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    雷替曲塞聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌的臨床觀察

    2017-06-01 17:14:38王月陳鐵軍于麗萍
    中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥 2016年33期
    關(guān)鍵詞:晚期胃癌多西他賽化學(xué)治療

    王月 陳鐵軍 于麗萍

    【摘要】 目的 探討雷替曲塞聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌的療效及安全性。方法 一線化療治療失敗或緩解后再進(jìn)展的35 例晚期胃癌患者, 給予雷替曲塞聯(lián)合多西他賽方案化療, 21 d為1 個(gè)周期, 2 個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效, 觀察化療期間毒副反應(yīng)。結(jié)果 35 例患者中, 0 例完全緩解(CR), 7 例部分緩解(PR), 15 例穩(wěn)定(SD), 13 例進(jìn)展(PD), 有效率(RR)為 20.0%, 疾病控制率(DCR)為 62.9%, 中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)4.2 個(gè)月。主要的毒副反應(yīng)為血液毒性、關(guān)節(jié)疼痛、乏力、惡心嘔吐、液體潴留、周圍神經(jīng)毒性及轉(zhuǎn)氨酶升高, 多為Ⅰ~Ⅱ度, 對(duì)癥處理后可逆轉(zhuǎn)。結(jié)論 雷替曲塞聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌, 患者可獲益, 且不良反應(yīng)可耐受, 值得臨床進(jìn)一步證實(shí)。

    【關(guān)鍵詞】 雷替曲塞;多西他賽;晚期胃癌;化學(xué)治療

    DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.33.024

    Clinical observation of raltitrexed combined with docetaxel in second-line treatment of advanced gastric cancer WANG Yue, CHEN Tie-jun, YU Li-ping. Department of Medical Oncology, Benxi City Central Hospital, Benxi 117000, China

    【Abstract】 Objective To investigate curative effect and safety by raltitrexed combined with docetaxel in second-line treatment of advanced gastric cancer. Methods A total of 35 patients with progressed advanced gastric cancer after failed or relieved first-line chemotherapy all received raltitrexed combined with docetaxel as chemotherapy regimen, with 21 d as 1 course. After 2 courses, their curative effects were evaluated and toxic and side effects during chemotherapy were observed. Results Among the 35 patients, there were 0 complete remission (CR) case, 7 partial remission (PR) cases, 15 cases with stable disease (SD), and 13 cases with progress disease (PD). Their response rate (RR) was 20.0%, disease control rate (DCR) was 62.9%, and median progression-free survival (PFS) as 4.2 months. Main toxic and side effects included grade Ⅰ~Ⅱ of hematotoxicity, arthralgia, weak, nausea and vomiting, fluid retention, peripheral nerve toxicity and increased transaminase, which were reversed by symptomatic treatment. Conclusion Combination of raltitrexed and docetaxel in second-line treatment of advanced gastric cancer provides beneficial effect for patients with tolerable adverse reactions. It is worth further clinical confirmation.

    【Key words】 Raltitrexed; Docetaxel; Advanced gastric cancer; Chemotherapy

    胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一, 居全世界癌癥病死率的第2 位。胃癌的治療以手術(shù)為主, 然多數(shù)患者僅通過(guò)手術(shù)難以治愈或發(fā)現(xiàn)時(shí)已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。故化療在晚期胃癌的治療中占有重要地位。而接受一線化療后的晚期胃癌患者中位PFS僅為5~6 個(gè)月, 中位總生存期(OS)多為1 年左右, 因此對(duì)于復(fù)發(fā)進(jìn)展后的胃癌治療顯得尤為重要。目前有研究表明, 對(duì)體力狀況較好的晚期胃癌患者, 二線治療能夠降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)。本科將雷替曲賽聯(lián)合多西他賽用于一線化療后復(fù)發(fā)的晚期胃癌的治療, 觀察其療效及安全性, 結(jié)果如下。

