普瑞巴林聯(lián)合曲馬多治療頑固性帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的療效和安全性

李 菁，喻燕波，孟濤江，陳 婷

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普瑞巴林聯(lián)合曲馬多治療頑固性帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的療效和安全性

李 菁1，喻燕波2，孟濤江3，陳 婷4

目的 觀察普瑞巴林聯(lián)合曲馬多治療頑固性帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)(病程超過3個(gè)月)的療效和安全性。方法 將56例帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者隨機(jī)分成試驗(yàn)組( 30例) 和對照組( 26 例) 。試驗(yàn)組給予普瑞巴林75～150 mg，2次/d，聯(lián)合曲馬多100 mg 2次/d；對照組予曲馬多100 mg，2次/d口服，觀察時(shí)間為6周。采用視覺模擬評分(VAS)評估治療前及治療后疼痛程度，同時(shí)觀察不良反應(yīng)。結(jié)果 經(jīng)過6周的治療，兩組患者VAS評分均較治療前降低，試驗(yàn)組較對照組VAS評分降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組有效率為76.7%，對組照有效率為46.1%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療期間普瑞巴林聯(lián)合曲馬多存在不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭昏、嗜睡及外周水腫等，且與劑量相關(guān)。結(jié)論 聯(lián)合應(yīng)用普瑞巴林和曲馬多對于治療頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛效果好，安全。

普瑞巴林; 曲馬多; 帶狀皰疹后神經(jīng)痛；療效和安全性

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)是指急性帶狀皰疹(acute herpes zoster, AHZ)皮損消退后，局部疼痛持續(xù)1～6個(gè)月的慢性神經(jīng)病理性疼痛，常見于老年人。AHZ年人群發(fā)病率為3.4‰，其危險(xiǎn)性隨年齡增大而增加, 50歲以上人群發(fā)病率則上升到11‰[1]。總體約10%以上的AHZ患者遺留有神經(jīng)痛，而50 歲以上人群 15%～25% 的患者遺留PHN，是目前疼痛科門診經(jīng)常遇到的一種病癥[2,3]。由于PHN引起的疼痛具有劇烈、頑固、易激惹等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)在用于治療PHN的有alpha-2 delta 配體(加巴噴丁和普瑞巴林)及其他抗痙攣藥物 (卡馬西平)、三環(huán)類抗抑郁藥、鴉片類藥物、外用止痛藥等[4]。由此可見，用于治療PHN的內(nèi)服藥物主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，普遍具有耐受不良、成癮性等不良后果，并且PHN非常頑固，治療困難且療效不佳[5]。因此，如何聯(lián)合用藥增加療效、縮短療程、避免耐受不良的發(fā)生、減少PGB濫用和成癮性的發(fā)生是治療PHN過程中重點(diǎn)研究的問題。本研究針對病程超過3個(gè)月的頑固性PHN患者，采用普瑞巴林和曲馬多聯(lián)合口服與單獨(dú)應(yīng)用曲馬多對比，觀察6周。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2014-05至2015-12在疼痛科就診的PHN患者。入選標(biāo)準(zhǔn): (1)符合帶狀皰疹診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)帶狀皰疹感染愈合后疼痛持續(xù)3個(gè)月以上；(3)疼痛評分≥4 分。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)受試者存在其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；(2)藥物治療依叢性差者。所有受試者均需知情同意，并簽署知情同意書，了解本研究的目的、方法和過程。將56例PHN患者隨機(jī)分成試驗(yàn)組(普瑞巴林+曲馬多組 30例)和對照組(曲馬多組26 例)。試驗(yàn)組男16例，女14例，年齡(50.0±6.6)歲，病程3～28個(gè)月。對照組男14例，女12例，年齡(48.1±4.8)歲，病程3～26個(gè)月。持續(xù)觀察6周，記錄第1周、第2周、第4周及第6周的疼痛程度及治療6周后的療效評價(jià)，所有患者均完成本研究，兩組患者年齡、性別、病程、治療前疼痛程度等一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法 普瑞巴林(商品名樂瑞卡，輝瑞制藥公司) 初始劑量為75 mg，2次/d，口服，根據(jù)疼痛程度及不良反應(yīng)情況調(diào)整劑量，若鎮(zhèn)痛效果差則增加劑量至150 mg，劑量增至 300 mg/d 后不再增加。曲馬多緩釋片(商品名: 奇曼丁，北京萌蒂制藥有限公司)基礎(chǔ)劑量為100 mg，2次/d，口服。

