藥肝所致肝竇阻塞綜合征研究進展

盧俊竹 詹俊

【摘要】由藥物所致的肝竇阻塞綜合征是藥物性肝損傷的一種臨床類型，臨床表現(xiàn)以肝區(qū)疼痛、肝腫大、黃疸以及腹腔積液為主要特征，需與布加綜合征、淤血性肝病等相鑒別。目前該病發(fā)病機制尚未完全闡明，缺乏特效治療手段，去纖苷療效相對較為肯定。在我國，該病的報道不多，主要因服用土三七等含吡咯烷生物堿的中草藥引起，極易被漏診、誤治。該文對肝竇阻塞綜合征展開綜述，介紹其最新研究進展，以期進一步提高臨床上對該病的認識和診治水平。

【關鍵詞】藥物性肝損傷；肝竇阻塞綜合征；吡咯烷生物堿；去纖苷

【Abstract】Sinusoidal obstruction syndrome （SOS） caused by drugs is a clinical type of drug-induced liver injury The clinical manifestations of SOS mainly include liver pain， hepatomegaly， jaundice and peritoneal effusion It should be differentially diagnosed from Budd-Chiari syndrome and congestive hepatopathy At present， the pathogenesis of SOS remains elusive and effective treatment is lacking Usage of defibrotide has been proven to yield relatively positive outcomes In China， few cases of SOS have been reported A majority of patients with SOS are caused by intake of tusanqi and other Chinese herbal medicines containing pyrrolizidine alkaloids It is highly likely to be misdiagnosed and missed the diagnosis In this article， recent research progresses on SOS were summarized， aiming to enhance the understanding， clinical diagnosis and treatment of this disease

【Key words】Drug-induced liver injury； Sinusoidal obstruction syndrome； Pyrrolidine alkaloids；

Defibrotide

在藥物性肝損傷（DILI）中，根據(jù)受損靶細胞類型，可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型以及肝血管損傷型等4種類型。其中，肝血管損傷型DILI的臨床類型包括肝竇阻塞綜合征（SOS）、紫癜性肝?。≒H）、布加綜合征（BCS）等，這是因為受損的靶細胞累及不同部位如肝竇、肝小靜脈、肝靜脈主干或門靜脈等的內皮細胞所導致的[1]。而SOS就是由于藥物等原因導致肝竇內皮細胞受損并脫落，造成肝竇流出道及下游的中央靜脈等肝小靜脈阻塞，進而引起肝內竇性和（或）竇后性門靜脈高壓，出現(xiàn)相應的臨床綜合征。既往由于診斷技術受限，該病往往等到肝小靜脈閉塞時才被確診，所以曾被稱為肝小靜脈閉塞?。℉VOD）。而近年來對該病的研究表明，其發(fā)病的根本機制是在肝竇水平發(fā)生阻塞，肝小靜脈閉塞并非該病所必須，因此美國胃腸肝病學家DeLeve等（2002年）建議將HVOD更名為SOS。目前我國大多數(shù)臨床醫(yī)師對藥肝所致SOS的認識不足，再加之臨床用藥參差不齊，特別是對中草藥的應用極不規(guī)范，所以DILI所致SOS很容易被漏診、誤治。我國報道土三七等引起的SOS病例不多，極可能大大低估了該病的發(fā)生率。鑒于此，本文綜述了近年來國內外對該病的研究進展以供臨床參考。

一、病因

引起SOS的病因有很多，根據(jù)目前的研究，除了少部分是由于肝移植、放射治療、鐵負荷、免疫缺陷個體伴發(fā)肝靜脈閉塞病、毛霉菌感染肝臟靜脈等引起之外，絕大多數(shù)還是由于服用土三七等含有吡咯烷生物堿（PAs）的中草藥或應用某些免疫抑制劑及化療藥物所引起的[2]。在我國，SOS主要由土三七中毒引起，王曉晰等[3]通過對大量相關文獻進行系統(tǒng)評價，結果發(fā)現(xiàn)土三七導致的SOS占近90%；而國外報道的SOS病因一般與造血干細胞移植（HSCT）前使用化學治療藥物如大量環(huán)磷酰胺等進行預處理有關[4]。

