絕經(jīng)期激素治療在圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群中的應用價值

李麗 高偉聰 周淑艷 楊超 劇蘊慧 劉改欣

·論著·

絕經(jīng)期激素治療在圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群中的應用價值

李麗 高偉聰 周淑艷 楊超 劇蘊慧 劉改欣

目的 探討絕經(jīng)激素治療在圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群中的應用價值，為臨床預防2型糖尿病提供參考依據(jù)。方法 200例圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群隨機分為對照組和治療組,每組100 例,對照組給予常規(guī)的健康干預,而治療組在此基礎(chǔ)上采用替勃龍進行治療,治療24個月后觀察2組患者性激素[雌二醇(E2)、促卵泡素(FSH)、黃體生成素(LH)、孕酮(P)]、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素及穩(wěn)態(tài)胰島素評估指數(shù)(HOMA-IR)水平,并采用EZSCAN-糖尿病風險評估系統(tǒng)對2組患者治療前后的身體不同部位的汗腺功能[電導率(ECC)測定]進行分析。結(jié)果 治療組E2水平明顯升高,對照組明顯下降，治療后治療組PG、 2 hPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR明顯下降，對照組明顯升高，治療后2組比較(P<0.05)，經(jīng)過24個月的治療治療組手和腳的ESC數(shù)值均明顯高于對照(P<0.01)，治療組左手、右手、左腳、右腳ESC數(shù)值均明顯高于對照，而EZSCAN刻度值明顯低于對照組(P<0.01)，2組均未發(fā)生明顯的不良反應。結(jié)論 圍絕經(jīng)期絕經(jīng)激素治療在圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群中進行應用，有可能會降低其糖尿病的發(fā)病風險。

圍絕經(jīng)期；2型糖尿??；絕經(jīng)期激素治療；胰島素抵抗

隨著我國社會發(fā)展和人們飲食習慣的改變，糖尿病的發(fā)病日益增加， 我國糖尿病患者人數(shù)在全球范圍內(nèi)位居第二位[1]，其中2型糖尿病患者占90%～95%[2],目前無特效的2型糖尿病治療方案，只能終身服藥，并且并發(fā)癥眾多，嚴重危害我國人民群眾的身體健康安全，因此如何預防2型糖尿病的發(fā)生，成為降低糖尿病發(fā)病率的關(guān)鍵措施。2型糖尿病高危人群大約以每年10%～20%的速度轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病患者[3,4]，特別是圍絕經(jīng)期的女性伴有糖尿病高危因素轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病患者的概率更大[5]，為此本研究在健康干預的基礎(chǔ)上采用絕經(jīng)期激素治療對圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群中進行治療，觀察其對圍絕經(jīng)期女性糖尿病發(fā)病風險的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1～8月間來石家莊市第二醫(yī)院婦科就診的200例圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群為研究對象，按照數(shù)字表隨機分組的方法分為治療組和對照組，每組50例。治療組患者平均年齡(49.78±3.38)歲；BMI(23.42±1.67)kg/m2，對照組平均年齡(49.86±3.43)歲,BMI(23.86±1.64)kg/m2。2組研究對象一般資料具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①圍絕經(jīng)期綜合征診斷標準符合《中華婦產(chǎn)科學》為診斷依據(jù)[6]，以潮熱汗出、失眠、情緒障礙、陰道干澀等為主要癥狀。 雌二醇 (estradiol，E2) 降 低，促 卵 泡 素(follicle-stimulatinghormone，F(xiàn)SH) 和黃體生成素(luteinizinghormone，LH) 顯著升高；②符合《中國糖尿病防南》中2型的高危人群的標準[7];③肝腎功能正常；④ 3個月內(nèi)未使用過激素類藥物；⑤無激素類藥物使用禁忌證。

1.2.2 排除標準：①原因不明的陰道出血；②已知或懷疑患有乳腺癌或有與激素相關(guān)的惡性腫瘤；③患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾??；④患有血卟啉癥、耳硬化癥、腦膜瘤患者；⑤已經(jīng)患有糖尿病或者糖尿病并發(fā)癥；⑥未能按要求來院進行隨訪的患者；⑦在院外自行服用降血糖藥物。