    1 資料與方法

    1. 1 一般資料 2015年1~8月本科收治晚期胃癌患者35例, 均為接受一線FOLFOX方案化療治療失敗或再次進(jìn)展的病例, 其中男28 例, 女7 例, 年齡36~65 歲, 平均年齡52 歲。入組標(biāo)準(zhǔn):①病理組織學(xué)確診, 證實(shí)為胃或胃食管結(jié)合部腺癌。②體力狀況ECOG評(píng)分0~2分, 預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3 個(gè)月以上。③至少有1 個(gè)可測(cè)量病灶。④血常規(guī)、肝腎功能及心電圖無(wú)異常。排除標(biāo)準(zhǔn): ①嚴(yán)重心肺疾病或不能耐受化療或有化療禁忌者。②腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓者。③并發(fā)腸梗阻或不完全性腸梗阻者。④單發(fā)病灶轉(zhuǎn)移可行手術(shù)治療者。

    1. 2 治療方法 雷替曲塞3 mg/m2, 15 min 靜脈滴注第1天, 多西他賽75 mg/m2, 1 h靜脈滴注第1 天, 3 周為1個(gè)療程, 2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。多西多賽化療前1 d、當(dāng)天及第2 天口服地塞米松7.5 mg, 2次/d, 以降低多西他賽所致液體潴留綜合征發(fā)生率。常規(guī)給藥保肝、保胃及止吐治療。如病情進(jìn)展或患者不能耐受化療的終止試驗(yàn)。

    1. 3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①每次治療前完善血常規(guī)、生化常規(guī)及腫瘤標(biāo)志物, 2個(gè)周期后, 復(fù)查影像學(xué)。近期療效通過(guò)觀察RR、DCR判定, 按照實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)進(jìn)行評(píng)價(jià), 分為CR、PR、SD和PD。RR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%;DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。毒性反應(yīng)分級(jí)(NCI-CTC 4.0)參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所進(jìn)行分級(jí), 0~Ⅳ級(jí)。②通過(guò)門診復(fù)診和電話溝通等方式進(jìn)行隨訪, 時(shí)間截止2015年10月1日。PFS:二線化療開(kāi)始至疾病再次出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時(shí)間。但截至隨訪時(shí)間為止, 大部分患者仍存活, OS仍在進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)中。

    2 結(jié)果

    2. 1 近期療效 35例患者共完成化療138個(gè)周期, 平均化療3.9個(gè)周期。其中CR 0例, PR 7例, SD 15例, PD 13例, RR為20.0%, DCR為62.9%。

    2. 2 遠(yuǎn)期療效 截止隨訪時(shí)間, 35例晚期胃癌患者中位PFS為4.2個(gè)月(3.10~5.30個(gè)月)。其中有1例患者共完成6個(gè)周期化療, 療效評(píng)價(jià)SD, PFS達(dá)9.1個(gè)月。

    2. 3 毒副反應(yīng) 常見(jiàn)毒副反應(yīng)是血液毒性、關(guān)節(jié)疼痛、乏力、惡心嘔吐、液體潴留、周圍神經(jīng)毒性及轉(zhuǎn)氨酶升高等, 多為Ⅰ~Ⅱ度, 對(duì)癥處理后可逆轉(zhuǎn)。血液毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少及貧血, 其中有1例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓功能抑制伴發(fā)熱, 給予升白細(xì)胞及抗生素抗感染對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn), 未影響后續(xù)治療。2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重液體潴留綜合征, 主要表現(xiàn)為外周進(jìn)行性水腫及少量胸腔積液, 但化療結(jié)束后可自行吸收。35例患者均未觀察到心臟毒性、黏膜炎及腎功能異常等, 無(wú)因毒性反應(yīng)不耐受終止化療或延遲化療者, 無(wú)治療相關(guān)性死亡。

    3 討論

    胃癌是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤, 近年來(lái)雖然有效治療手段增多, 但仍是惡性腫瘤死亡的主要原因。與最佳支持治療相比, 化療可延長(zhǎng)PFS, 提高生活質(zhì)量, 是晚期胃癌的主要治療手段。以5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療構(gòu)成了晚期胃癌一線藥物治療的主要治療手段。但胃癌易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥, 接受一線化療后大部分患者仍會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展, 這部分患者大多數(shù)需要接受二線化療。但由于東方人群中以彌散型胃癌較多, 而西方人群中以食管結(jié)合部腺癌較常見(jiàn), 不同胃癌的生物學(xué)特征和治療的耐受性的差異, 導(dǎo)致接受二線化療的大部分病例在東亞地區(qū)。故晚期胃癌的二線化療方案選擇還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù), 國(guó)際上亦無(wú)公認(rèn)推薦方案。因此, 如何選擇有效率較高而毒副作用相對(duì)較小的二線化療方案是近幾年來(lái)胃癌研究熱點(diǎn)。