1PAs

PAs廣泛存在于有花植物中，在我國至少有50多種植物含有PAs成分，主要包括菊科的菊三七、千里光、澤蘭、狗舍草，蘭科的羊耳蒜，豆科的野百合、豬屎豆，還有紫草科的天芥菜和軟硬紫草等[5]。我國文獻報道導致SOS的土三七指的就是菊三七，中醫(yī)認為該藥有散淤止痛、解毒消腫、補氣攝血等功能，常用于跌打損傷、創(chuàng)傷出血等，當其含有的PAs被人體過量吸收后可引起DILI，造成肝竇內皮細胞損害，誘發(fā)SOS。

2某些免疫抑制劑及化學治療藥物

Cutler等（2008年）報道了硫唑嘌呤、他克莫司（FK506）等免疫抑制劑可引起SOS。其他文獻則報道了奧沙利鉑、硫鳥嘌呤、環(huán)磷酰胺等化學治療藥物可造成肝竇損傷，誘發(fā)SOS，特別是HSCT前大劑量使用環(huán)磷酰胺進行化學治療是導致SOS的直接原因[6-8]。

二、發(fā)病機制

SOS的具體發(fā)病機制現(xiàn)在尚未完全清楚，但最新的研究認為藥物導致SOS的發(fā)生主要是由于肝竇內皮細胞（SEC）的損傷，具體表現(xiàn)在SEC的谷胱甘肽耗竭、一氧化氮減少、基質金屬蛋白酶（MMP）和血管內皮生長因子（VEGF）的表達增加等，此外凝血因子的激活、氧化應激以及血管通透性改變均不同程度地參與了該病的發(fā)生發(fā)展。

引起SOS的藥物中，大多數(shù)都含有PAs，而后者完全由肝細胞的細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。PAs本身對人體的毒性很小，但當其經肝細胞代謝之后，氧化產生了毒性很強但不穩(wěn)定的脫氫吡咯樣衍生物，后者可進一步與肝臟內的谷胱甘肽形成弱毒性或水解成基本無毒物質。而肝小葉第Ⅲ區(qū)肝細胞的細胞色素P450含量豐富但谷胱甘肽含量較少，特別是該區(qū)帶SEC的谷胱甘肽含量更低，所以SEC比肝細胞更容易中毒損傷；一旦人體攝入過多含PAs藥物，就會造成該區(qū)帶SEC的谷胱甘肽耗竭，毒性物質形成增加，從而引起該區(qū)帶損傷，這與PAs導致SOS的早期病理組織學改變是相符的。DeLeve等（2003年）研究表明，預防性輸注谷胱甘肽可有效阻礙野百合堿（MCT）誘導大鼠SOS的發(fā)展。

其次，在DILI所致SOS中，一氧化氮的消耗和位于Disse間隙肝臟星狀細胞（HSC）的活化在SOS發(fā)展中有著至關重要的作用。正常水平的一氧化氮可抑制HSC的收縮，當DILI引起SEC損傷、一氧化氮減少之后，將使靜止的HSC活化為成肌纖維細胞，一方面參與合成大量膠原纖維，導致肝內微血管狹窄甚至閉塞；另一方面收縮能力增強，保護性減少肝竇血流以降低有毒物質水平，但同時也進一步加重肝竇內血細胞的淤滯[9]。DeLeve等（2003年）研究表明，應用一氧化氮合成酶抑制劑可使SOS惡化而灌注肝選擇性一氧化氮供體前藥可延緩SOS病情。

