萬古霉素致遲發(fā)性紅人綜合征一例

張友平 唐洲平 李永勝

【摘要】萬古霉素相關(guān)性紅人綜合征（RMS）是由萬古霉素直接刺激肥大細(xì)胞釋放組胺引發(fā)。該文報道1例萬古霉素相關(guān)RMS年輕患者，其為嚴(yán)重腦外傷并耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染者，在快速靜脈注射萬古霉素（每12 h注射1.0 g 萬古霉素+生理鹽水100 ml，于30 min內(nèi)滴完）1 d后出現(xiàn)遲發(fā)性RMS，表現(xiàn)為高熱40℃、呼吸急促、顏面及全身潮紅、多發(fā)皮疹及紅斑，停用萬古霉素，改用亞胺培南西司他丁鈉+替加環(huán)素+氟康唑并加用人免疫球蛋白及連續(xù)性血液凈化治療后，其RMS癥狀逐漸得到改善，最后痊愈出院。遲發(fā)性RMS如果診治不及時可能嚴(yán)重危及患者生命，應(yīng)予以重視。

【關(guān)鍵詞】萬古霉素； 紅人綜合征，遲發(fā)性；免疫球蛋白；血液凈化

【Abstract】The vancomycin-induced red man syndrome （RMS） is caused by the histamine released from the mastocyte under direct vancomycin stimulation. In this paper， we reported one young patient diagnosed with vancomycin-induced RMS. The patient suffered from severe brain trauma and was infected with methicillin resistant staphylococcus aureus. At 1 d after rapid intravenous injection of vancomycin （1.0 g vancomycin plus 100 ml physiological saline every 12 h， each injection was completed within 30 min）， the patient presented with delayed RMS， manifested as high fever of 40℃， tachypnea， facial and systemic blushing， multiple rash and erythema. Intravenous injection of vancomycin was discontinued and replaced by imipenem/cilastatin sodium+tigecycline+fluconazol combined with human immune globulin and continuous blood purification therapy （CRRT）. Relevant RMS symptoms were gradually mitigated and the patient was eventually discharged. If delayed RMS is not diagnosed or treated timely， it would probably lead to severe and even fatal consequences. Consequently， intensive attention should be paid to the early diagnosis and treatment of delayed RMS.

【Key words】Vancomycin； Red man syndrome， delayed； Immuno globulin； Blood purification

萬古霉素是糖肽類抗菌藥物，通過與細(xì)胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻斷細(xì)胞壁的合成而殺滅細(xì)菌，用于嚴(yán)重革蘭陽性菌特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染患者的治療。萬古霉素除具有腎毒性、耳毒性外，還可誘發(fā)多發(fā)斑丘疹樣紅斑、高熱、呼吸急促等癥狀，即紅人綜合征（RMS），若識別和處理不當(dāng)可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。筆者對1例RMS患者的資料進(jìn)行了分析，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)，以助同行們加深對萬古霉素相關(guān)性RMS的認(rèn)識。

病例資料

一、病史及相關(guān)檢查

患者男，24歲，因“顱腦外傷術(shù)后1個月，高熱9 d”于2016年4月4日入院，患者1個月前因頭部摔傷致額顳頂枕部硬膜下血腫、腦挫傷、蛛網(wǎng)膜下隙出血后出現(xiàn)昏迷，當(dāng)日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院于全身麻醉下行右側(cè)額顳頂外傷大骨瓣開顱血腫清除術(shù)。術(shù)后予哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染及對癥支持治療。3月25日起患者反復(fù)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫最高達(dá)41℃，3月31日血常規(guī)示白細(xì)胞22.19×109/L、中性粒細(xì)胞18.78×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞0.8×109/L，其余項目均正常；CRP 38.4 mg/L；降鈣素原3.75 ng/ml；胸部X線片提示雙肺感染；痰培養(yǎng)可見革蘭陽性菌棒狀桿菌及白色念珠菌。遂調(diào)整抗生素為亞胺培南西司他丁鈉+氟康唑，但患者仍有發(fā)熱，最高達(dá)38.5℃。4月2日痰涂片見革蘭陽性球菌，腦脊液檢查無異常，加用萬古霉素，用量為1.0 g+生理鹽水100 ml，12 h靜脈滴注1次，每次30 min內(nèi)滴完。1 d后患者出現(xiàn)高熱達(dá)40℃，呼吸急促，顏面及全身潮紅，多發(fā)皮疹、紅斑。為進(jìn)一步診治于4月4日轉(zhuǎn)入我院。入院時患者昏睡（格拉斯哥昏迷評分9分），予氣管切開鼻導(dǎo)管吸氧，當(dāng)時體溫40 ℃，呼吸37次/分，脈搏173次/分，血壓97/42 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），伴有寒戰(zhàn)，全身斑丘疹樣紅斑，以顏面、頸部、雙上臂、上身及雙側(cè)大腿上部為主，邊界清楚，壓之不退色，嚴(yán)重區(qū)連接成群（圖1）。淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺多發(fā)散在濕啰音，心音無明顯異常，心律整齊，未聞及明顯雜音。腹軟，肝、脾未觸及，雙下肢無水腫，左上肢屈曲、四肢肌張力高，左側(cè)肢體肌力0級，右側(cè)肢體可活動。雙側(cè)病理征陽性。血常規(guī)示白細(xì)胞53.95×109/L、中性粒細(xì)胞51.74×109/L，其余項目正常。

