medical College,Changzhi 046000,China)

    Caenorhabditis elegansis a very important model organism in life sciences.C.eleganshas been widely used in research on life sciences,especially in drug screening and the mechanism of drugs,thanks to some of their prominent characteristics,including a short life,short generation cycle, and easy culture and observation.Aging is a complex process,which is the result of multiple factors. There are mainly three types of anti-aging signal pathways inC.elegans,including insulin-insulin-like growth factor-1 signal pathway,diet-restricted signaling pathway and mitochondrial respiratory chain/ ATP synthesis pathway.In this paper,we reviewed the aging models based on the above three signaling pathways and the progress in anti-aging drugs based on the above aging models.In addition,a number ofC.elegansmodels of aging-related neurodegenerative diseases can be obtained by using transgenic or chemical mutagenesis.Thus,this paper reviewed the transgenic models ofC.elegansassociated with neurodegenerative diseases,including the α-synuclein transgenic model of Parkinson disease,the β-amyloid deposition model of Alzheimer disease,and the polyQ of Huntington disease,and summa?rized the effective drugs based on the above disease models.This review will provide reference for the study ofC.elegansin the future screening of anti-aging drugs and drug screening for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases.

    Caenorhabditis elegans;aging;neurodegenerative disease;drug screening

    The project supported by Program of Science and Technology of Higher Education of Shanxi Province (2015119);Shanxi Provincial Key Team of Scientific and Technological Innovation(201605D131045-18);and Program of Applied Basic Research of Shanxi Province(201601D202058)

    ZHANG Jiang-qin,E-mail:jiangqinzh3@sxu.edu.cn,Tel:(0351)7018379;QIN Xue-mei,E-mail: qinxm@sxu.edu.cn

    R965

    :A

    :1000-3002-(2017)05-0429-10

    10.3867/j.issn.1000-3002.2017.05.008

    2016-09-10 接受日期:2017-02-10)

    (本文編輯:喬 虹)

    山西省高等學(xué)校科技創(chuàng)新項(xiàng)目(2015119);山西省科技創(chuàng)新重點(diǎn)團(tuán)隊(duì)(201605D131045-18);山西省應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(201601D202058)

    薛曉利,女,碩士研究生,主要從事基于模式生物的中藥活性成分篩選研究,Tel:15735175892,E-mail:695029166@qq.com;張建琴,女,博士,講師,碩士生導(dǎo)師,主要從事基于模式生物的中藥活性成分篩選研究。

    張建琴,E-mail:jiangqinzh3@sxu.edu.cn,Tel:(0351)7018379;秦雪梅,E-mail:qinxm@sxu.edu.cn

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