    晚期胃癌二線治療缺乏大樣本Ⅲ期臨床研究結(jié)果, 但多個(gè)小樣本研究證實(shí)了紫衫類藥物二線治療胃癌能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間[1], 優(yōu)于單純最佳支持治療。Kim等[2]把多西他賽用于順鉑治療后進(jìn)展的晚期胃癌患者, 中位PFS為1.97個(gè)月, 中位OS為11.57個(gè)月;進(jìn)一步對(duì)比了在多西他賽基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑, 結(jié)果顯示聯(lián)合組客觀緩解率為20%, 中位PFS 為4.93個(gè)月, 優(yōu)于多西他賽組, 提示多西他賽聯(lián)合治療方案患者能獲得更大益處[3-8]。雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物, 特異性地抑制胸苷酸合酶(TS), 導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞死亡, 最終達(dá)到抗腫瘤作用。雷替曲賽經(jīng)還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞, 在葉酸基多聚谷氨酸合酶作用下代謝成一系列的多聚谷氨酸, 而多聚谷氨酸比雷替曲賽具有更強(qiáng)的TS抑制作用, 貯存在細(xì)胞內(nèi)可以更強(qiáng)的抑制DNA合成。與5-FU相比, 雷替曲塞是直接和特異性的胸苷酸合酶抑制劑, 兩者結(jié)合位點(diǎn)不同, 可在細(xì)胞內(nèi)潴留, 長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用, 且與5-FU不產(chǎn)生交叉耐藥[9-14]。目前5-FU是晚期胃癌化療的基礎(chǔ)用藥, 因此經(jīng)過(guò)一線化療中大部分患者均使用過(guò)5-FU類藥物, 而一線治療結(jié)束后疾病進(jìn)展的患者可能存在5-FU類藥物耐藥, 故二線治療選擇雷替曲賽理論上是較好的一個(gè)選擇[15-21]。洪雷等[3]通過(guò)建立人胃癌MGC-803細(xì)胞荷瘤鼠模型, 證實(shí)雷替曲塞對(duì)人胃癌細(xì)胞MGC-803裸鼠有抑瘤作用, 且雷替曲塞和5-FU之間的抑瘤作用, 無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。王清波等[4]觀察伊立替康聯(lián)合雷替曲賽二線治療晚期胃癌, 有效率為 15.2%, DCR為63.6%, 中位PFS 為3.3個(gè)月。

    本研究中, 雷替曲塞聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌, RR為20.0%, DCR為62.9%, 中位PFS為 4.2個(gè)月, 比報(bào)道的單藥多西他賽二線治療晚期胃癌的有效率高[2], 且不劣于王清波等[4]報(bào)道的伊立替康聯(lián)合雷替曲賽二線治療晚期胃癌的研究結(jié)果。本研究中還發(fā)現(xiàn), 主要毒性反應(yīng)為血液毒性、關(guān)節(jié)疼痛、惡心嘔吐、乏力及轉(zhuǎn)氨酶升高、周圍神經(jīng)毒性等, 多為Ⅰ~Ⅱ度, 對(duì)癥處理后可逆轉(zhuǎn)。只有1例患者出現(xiàn)粒細(xì)Ⅳ度骨髓功能抑制, 給藥重組人粒細(xì)胞刺激因子后好轉(zhuǎn), 未影響后續(xù)治療。2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重液體潴留綜合征, 主要表現(xiàn)為外周進(jìn)行性水腫及少量胸腔積液, 但化療結(jié)束后可吸收。無(wú)心臟毒性及腎功異常等病例。

    綜上所述, 雷替曲塞聯(lián)合多西他賽二線治療晚期胃癌, 可使患者獲益, 且不良反應(yīng)可耐受, 值得進(jìn)一步大樣本證實(shí)。

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    [收稿日期:2016-09-27]

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