而在MCT誘導大鼠SOS模型的研究中，有學者發(fā)現(xiàn)，MCT被SEC活化后可與SEC內的F-肌動蛋白（F-actin）共價結合，并引起F-actin的解聚，導致SEC的團化并反饋性引起SEC的MMP-9和MMP-2表達增加，MMP釋放后會降解Disse間隙的細胞外基質，使SEC脫落，因此紅細胞可通過增寬的內皮細胞間隙滲透到Disse間隙而加重內皮細胞的團化甚至完全解離[10]。給予MMP抑制劑可防止SOS的發(fā)展。

此外，VEGF在SOS進展中亦有一定作用，但具體機制尚不明確。有學者提出抗血管生成藥物可以預防SOS的假說，并對實驗鼠給予索拉菲尼（一種多受體酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGF受體2和3）后以MCT誘導SOS模型，結果發(fā)現(xiàn)Disse間隙的細胞外基質明顯受抑制，SEC脫落減少[11]。

綜上所述，目前認為，SOS本質上是一種肝微循環(huán)障礙性疾病，在此基礎上肝實質細胞由于淤血、缺氧最終發(fā)生變性、壞死等繼發(fā)性改變，從而引起臨床上的一系列變化。

三、臨床表現(xiàn)及分期分級

SOS的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易漏診、誤診，發(fā)病者大多有服用含PAs中藥史或應用某些免疫抑制劑及化療藥物史，所以詳細詢問病史對避免漏診該病有著至關重要的作用。典型的SOS以急性肝損害為主，如頑固性腹水、疼痛性肝腫大、身目黃染、體質量增加等，可伴有脾亢所致血小板減少及肝功能異常，亦可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹、雙下肢水腫等肝病癥狀或腎功能損傷，嚴重者可發(fā)生肝衰竭，最終導致MODS，病死率極高（>80%）。

根據(jù)DILI所致SOS的病情發(fā)展，在臨床上可將其分為三期：①急性期，多在發(fā)病的3個月內，以明顯的肝損害為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、腹脹、黃疸等；②亞急性期，發(fā)病時間一般為3～6個月，此期主要表現(xiàn)為肝腫大、腹腔積液，時輕時重，肝功能仍有不同程度損害；③慢性期，指發(fā)病超過6個月，出現(xiàn)肝硬化、門靜脈高壓等表現(xiàn)，肝功能失代償進一步加重，如脾功能亢進、難治性腹水，少數(shù)可發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化并發(fā)癥[2]。

依據(jù)總膽紅素、轉氨酶、體質量和血肌酐升高的水平以及臨床進展速度和轉歸對DILI所致SOS的嚴重程度進行評估，可將其分為輕、中、重3級，見表1[12]。

表1SOS臨床分級項目輕中重總膽紅素（μmol/L）<5050～80>80轉氨酶（ALT/AST）<3×ULN3×ULN～8×ULN>8×ULN體質量超過基線<2%2%～5%>5%血肌酐正常值<2×ULN≥2×ULN臨床進展速度慢中快轉歸未經治療癥狀于100 d內好轉經特殊治療癥狀于100 d內好轉經特殊治療癥狀于100 d內無好轉或死亡注：ULN為正常值上限

四、 輔助檢查

1實驗室檢查

結合病史，生化指標異常是提示DILI所致SOS的重要線索，還可用于評估病變嚴重程度、提示預后、評價療效等。主要有肝功能指標異常和凝血功能下降，其中總膽紅素和AST水平的增加與不良的預后顯著相關，當AST>750 U/L時提示患者預后較差[1，6]。此外，血清學和腹水糖類抗原125（CA125）均可升高，考慮與腹膜上皮受腹水刺激合成CA125增加并反流入血有關。而伴出血、營養(yǎng)不良者可出現(xiàn)貧血，伴有感染者白細胞可升高，發(fā)生脾亢者血小板可減少；出現(xiàn)門脈高壓性胃病時糞便潛血陽性等。Gao等[13]采用超高效液相色譜-質譜技術可檢測到因服用土三七所致SOS患者血清中的吡咯-蛋白質加合物（PPA），PPA是診斷土三七所致SOS的重要生物標志物，可用于識別患者是否攝入含PAs的物質，并且其濃度與PAs所致SOS的嚴重程度和臨床轉歸相關。另有研究提出血清Ⅲ型前膠原氨基端前肽（P-Ⅲ-P）、纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）升高亦與該病相關，但都不具特征性且臨床意義尚存爭議，因此繼續(xù)尋找特異性的診斷指標具有重要意義，也是該病未來的研究方向之一[14-15]。