1.3 方法 經(jīng)過本院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書后開始本研究，2組均給予飲食控制、適量的進行運動、根據(jù)研究對象情況情況給予降血脂，降血壓等治療，糖尿病知識宣傳教育、血糖監(jiān)測，同時給予谷維素20mg,3次/d,口服,維生素E50mg,1次/d,口服，如果患者轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，給予降血糖治療,治療組在此基礎(chǔ)上采用替勃龍(北京紫竹藥業(yè)有限公司,批準文號：H20020198) 1.25～2.5mg,1次/d,口服,2組均連續(xù)用藥24個月。

1.4 觀察指標 所有研究對象每3個月觀察血糖變化情況，其中轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉难芯繉ο?，在降血糖之前抽取靜脈血，其余研究對象在治療結(jié)束后觀察：(1)性激素水平：采用ELISA法測定LH、FSH、孕酮(P) 和E2，試劑盒由上海盈公酶聯(lián)檢測試劑有限公司；(2)測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素，在餐后2h抽血檢驗餐后2h血糖(2hPG)、并計算穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)(HOMA-IR)；(3)：EZSCAN-糖尿病風險評估系統(tǒng)對患者進行糖尿病發(fā)病風險評估：由我院內(nèi)分泌科經(jīng)驗豐富的執(zhí)業(yè)醫(yī)師采用法國Impeto公司EZSCAN-糖尿病風險評估系統(tǒng)對患者治療前后的糖尿病發(fā)病風險進行評估，將患者的雙手和雙腳放在電極上，靜息3min檢測，EZSCAN-糖尿病風險評估系統(tǒng)以低直流電壓誘導的反向離子電滲為基礎(chǔ)，應用計時電流法計算身體不同部位的電導率(ESC)來評估身體不同部位的汗腺功能[8,9]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后性激素水平變化情況 2組治療前性激素水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后治療組LH，F(xiàn)SH明顯下降，對照組明顯升高，治療組治療后P和E2明顯升高，對照組則明顯下降，與治療前比較(P<0.05)，2組治療后性激素指標比較(P<0.05)。見表1。

組別LH(U/L)FSH(pmol/L)P(pmol/L)E2(nmol/L)治療組 治療前16．34±3．5335．24±7．532．46±0．6215．13±3．34 治療后12．23±2．56?#29．13±6．95?#3．63±0．89?#22．23±6．31?#對照組 治療前16．53±3．3435．23±9．822．44±0．5315．12±3．54 治療后21．95±4．53?41．27±11．96?2．13±0．71?17．89±4．56?

注:與治療前比較,*P<0.05；與對照組比較,#P<0.05

2.2 2組2型糖尿病發(fā)表率及相關(guān)指標變化情況 經(jīng)過24個月的隨訪觀察發(fā)展治療組6例患者轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，對照組16例患者轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病，2組比較差異有明顯的統(tǒng)計學意義(χ2=5.8275，P=0.0158),治療前FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR等水平2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療后治療組PG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR明顯下降，對照組則明顯升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

組別FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)空腹胰島素(μU/ml)HOMA?IR治療組 治療前5．26±1．868．95±2．965．63±1．756．34±1．321．49±0．63 治療后5．03±1．35?#8．13±2．89?#5．03±1．31?#6．01±1．23?#1．28±0．57?#對照組 治療前5．23±1．828．94±2．835．52±1．646．64±1．371．50±0．56 治療后6．17±1．969．83±3．216．45±1．9711．23±1．451．89±0．89

注:與治療前比較,*P<0.05；與治療組比較,#P<0.05

2.3 2組治療后ESC數(shù)值比較 治療組左手，右手，左腳，右腳ESC數(shù)值均明顯高于對照，而EZSCAN刻度值明顯低于對照組，差異均有顯著的統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