1.3 疼痛程度評分 采用視覺模擬評分法(VAS)評定: 0分為無痛，1～3分為輕度痛，4～6分為中度痛，7～10為重度痛[1]，同時(shí)記錄患者治療前及治療后記錄第1周、第2周、第4周及第6周VAS 評分。

1.4 觀察指標(biāo) 療效評價(jià)：(1)顯效，疼痛明顯緩解，偶有輕微疼痛，基本不影響睡眠；(2)有效，疼痛中度緩解，但時(shí)有疼痛，夜間痛醒1次；(3)微效，疼痛輕度緩解，夜間痛醒2次；(4)無效，疼痛基本無緩解，夜間痛醒3次以上，無法入睡。有效率(%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。藥物不良反應(yīng)：隨訪并詳細(xì)記錄治療過程中疼痛部位、性質(zhì)的變換、劑量調(diào)整程度及調(diào)整原因，出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如頭暈、嗜睡、外周水腫等癥狀。

2 結(jié) 果

2.1 疼痛治療效果評估 兩組病例在治療前疼痛 VAS 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過6周的治療，兩組VAS 評分較治療前均下降，試驗(yàn)組較對照組VAS評分降低更明顯(P<0.05，表1) 。試驗(yàn)組顯效11例，有效12例，微效6例，無效1例，總有效率76.7%；對照組顯效4例，有效8例，微效8例，無效6例，總有效率 46.1% 。試驗(yàn)組總有效率明顯高于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。

表1 兩組PHN患者治療前后VAS評分比較

組別例數(shù)治療前治療后1周2周4周6周試驗(yàn)組306．68±2．524．20±0．78①3．80±0．68①②2．41±0．42①②1．61±0．54①②對照組266．65±2．485．10±0．82①4．80±0．59①3．93±0．52①3．11±0．46①

注：試驗(yàn)組指普瑞巴林+曲馬多，對照組指單用曲馬多。與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.2 不良反應(yīng)情況 試驗(yàn)組中，發(fā)生頭暈5例，嗜睡2例，消化道癥狀2 例，周圍性水腫 2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為36.67%；對照組中，發(fā)生頭暈3例，消化道癥狀1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.38%；試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。兩組不良反應(yīng)經(jīng)過堅(jiān)持用藥3～5 d，自行緩解[2]。

3 討 論

PHN是典型的神經(jīng)病理性疾病，在疼痛科臨床中較為常見，PHN的神經(jīng)病理性痛呈現(xiàn)多樣性，表現(xiàn)為持續(xù)性或是突發(fā)性，誘發(fā)性或是自發(fā)性，燒灼樣或針刺樣，還有一些皮膚的異常感覺。疼痛的多樣性表明，不同PHN患者或同一患者不同時(shí)間有不同痛覺機(jī)制，同時(shí)由于機(jī)制尚未完全明了，導(dǎo)致PHN治療的困難，遷延時(shí)間長，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，不僅與外周神經(jīng)病變，而且與中樞神經(jīng)病變有關(guān)[7]。PHN患者較非PHN患者存在顯著的脊髓后角退化、表皮神經(jīng)分布密度降低，痛覺敏化和痛覺缺失是促使帶狀皰疹后神經(jīng)痛發(fā)生的兩個(gè)重要的病理生理學(xué)機(jī)制。目前臨床上經(jīng)常遇到PHN患者，病程超過3個(gè)月，導(dǎo)致頑固性神經(jīng)病理性疼痛，仍未采取有效的治療措施。