2影像學檢查

影像學對SOS的診斷有較大價值。B超檢查在SOS的早期階段沒有任何特征性，但隨著病情進展，其主要彩色多普勒超聲（彩超）表現(xiàn)有：①肝臟腫大但肝尾葉增大不明顯，也無BCS所顯示的蜘蛛網狀代償血管，肝臟回聲彌漫性增粗；②肝靜脈管壁增厚，管腔變細（內徑<5 mm）甚至閉塞，血流減慢（<20 cm/s）甚至未見血流信號，但下腔靜脈肝內段的形態(tài)及血流正常；③病情嚴重時因肝細胞壞死水腫可表現(xiàn)為肝靜脈周圍低回聲呈帶狀分布；④此外，還可見非特異性的膽囊壁增厚（>4 mm）、腹水及脾大，但肝內膽管未見增粗。

SOS的CT檢查特點包括：①CT平掃可見肝腫大、密度減低及腹水；②增強的動脈期示肝動脈增粗扭曲，肝內網格狀強化；③門靜脈期可見特征性的地圖狀改變（肝臟密度不均勻，斑片狀強化區(qū)域與低密度低灌注區(qū)域相間）、肝靜脈顯示不清、肝內外無擴張的代償靜脈、下腔靜脈正常；④延遲期肝內仍有斑片樣低密度區(qū)存在，其中CT低密度區(qū)與活檢肝實質壞死區(qū)一致[1，5]。

MRI對SOS的診斷價值基本同CT，可表現(xiàn)為肝實質片狀信號增強，與肝竇淤血相一致[16]。鑒于CT及MRI對診斷SOS具有較高的敏感性及特異性，且相對安全、無創(chuàng)，可替代肝臟活組織檢查。

數(shù)字減影血管造影（DSA）可顯示肝內血管是否通暢，因其對肝小靜脈難顯影但對肝靜脈主干可清晰顯影，所以主要用于鑒別肝靜脈閉塞型BCS[14]。

3特殊檢查

胃鏡可直接觀察有無食管胃底靜脈曲張，確定有無門脈高壓性胃病，評估門靜脈高壓情況，預防上消化道出血等并發(fā)癥，指導進一步的治療。

腹腔穿刺：對于首次出現(xiàn)腹水或腹水穩(wěn)定但突然出現(xiàn)病情變化，特別是伴有發(fā)熱、腹痛的患者，都應行診斷性腹腔穿刺術。一方面可與結核性、腫瘤性腹水相鑒別，另一方面可以明確是否存在自發(fā)性腹膜炎，為及時抗感染治療提供依據(jù)。

肝靜脈壓力梯度（HVPG）檢測：HVPG為肝靜脈楔入壓與肝靜脈游離壓的差值，反映門靜脈與腹腔內腔靜脈之間的壓力差，正常值為3～5 mm Hg（1 mm Hg=0133 kPa），是目前公認的評價門靜脈高壓癥的金標準，對于診斷SOS有一定價值，多數(shù)DILI所致SOS患者HVPG顯著增高[17]。有研究表明，經頸靜脈測量HVPG>100 mm Hg診斷SOS，其特異度達915%，陽性預測值為86%，但靈敏度只有522%。同時，HVPG越高，提示發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂的概率越高。但因其為有創(chuàng)檢查，存在出血風險，所以無法在臨床廣泛應用。

