胰島素抵抗與心腦血管疾病關(guān)系研究進展

羅先虎

[摘要]隨著對心腦血管疾病發(fā)病機制的研究，胰島素抵抗的研究越來越受到重視，近期胰島素抵抗與心腦血管疾病的關(guān)系再次成為臨床研究熱點，它有助于心腦血管疾病的診斷、病情嚴重程度判斷以及治療。

[關(guān)鍵詞]胰島素抵抗；心腦血管疾??；干預

[中圖分類號] R714.252 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）12（b）-0022-03

Research progress of the relationship between insulin resistance and cardio-cerebrovascular diseases

LUO Xian-hu

Department of Cardiology，People′s Hospital of Wanzhou District in Chongqing City，Chongqing 404100，China

[Abstract]With the development of research about the pathogenesis of cardio-cerebrovascular diseases，more and more attention is paid to insulin resistance.Recently，the relationship between insulin resistance and cardio-cerebrovascular diseases has been a hot area in clinical research.It is helpful for the diagnosis，distinguishment of disease severity and treatment of cardio-cerebrovascular diseases.This review provides a update on progress about relationship between insulin resistance and cardio-cerebrovascular diseases.

[Key words]Insulin resistance；Cardio-cerebrovascular diseases；Intervention

胰島素抵抗是指機體對胰島素生理作用的反應(yīng)性降低，為維持血糖的穩(wěn)定，機體代償性分泌過多胰島素從而產(chǎn)生高胰島素血癥。胰島素抵抗概念最初源于20世紀50年代，研究人員發(fā)現(xiàn)血清胰島素水平低的患者其胰島素敏感性強，而血清胰島素水平高的患者則對胰島素不敏感，由此產(chǎn)生胰島素抵抗的概念。胰島素抵抗形成的機制十分復雜，多由復雜的遺傳背景和不良環(huán)境因素共同作用產(chǎn)生，其中胰島素信號轉(zhuǎn)導障礙是導致胰島素抵抗形成的重要環(huán)節(jié)。大量研究表明，胰島素抵抗不僅與2型糖尿病發(fā)病有關(guān)，而且與心腦血管疾病的發(fā)生也有著密切的關(guān)系。

1胰島素抵抗與心腦血管疾病

1.1胰島素抵抗與糖尿病

眾所周知，糖尿病本質(zhì)是一種心血管疾病，是冠心病的等危癥。胰島素抵抗初期，機體通過代償性增強胰島素分泌維持血糖的穩(wěn)定，但長期超負荷工作使胰腺β細胞功能下降，當產(chǎn)生的胰島素不足以增強胰島素敏感性時，血清中葡萄糖的穩(wěn)態(tài)就會遭到破壞，進而出現(xiàn)葡萄糖的耐量降低，最終導致2型糖尿病的發(fā)生。最近研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的1型糖尿病患者也存在胰島素抵抗[1]。

1.2胰島素抵抗與高血壓

早在1966年，Weborn首先提出了高血壓與高胰島素之間的關(guān)系，但未引起人們重視，近年通過測定胰島素敏感性已進一步證實原發(fā)性高血壓患者存在胰島素抵抗。Giorqis等[2]研究顯示肥胖青少年從青春前期到青春期間血壓的變化與胰島素抵抗有關(guān)，青春期胰島素抵抗大于青春前期，胰島素抵抗的變化影響收縮壓和舒張壓的變化，并且胰島素抵抗的改變與血壓早期進展有關(guān)，胰島素抵抗致血壓升高的機制尚不清楚，可能與下列因素有關(guān)。①交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加：胰島素抵抗及并發(fā)的高胰島素血癥可刺激交感神經(jīng)使其活性增強，并促進腎上腺分泌腎上腺素和去甲腎上腺素，使心排血量和外周血管阻力增加，同時血中兒茶酚胺增加，促進血管平滑肌增厚，以致血管管腔狹窄，導致血壓升高[3]。②增加血管活性物質(zhì)的分泌：胰島素可刺激血管內(nèi)皮細胞分泌和合成內(nèi)皮素，內(nèi)皮素可導致血管平滑肌收縮，使外周血管阻力，從而使血壓升高。另外，高胰島素血癥時，內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮細胞合成和分泌一氧化氮減少，致血管舒張功能喪失，引起血管收縮痙攣導致血壓升高[4]。③細胞內(nèi)鈣含量增加：胰島素抵抗時細胞膜上磷脂含量改變，胰島素刺激Ca2+-ATP酶的結(jié)合反應(yīng)能力降低，細胞內(nèi)Ca2+水平升高，興奮收縮耦聯(lián)增強，血管收縮或痙攣，外周血管平滑肌張力增加，以及阻力血管對去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等加壓物質(zhì)敏感性增加，血壓升高。