組別左手右手左腳右腳EZSCAN刻度值(%)治療組61．34±17．8467．65±20．8688．34±16．5376．63±11．6326．24±6．45對照組46．34±11．6753．96±18．6751．78±13．7843．34±12．5339．24±11．34t值7．03634．890216．988519．47299．9647P值0．00000．00080．00000．00000．0000

2.4 不良反應情況 治療組發(fā)生不規(guī)則陰道出血8例，發(fā)生乳房脹痛1例，不良反應較為輕微，經(jīng)過對癥治療均緩解，未影響進行治療，對照組未發(fā)生藥物導致的不良。

3 討論

糖尿病特別是2型糖尿病是危害人類生命健康的最常見疾病之一[10]。目前全球范圍內(nèi)大約有2.3億糖尿病患者，并且以每年7百萬速度增加，據(jù)估計到2025 年全球范圍內(nèi)糖尿病患者會高達3.8億[11]。在我國，糖尿病的患病率在近十年翻了近2倍，且增勢不減。預防2型糖尿病的發(fā)生是疾病控制的主要措施之一，對2 型糖尿病早期預防，有效的進行早期干預，將有減少2型糖尿病的發(fā)生， 改善糖尿病高危險人群的生活質(zhì)量，從而降低因糖尿病治療而導致的嚴重經(jīng)濟負擔。

研究顯示，給予2型糖尿病高危人群適當干預可顯著延遲或預防2型糖尿病發(fā)生，在我國大慶地區(qū)進行的一項研究證實，飲食和運動干預可以明顯降低糖耐量受損高危的 2 型糖尿病發(fā)病或降低發(fā)病率[12]。圍絕經(jīng)期是女性一段特殊的生理時期,這一時期女性的卵巢功能不斷下降,導致體內(nèi)性激素水平發(fā)生一系列的改變，從而使圍絕經(jīng)期女性容易發(fā)生各種代謝紊亂癥狀或相關(guān)疾病[13]，其中糖尿病是圍絕經(jīng)期女性最容易發(fā)生的疾病，Kim[14]研究顯示,絕經(jīng)前的女性糖尿病的患病率遠遠低于同年齡男性,但是圍絕經(jīng)期女性糖尿病的患病率明顯升高，在絕經(jīng)后糖尿病發(fā)病率明顯高于同齡男性，其中糖尿病是圍絕經(jīng)期女性最容易發(fā)生的疾病， 特別是伴有13種2型糖尿病高危因素[7]的圍絕經(jīng)期女性更容易發(fā)生2型糖尿病，糖尿病可以導致患者發(fā)生心腦血管、神經(jīng)、腎臟、眼等器官或組織的損傷，嚴重威脅圍絕經(jīng)期女性的身體健康，特別圍絕經(jīng)期女性喪失了雌激素對于心血管系統(tǒng)的保護作用，容易發(fā)生心腦血管疾病，如果圍絕經(jīng)期女性發(fā)生糖尿病，其心血管疾病的發(fā)病的危險程度將極大增加[15]，因此預防圍絕經(jīng)期女性發(fā)生糖尿病具有重要的臨床意義和社會價值。