肝臟活組織檢查：經皮或經頸靜脈的肝穿刺活檢見典型組織學病變是診斷SOS的金標準，其病理特征有：早中期可見肝竇擴張淤血，匯管區(qū)炎癥細胞浸潤，肝小靜脈壁增厚，大量膠原沉積致肝小靜脈變窄甚至閉塞，肝細胞不同程度液化壞死，含鐵血黃素沉積；到晚期可出現(xiàn)纖維化和相關的肝索萎縮，淤血減少，小葉實質破壞嚴重，甚至硬化。但由于該操作具有侵襲性、技術難度高、風險大、禁忌證多、取材位置不合適容易出現(xiàn)假陰性結果等弊端，在臨床的應用受到一定限制，加之現(xiàn)今CT及MRI技術的發(fā)展，該檢查已不再是確診SOS的必要條件。

五、診斷

目前尚沒有針對DILI所致SOS的診斷標準，但參考國際公認的對于診斷HSCT后SOS的Seatile和Baltimore兩種標準，可以得出提示性診斷DILI所致SOS的主要條件有：①SOS發(fā)病前存在明確的用藥史，藥物與肝損傷直接的因果關系可采用RUCAM量表進行綜合評估；②出現(xiàn)黃疸，血清總膽紅素≥2 mg/dl；③肝區(qū)疼痛或肝腫大；④腹水或由于水鈉潴留導致體重增加。以上標準對診斷DILI所致SOS特異度較高，但可能存在敏感度不足且缺乏影像學條件。所以，在臨床中發(fā)現(xiàn)患者服用含PAs的中草藥、接受過免疫抑制劑或化學治療藥物治療后出現(xiàn)疼痛性肝腫大、黃疸、腹水或體質量增加，生化檢查發(fā)現(xiàn)總膽紅素或AST升高、凝血功能下降，特別是凝血酶原時間國際標準化比率（INR）≥15時，應考慮到DILI所致SOS的可能性，須及時行B超、CT或MRI等影像學檢查以協(xié)助診斷，在充分評估患者出血風險和病情允許的情況下，必要時可行HVPG或肝臟活組織檢查以明確診斷。

六、鑒別診斷

DILI所致SOS的診斷需要與其他病因引起的肝病如病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、淤膽性肝病、淤血性肝病、遺傳代謝性肝病等相鑒別；與表現(xiàn)為黃疸的疾病相鑒別，如膽道梗阻、溶血、膿毒血癥等；與表現(xiàn)為腹水、體質量增加等水鈉潴留的疾病相鑒別，如液體攝入過多、腎功能不全、充血性心力衰竭等；與表現(xiàn)為腹水、脾亢等門脈高壓的疾病相鑒別，如門靜脈血栓形成、各種原因導致的肝硬化以及BCS等。腹腔積液突出者還應與結核性腹膜炎及惡性腹水相鑒別。

在以上各疾病鑒別中，SOS最易與BCS、淤血性肝?。–H）混淆，其鑒別要點如下：

1 BCS

BCS是由于各種原因導致三大肝靜脈主干（肝左、中、右靜脈）或下腔靜脈肝段至匯入右心房處出現(xiàn)狹窄甚至閉塞導致血液回流不暢，造成肝后性門脈高壓或下腔靜脈高壓。其臨床表現(xiàn)除了與SOS一樣存在門靜脈高壓癥狀如肝脾腫大、腹脹、腹水等之外，還可出現(xiàn)腹壁及下肢靜脈曲張、雙下肢水腫及色素沉著等下腔靜脈高壓癥狀且肝功能損害較SOS輕。通過影像學檢查可發(fā)現(xiàn)肝靜脈/下腔靜脈狹窄、阻塞而確診BCS，而SOS則無大血管阻塞；此外，因BCS存在豐富側支循環(huán)且肝尾葉可分流肝內靜脈，在影像學檢查中可表現(xiàn)為“蜘蛛網”征、肝尾葉明顯增大，據(jù)此亦可與SOS鑒別。病理上BCS常伴有肝靜脈血栓形成或腔靜脈內膜樣病變，與SOS主要為肝竇病變不同。