研究發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林廣泛分布于腦和脊髓中神經(jīng)元突觸前膜的電壓門控鈣離子α2-δ亞基特異性配體，減少突觸前膜的鈣離子內(nèi)流，可減少鈣離子依賴性神經(jīng)遞質(zhì)的過度釋放，如谷氨酸、P物質(zhì)、去甲腎上腺素等，最后發(fā)揮抗驚厥、止痛和抗焦慮作用[8]。其口服后迅速吸收且表現(xiàn)為線性藥代動(dòng)力學(xué)，口服吸收到達(dá)90%以上且與藥物服用劑量無關(guān)。主要以原型從尿液中排出，腎功能不全者應(yīng)減少用量。美國FDA于2004年已經(jīng)批準(zhǔn)其應(yīng)用于治療帶狀皰疹，單獨(dú)應(yīng)用普瑞巴林療程長至15～24周，且近年來，普瑞巴林耐受不良反應(yīng)報(bào)道增加，因此，探索聯(lián)合用藥，提高療效，降低耐受不良等勢在必行[9]。本研究中，試驗(yàn)組與對照組在治療前VAS評分顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過治療后的第4周、第6周后，試驗(yàn)組VAS評分明顯低于對照組，且總有效率也高于對照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其主要的不良反應(yīng)有頭暈、嗜睡、外周水腫等。盡管本研究中試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但經(jīng)過堅(jiān)持用藥3～5 d可自行緩解，如水腫明顯的可使用利尿藥處理。

綜上所述，試驗(yàn)組中聯(lián)合普瑞巴林和曲馬多治療頑固性帶狀皰疹后神經(jīng)痛，取得了令人滿意的效果，改善了患者的生活質(zhì)量，在常規(guī)使用藥物治療神經(jīng)病理性疼痛效果不佳時(shí)，可聯(lián)合應(yīng)用。這與文獻(xiàn)[10]研究報(bào)道相類似。由于本研究病例數(shù)較少，且缺乏長期隨訪，可能存在一定偏倚，有待多個(gè)臨床中心共同參與，進(jìn)一步研究。

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(2017-01-05收稿 2017-02-21修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Safety and efficacy of pregabalin combined with tramadol in treatment of intractable postherpetic neuralgia

LI Jing1，YU Yanbo2，MENG Taojiang3,and CHEN Ting4.

1.Department of Pain Management, Hainan Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Force, Haikou 570203, China; 2. Department of Pain Management, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China;3.Sanya Sanatorium，Chinese People’s Armed Police Force, Sanya 572023，China；4.Wuxi Red Cross Central Blood Station,Wuxi 214021,China

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of pregabalin combined with tramadol in the treatment of patients with postherpetic neuralgia (PHN) caused by refractory herpes zoster(the pain lasted more than 3 months).Methods Fifty-six patients with PHN caused by refractory herpes zoster were randomly divided into two groups: treatment group (30 patients) and control group (26 patients). The treatment group was given pregabalin, 75-150 mg BID combined with tramadol 100 mg BID for six weeks. The control group received tramadol 100 mgBID for six weeks. The degree of pain before and after treatment was evaluated using the Visual analogue scale (VAS), while the adverse effects were observed.Results After six weeks of treatment, the VAS scores of both groups were significantly deceased, especially in the treatment group (P<0.05).The efficacy in the treatment group (76.7%) was significantly different from that in the control group (46.1%)(P<0.01). In this study, adverse effects of pregabalin were mainly manifested as dizziness, drowsiness and peripheral edema, which were dose related.Conclusions It is safe and effective to treat PHN caused by refractory herpes zoster with pregabalin combined with tramadol.

puribalin; tramadol; postherpetic neuralgia; efficacy and safety

醫(yī)學(xué)期刊常用字詞正誤對照表

李 菁，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。

1.570203 海口，武警海南總隊(duì)醫(yī)院疼痛科;2.330006,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院疼痛科；3.572023,武警三亞療養(yǎng)院；4.214021，無錫市紅十字中心血站

喻燕波，E-mail:dove5640@163.com

R752.12