目前對于2型糖尿病高危人群多采用飲食控制和運動干預，而圍絕經(jīng)期女性容易發(fā)生糖尿病可能與雌激素水平下降導致胰島素抵抗密切相關(guān)[16],圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群進行常規(guī)的飲食控制和運動干預，是否也有必要在此基礎(chǔ)上給予絕經(jīng)期激素治療，目前罕有相關(guān)報道研究。自20世紀40年底開始使用激素替代治療圍絕經(jīng)期綜合征，但患者對絕經(jīng)期激素治療不良反應的擔憂，使絕經(jīng)期激素治療的應用在一定時間內(nèi)進入了低谷，直到近年來，眾多研究明確絕經(jīng)期激素治療對圍絕經(jīng)期女性具有改善圍絕經(jīng)期癥狀、降低心血管發(fā)病風險、提高圍絕經(jīng)期女性生活質(zhì)量的臨床效果[17]，同時2012年底在國際絕經(jīng)學會(international menopause society,IMS)的組織下，國際絕經(jīng)領(lǐng)域的各主要團體對絕經(jīng)期激素治療的應用，達成了共識， 對于年齡<60 歲或絕經(jīng) 10 年內(nèi)的女性絕經(jīng)激素治療益處大于風險[18]。目前多個研究認為絕經(jīng)期激素治療能降低非糖尿病女性的胰島素抵抗指數(shù)，空腹血糖水平[19]。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會絕經(jīng)學組的最新指南也認為圍絕經(jīng)期絕經(jīng)激素對減少圍絕經(jīng)期女性代謝綜合征的發(fā)生具有一定的效果[20],為此本研究分別采用飲食控制、適量的進行運動和在常規(guī)干預的基礎(chǔ)上給予絕經(jīng)期激素治療治療對圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群進行干預，結(jié)果顯示絕經(jīng)期激素治療的研究對象雌激素水平明顯升高，而血糖水平和空腹胰島素、HOMA-IR明顯下降，并且EZSCAN糖尿病風險評估系統(tǒng)對兩組研究對象進分析， EZSCAN糖尿病風險評估系統(tǒng)，其主要是通過測量皮膚表面與氯離子濃度有關(guān)的電化學變化來評估研究對象的汗腺功能，來評估糖尿病發(fā)病的風險程度， Mayaudon等[21]研究顯示糖尿病患者電導率顯著低于健康對照組,導致這一結(jié)果的原因可能是糖尿病在發(fā)病初期已經(jīng)影響了泌汗神經(jīng)功能,汗液的氯離子濃度會下降，因此ESC數(shù)值會明顯下降，而本研究結(jié)果顯示治療組左手、右手、左腳、右腳ESC數(shù)值均明顯高于對照，從側(cè)面反映出采用絕經(jīng)期激素治療可以有效的降低2型糖尿病的發(fā)病風險。這是因為絕經(jīng)期激素治療對胰島素抵抗有一定的改善作用[22]，Gambacciani等[23]使用絕經(jīng)期激素治療治療12個月以上的圍絕經(jīng)期女性空腹血糖、胰島素下降，同時胰島素抵抗指數(shù)明顯下降 。Salpeter等[24]采用Meta分析1966 年至2005 年10年間的研究108項研究，結(jié)果顯示對于沒有糖尿病的圍絕經(jīng)期女性絕經(jīng)期激素能降低中心性肥胖、胰島素抵抗指數(shù)以以及糖尿病發(fā)生的概率，對于已經(jīng)患有糖尿病的圍絕經(jīng)期女性，絕經(jīng)期激素治療能降患者低空腹血糖和胰島素抵抗指數(shù),對于雌激素改善胰島素抵抗的原因，目前的研究認為，雌激素可以通過影響經(jīng)典的雌激素受體和及基因組效應機制，防止胰島細胞的凋亡，改善其功能，促進胰島素的合成和分泌，從而發(fā)揮降低血糖水平的作用;同時雌激素也可以通過非典型的雌激素膜受體，經(jīng)一系列級聯(lián)反應促進胰島素的分泌，從而改善胰島素抵抗的發(fā)生[25]。

綜上所述，本研究認為圍絕經(jīng)期絕經(jīng)激素在圍絕經(jīng)期2型糖尿病高危人群進行應用可以有效的提高雌激素水平，降低胰島素抵抗，從而可以有效的降低其的糖尿病發(fā)病風險，并且不良反應輕微，但是本研究存在研究樣本含量偏少，為對患者進行長期隨訪的局限性，因此本研究將進一步加大樣本含量，并對研究對象進行長期隨訪。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.10.018

項目來源：石家莊市科學技術(shù)研究與發(fā)展指導計劃(編號：141463233)

050051 河北省石家莊市第二醫(yī)院婦科(李麗、周淑艷、楊超、劇蘊慧、劉改欣)，檢驗科(高偉聰)

R

A

1002-7386(2017)10-1504-04

2016-11-17)