2CH

CH的臨床表現(xiàn)與SOS類似，但該類患者一般無服用含PAs中草藥、免疫抑制劑或化學治療藥物等誘發(fā)SOS的病史，而大多有著引起右心衰竭的基礎疾病，如縮窄性心包炎、三尖瓣關閉不全、肺心病、心肌病等，所以詳細詢問病史有利于與SOS鑒別。此外，CH在體格檢查時可見肝頸靜脈回流征亦具有鑒別意義[14]。

七、預防和治療

對于DILI所致SOS的預防，主要是避免使用土三七或成分不明的中草藥、免疫抑制劑以及環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑等化學治療藥物。治療上目前仍缺乏特效手段，但及時識別SOS并停用導致SOS藥物是最為重要的治療措施，也是其他治療的前提。

1對癥支持

對于所有DILI所致SOS患者來說，特別是急性期時，在停用肝腎毒性藥物的基礎上，予積極對癥支持處理可預防肝衰竭的發(fā)生，有利于患者病情的好轉。具體包括護肝治療，但應避免同時使用多種保肝抗炎藥物，因為護肝藥物也有可能引起肝細胞損傷；維持水電解質及酸堿平衡，限制水鈉攝入，必要時可適當使用利尿劑，避免水鈉潴留，但亦應維持有效的腎血流；適當氧療、輸血、補充白蛋白等營養(yǎng)支持；及時處理食管胃底靜脈曲張、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥。

2抗凝抗栓

由于SOS本質上是肝微循環(huán)障礙性疾病，所以抗凝抗栓、活血化淤以改善微循環(huán)處理可阻礙SOS的進一步發(fā)展，避免進一步的缺血性肝損傷。其中，療效最為肯定的是去纖苷，已有研究表明去纖苷在體內外具有保護內皮細胞、抗血栓、促纖溶、抗缺血、抗炎等特性；歐美臨床試驗亦證實去纖苷用于治療SOS不僅完全緩解率及生存率高，其致出血的風險也比肝素、組織纖溶酶原激活物（t-PA）小[18-19]。此外，在部分SOS患者中使用t-PA進行溶栓治療，但其效果相對差、出血風險高、生存率低，目前已不推薦使用[4，20]。而在我國，目前治療SOS中使用最多的抗凝藥主要是低分子肝素，但尚無可靠數(shù)據(jù)證實其療效，有文獻報道其有效率可達64%，聯(lián)合前列地爾有效率更高，同時應注意出血風險[21]。至于糖皮質激素是否對SOS有效目前仍存在爭議，大劑量甲潑尼龍沖擊可能有效，李文宇[15]通過實驗表明在治療土三七所致SOS中，潑尼松可通過下調血管內皮因子的表達而改善肝臟微循環(huán)，發(fā)揮療效。其他諸如丹參、川芎、熊去氧膽酸、抗凝血酶、鐵螯合劑等藥物用于SOS的防治也有個別報道，但療效尚不明確[22-23]。

3手術

對于藥物治療效果不佳或存在頑固性腹水及門靜脈高壓的SOS患者，經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）可能是一種有效的手段，但是不一定能改善患者預后，急性期行TIPS術可能誘發(fā)肝性腦病等而使病情惡化。肝移植是治療DILI所致SOS重度肝衰竭患者的有效手段，但由于患者身體狀況不佳及肝源不足等限制，很難在臨床上進行開展[24]。

八、預后

有報道稱，DILI所致SOS的總體病死率為20%～50%，其預后主要與病變的程度、是否有并發(fā)癥以及治療是否及時有效相關。輕度SOS患者及時停藥，即使不予特殊治療，大多數(shù)也可自愈；中度患者經積極保肝、限制水鈉、利尿、營養(yǎng)等對癥支持處理后，多數(shù)病情亦可好轉；但重度SOS患者常并發(fā)MODS，病死率90%以上。

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（收稿日期：2017-04-06）

（本文編輯：楊江瑜）