二、治療及轉(zhuǎn)歸

考慮患者可能為藥物過敏所致的皮膚病變，遂停用萬古霉素，改用亞胺培南西司他丁鈉+替加環(huán)素+氟康唑抗感染，加用氯苯吡胺（撲爾敏）、葡萄糖酸鈣、維生素C，并予甲強(qiáng)龍（40 mg、每日2次、用3 d）。入院第2日，患者全身斑丘疹樣紅斑顏色逐漸加深呈暗紅色，體溫最高達(dá)40.5℃，皮膚科會診考慮可能為藥物性毒性紅斑，結(jié)合病史，考慮可能為萬古霉素相關(guān)性RMS，遂于入院第3日起加用人免疫球蛋白（20 g、每日1次、用3 d）及連續(xù)性血液凈化（CBP），經(jīng)治療后，患者體溫逐漸下降，波動于37.0～38.3℃ ，復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞 11.76×109/L、中性粒細(xì)胞8.58×109/L，降鈣素原6.42 ng/ml。此后2次痰培養(yǎng)及1次血培養(yǎng)均可見MRSA（對替加環(huán)素敏感）。繼續(xù)間斷使用CBP治療，無調(diào)整抗生素，患者體溫波動于36.0～38.3℃。入院后第5日，患者前胸紅疹開始消退，顏面及四肢皮疹顏色局限性變淡，腋下少許皮膚淺表破潰（未達(dá)真皮）。入院后第8日，患者全身斑丘疹明顯消退，第10日全身紅斑樣皮損完全消退，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后3個月隨訪，患者情況穩(wěn)定，無再發(fā)RMS。

討論

萬古霉素是臨床中應(yīng)用較多的一種糖肽類抗菌藥物，適用于MRSA所致的嚴(yán)重感染。萬古霉素可引起2種超敏反應(yīng)，分別是過敏反應(yīng)和萬古霉素相關(guān)性RMS[1]。過敏反應(yīng)為經(jīng)IgE和補(bǔ)體系統(tǒng)導(dǎo)致組胺釋放產(chǎn)生的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)[2]。RMS則是一種非免疫性的、劑量相關(guān)的組胺介導(dǎo)的超敏反應(yīng)，即不經(jīng)過免疫系統(tǒng)，由萬古霉素直接刺激肥大細(xì)胞釋放組胺引發(fā)癥狀[3-4]。兩者有時難以區(qū)分，鑒別甚為困難[1]。RMS主要表現(xiàn)為：以臉、頸、軀干上部斑丘疹樣紅斑為特征，還可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、瘙癢、頭暈、口周麻刺感等，甚至可有血管性水腫、胸痛、低血壓或是呼吸困難[5-6]。多于萬古霉素輸注過程中或輸注完畢時出現(xiàn)，也有輸注后數(shù)日出現(xiàn)遲發(fā)性RMS[7-8]。關(guān)于RMS有2個方面值得關(guān)注：①RMS發(fā)生率文獻(xiàn)報道差異較大，但臨床及研究均提示健康志愿者RMS發(fā)生率遠(yuǎn)高于患者，患者為3.7%～47%，健康志愿者30%～90%[1，5，9]。②遲發(fā)性RMS的發(fā)生與萬古霉素直接刺激導(dǎo)致組胺釋放假說似乎存在矛盾。究其原因，RMS的發(fā)生不僅與萬古霉素相關(guān)，也受細(xì)菌尤其是金黃色葡萄球菌感染的影響。細(xì)菌感染消耗內(nèi)源性組胺，待感染控制，內(nèi)源性組胺恢復(fù)后萬古霉素才能刺激組胺釋放導(dǎo)致癥狀的出現(xiàn)，這就解釋了遲發(fā)性RMS的發(fā)生，也解釋了健康志愿者RMS發(fā)病率高于患者的原因[8]。一旦出現(xiàn)RMS，應(yīng)立即停藥，同時予抗過敏治療，如H1受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、葡萄糖酸鈣等[1，5，10-11]。有報道顯示預(yù)先予抗組胺藥物可有效減少萬古霉素相關(guān)性RMS的發(fā)生[8]。