1.3胰島素抵抗與冠心病及其支架內(nèi)再狹窄

大量研究顯示，胰島素抵抗與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。胰島素抵抗程度與動脈粥樣硬化呈正相關(guān)，它是動脈粥樣硬化的主要危險因素[5]，發(fā)病機制可能為胰島素抵抗患者血管內(nèi)皮細胞功能障礙，凝血系統(tǒng)激活，血漿中纖溶酶原激活抑制劑-1的水平增加，從而導致脂質(zhì)沉著和血栓形成，引起冠心病。王輝宇等[6]研究顯示胰島素抵抗與冠心病嚴重程度有明顯相關(guān)性，單支病變組、雙支病變組和多支病變組胰島素抵抗均高于對照組，雙支病變組和多支病變組高于單支病變組（P<0.05），雙支病變組與多支病變組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。最近研究顯示，胰島素抵抗與冠心病支架內(nèi)再狹窄相關(guān)，胰島素抵抗情況可以作為預測支架內(nèi)再狹窄的指標[7]。

1.4胰島素抵抗與冠脈不穩(wěn)定斑塊

斑塊的不穩(wěn)定是導致急性冠脈事件最重要的原因。Park等[8]通過血管內(nèi)超聲檢測罪犯冠脈血管時，發(fā)現(xiàn)存在胰島素抵抗患者罪犯冠脈壞死核心比無胰島素抵抗患者壞死核心數(shù)量大得多，從而證明胰島素抵抗在罪犯冠脈易損斑塊發(fā)病機制中起著重要作用，并且是一個獨立危險因素。Iguchi等[9]選擇155個經(jīng)PCI治療的患者，通過光學相干斷層成像檢測冠脈狹窄的地方發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗程度高的患者，斑塊的纖維帽薄，多變量分析顯示，存在薄纖維帽是急性冠脈綜合征獨立預測因素。

1.5胰島素抵抗與心力衰竭

心力衰竭是由于心臟的收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，使心輸出量絕對或相對不足，以至不能滿足機體代謝需要的病理生理過程稱為心力衰竭（heart failure，HF），分為左室射血分數(shù)保留的心衰（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）、左室射血分數(shù)降低的心衰（HF with reduced ejection fraction，HFrEF）。Scherbakov等[10]研究顯示，在非糖尿病的人群中，納入HFpEF、HFrEF和正常人三者相互比較，HFpEF和HFrEF兩者在胰島素抵抗方面雖無統(tǒng)計學意義，但是HFrEF在IR方面更為嚴重，而HFpEF、HFrEF兩者與正常人比較，胰島素抵抗有統(tǒng)計學意義。