本例為嚴(yán)重顱腦損傷后并發(fā)膿毒血癥患者，快速輸注萬古霉素1 d后出現(xiàn)臉、頸、軀干及四肢明顯多發(fā)斑丘疹樣紅斑，伴高熱、寒戰(zhàn)、呼吸急促。診斷主要從以下幾方面考慮：①病毒等感染所致的毒性紅斑；②萬古霉素過敏致重癥多形紅斑、中毒性表皮壞死松解癥等；③RMS。該病例的特點為使用萬古霉素1 d后出現(xiàn)全身多發(fā)斑丘疹樣紅斑而非靶形紅斑（也叫虹膜樣紅斑）、皮膚少量破潰脫皮且未達(dá)真皮；萬古霉素輸注時間明顯過短，停用萬古霉素給予抗過敏及CBP治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，綜合考慮最后診斷為萬古霉素相關(guān)性遲發(fā)性RMS。不考慮萬古霉素所致過敏反應(yīng)的原因為：①過敏反應(yīng)多于輸注過程中發(fā)生，而少見于用藥后1 d出現(xiàn)；②過敏多先有致敏過程，再次輸注時才發(fā)生；③萬古霉素所致過敏反應(yīng)的發(fā)生率極低[1-2]。

治療上，診斷為萬古霉素相關(guān)的遲發(fā)性RMS后，考慮患者全身皮膚多發(fā)斑丘疹樣紅斑，呼吸困難，給予常規(guī)抗過敏治療后紅斑癥狀繼續(xù)加重，遂加用人免疫球蛋白及CBP治療，其后癥狀逐漸緩解。人免疫球蛋白及CBP治療RMS有效，我們推測與人免疫球蛋白能增強(qiáng)機(jī)體抗感染和免疫調(diào)節(jié)功能，CBP能清除炎癥介質(zhì)并改善人體內(nèi)環(huán)境有關(guān)。

萬古霉素相關(guān)性RMS自1959年首次被報道后，國內(nèi)外陸續(xù)有相關(guān)文獻(xiàn)報道，國內(nèi)關(guān)于萬古霉素相關(guān)性RMS的報道約20余例，去甲萬古霉素也有類似報道[10，12]。多數(shù)RMS患者的癥狀為輕至中度，經(jīng)停藥及相關(guān)治療后癥狀即得到改善，而本例RMS的癥狀嚴(yán)重，伴呼吸困難，經(jīng)積極治療最終病情好轉(zhuǎn)出院，本例的診治過程給我們的啟示是：①使用萬古霉素時應(yīng)注意輸注速度和劑量，注意預(yù)防其相關(guān)性RMS的發(fā)生。每克藥物至少加入200 ml溶解液中靜脈滴注，滴注時間不少于1 h；②嚴(yán)重細(xì)菌感染患者要注意遲發(fā)性RMS的發(fā)生，其RMS癥狀更難預(yù)料和控制，甚至可能是致命的；③除了常規(guī)抗過敏、糖皮質(zhì)激素等治療外，嚴(yán)重病例可以試用人免疫球蛋白及CBP等治療[10]。

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（收稿日期：2017-08-21）

（本文編輯：洪悅民）