1.6胰島素抵抗與缺血性腦卒中

缺血性腦卒中是指局部腦組織包括神經(jīng)細胞、腔質(zhì)細胞和血管由于血液供應(yīng)缺乏而發(fā)生的壞死。年齡多在40歲以上，男性多于女性，常引起言語及肢體活動障礙，嚴重者可引起死亡。Jotic等[11]研究證實，在缺血性腦卒中患者中，不管是糖尿病患者還是非糖尿病患者，胰島素抵抗和凝血酶元激活因子的抑制因子（PAI-1）較正常人升高，有統(tǒng)計學意義；而糖尿病患者比非糖尿病患者胰島素抵抗和PAI-1升高更明顯，有統(tǒng)計學意義。從而證明，預防繼發(fā)腦卒中，控制胰島素抵抗和PAI-1可能是一個重要的靶目標。Chantler等[12]在研究肥胖大鼠時發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)微血管的稀疏與胰島素抵抗有關(guān)，而大腦皮質(zhì)微血管的密度程度是缺血性腦卒中的主要決定因素，在大腦皮質(zhì)微血管的密度預測因素中控制胰島素抵抗比控制高血壓更強。

2胰島素抵抗的干預方法

2.1生活方式的改變

控制熱量、戒煙戒酒及多運動，運動是減少肥胖的有效措施，高水平的運動不僅可以增加胰島素的敏感性，而且可以改善內(nèi)皮功能以及增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，另外生活中要注意低脂飲食，補充ω-3α亞麻酸及維生素D，Gomes等[13]研究顯示ω-3α亞麻酸及維生素D可改善血糖穩(wěn)定，其機制與脂聯(lián)素升高有關(guān)。

2.2胰島素增敏劑

雙胍類藥物為一種非刺激胰島素分泌的增敏劑，增加組織糖酵解作用以及對糖的利用，能提高胰島素與胰島素受體的結(jié)合，增加胰島素對血糖的清除作用，還可使胰島素刺激糖原生產(chǎn)增加。二甲雙胍通過增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導的葡萄糖的利用，目前推薦為肥胖患者與2型糖尿病患者的一線用藥和聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。噻唑烷二酮類藥物通過增加外周組織胰島素的靈敏度，改善胰島素抵抗而降低血糖。本類藥的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現(xiàn)，并且在脂肪組織中使胰島素調(diào)控的葡萄糖轉(zhuǎn)運因子GLU1-4的基因表達增加，不增加體重和誘發(fā)低血糖。過氧化物酶體增殖活化受體（PPARs）是一種核受體轉(zhuǎn)錄因子，它控制著與脂質(zhì)代謝有關(guān)的若干種基因，包括脂肪酸的攝取和轉(zhuǎn)運，細胞內(nèi)結(jié)合、儲存和分解。Saroglitazar是一種新型的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α（γ）雙重激動劑，Jain等[14]研究顯示，Saroglitazar能顯著降血糖和血脂，它是一個非常有潛力的藥物，并且非常有效和非常安全。

2.3脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)藥

Akbari等[15]研究表明，高脂血癥可引起胰島素抵抗，原因是血中游離脂肪酸增多。他汀類調(diào)脂藥在改善脂代謝紊亂的同時，能提高胰島素的敏感性；貝特類藥物能增加肝臟對脂肪酸的β氧化，促進肌肉中脂肪酸的分解，從而緩解胰島素抵抗程度。

2.4降壓藥物

目前，對于高血壓患者在降低血壓的同時改善胰島素抵抗已經(jīng)成為當今治療高血壓的新舉措。研究證實新型的鈣通道阻滯劑長期服用能使血糖和血脂下降[16]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑可增加胰島素的敏感性，可作為高血壓合并胰島素抵抗的首選藥物。

3小結(jié)

胰島素抵抗是心血管疾病的獨立危險因素，許多心血管疾病危險因素都與之有關(guān)，如葡萄糖代謝障礙、高血壓、血脂紊亂等。但最近一項研究表明，在非糖尿病的絕經(jīng)婦女當中，胰島素抵抗與心血管疾病沒有關(guān)系[17]；而在無糖尿病的男性當中，胰島素抵抗增加與其心血管疾病相關(guān)，尤其在不喜歡運動的男性患者中患心血管疾病的風險更高[18]，因此，在臨床上，要積極干預胰島素抵抗，對于無糖尿病的絕經(jīng)婦女存在胰島素抵抗是否需要干預還需進一步證明。

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