脂蛋白腎病

謝奕 謝偉基 張益民

【摘要】脂蛋白腎病是一種罕見的腎臟疾病，主要病理特點(diǎn)為明顯擴(kuò)張的腎小球毛細(xì)血管襻，腔內(nèi)脂蛋白栓子形成，免疫熒光或免疫組織化學(xué)染色提示載脂蛋白B（ApoB）或ApoE陽性，伴有明顯的血清ApoE濃度升高。罕見的ApoE基因變異可能導(dǎo)致脂蛋白腎病。該文介紹了脂蛋白腎病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、病理特點(diǎn)和治療相關(guān)的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】脂蛋白腎病；載脂蛋白E；基因突變

【Abstract】Lipoprotein glomerulopathy is a rare renal disease， mainly pathologically characterized by enlarged glomerular capillaries and intraglomerular lipoprotein thrombosis Immunofluorescent or immunohistochemical staining yields positive results of apolipoprotein B （ApoB） or ApoE， accompanied by significant elevation of serum ApoE concentration ApoE gene mutation is probably the cause of lipoprotein glomerulopathy In this article， we summarized recent research progress upon the epidemiology， pathogenesis， clinical and pathological characteristics， treatment of lipoprotein glomerulopathy

【Key words】Lipoprotein glomerulopathy； Apolipoprotein E； Gene mutation

1989年Saito等首次報(bào)道了一例明顯擴(kuò)張的腎小球中出現(xiàn)脂蛋白栓子的患者，并根據(jù)此特點(diǎn)將該疾病命名為脂蛋白腎?。↙PG）。LPG是一種罕見的腎臟疾病。臨床上多表現(xiàn)為蛋白尿和水腫，以腎小球毛細(xì)血管襻擴(kuò)張，腔內(nèi)充滿層狀的脂蛋白栓子，免疫熒光或免疫組織化學(xué)染色（免疫組化）提示載脂蛋白B（ApoB）或ApoE陽性，伴有血清ApoE水平升高為主要特征。LPG進(jìn)展可導(dǎo)致嚴(yán)重的腎病綜合征和終末期腎病。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚不明了，普遍認(rèn)為該病與ApoE基因變異有關(guān)，目前已在LPG患者中發(fā)現(xiàn)15種不同的ApoE基因變異。LPG可通過腎活組織檢查（活檢）明確診斷，對(duì)進(jìn)一步治療有一定的指導(dǎo)意義。治療方面，先前的病例報(bào)道提示調(diào)脂治療能減少蛋白尿及改善特征性的腎小球病理?yè)p傷，近年來也有肝素誘導(dǎo)的體外脂蛋白沉淀分離（HELP）、蛋白A免疫吸附、雙重濾過血漿置換法（DFPP）等有效治療LPG的報(bào)道。為提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平，本文對(duì)LPG的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、病理特點(diǎn)和治療的相關(guān)研究作一概述。

一、流行病學(xué)

LPG為一種與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)的腎臟疾病，目前世界范圍內(nèi)有報(bào)道的病例不足200例，是一種極為罕見的腎臟病。LPG多發(fā)于亞洲人，發(fā)病年齡范圍較廣，有家族性聚集的現(xiàn)象[1-2]。

二、發(fā)病機(jī)制

1ApoE的多態(tài)性

ApoE是一種含有299個(gè)氨基酸的堿性單鏈多肽糖蛋白，可與LDL受體和LDL受體基因家族的細(xì)胞表面受體結(jié)合，參與脂類的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝[3]。在人類中ApoE有3個(gè)常見異構(gòu)體，即E2、E3、E4，其合成分別由ε2、ε3、ε4 等位基因控制[4]。ApoE3是最常見的一種異構(gòu)體。ApoE基因第4號(hào)外顯子對(duì)應(yīng)的112、158位點(diǎn)上的2種氨基酸殘基即Arg和Cys的組合決定異構(gòu)體的種類。ApoE3在112、158位點(diǎn)為Arg和Cys，ApoE2在這2個(gè)位點(diǎn)上均為Cys，ApoE4則均為Arg。ApoE3和ApoE4與LDL受體有正常的結(jié)合能力，而ApoE2有結(jié)合缺陷，進(jìn)而影響脂質(zhì)代謝[5]。因此部分?jǐn)y帶ApoE2純合子的人類，傾向于發(fā)展為Ⅲ型高脂蛋白血癥[6]。此外，也有研究提示攜帶ε4等位基因的患者與術(shù)后認(rèn)知障礙有關(guān)[7]。

2ApoE基因突變與LPG

LPG的發(fā)病可能與ApoE基因變異導(dǎo)致的ApoE結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)，同時(shí)腎臟局部微環(huán)境及其他因素也參與了LPG發(fā)病。研究人員通過對(duì)ApoE基因的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了與LPG相關(guān)的突變。1997年，Oikawa等采用等電點(diǎn)聚焦電泳法檢測(cè)LPG患者的ApoE表型及RFLP法測(cè)定ApoE基因型，發(fā)現(xiàn)表型與基因型之間存在矛盾。他們推測(cè)這種矛盾是由于一種新的基因突變?cè)斐傻?，通過對(duì)ApoE的基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了一種新的突變——ApoE-Sendai（Arg145→Pro）。此后相繼發(fā)現(xiàn)了10余種ApoE新突變。大部分的發(fā)現(xiàn)集中在中國(guó)和日本，美洲和歐洲的患者較少見[1]。其中ApoE-Sendai和ApoE-Kyoto為最常見的2種突變。多數(shù)LPG患者可檢測(cè)出ApoE突變，提示該病與ApoE突變有密切的關(guān)系。有學(xué)者通過病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)ApoE-Sendai基因于ApoE缺陷小鼠的實(shí)驗(yàn)，觀察到了與人類LPG相同的腎臟病理改變，證實(shí)了該觀點(diǎn)。甚至有學(xué)者提出為確立LPG的診斷，應(yīng)在病理診斷基礎(chǔ)上進(jìn)行ApoE基因測(cè)序。

與Ⅲ型高脂蛋白血癥系統(tǒng)性脂質(zhì)沉積的臨床表現(xiàn)不同，LPG的脂蛋白沉積僅局限于腎臟，目前其病理生理機(jī)制仍未明確，可能與變異ApoE的腎小球結(jié)合能力增強(qiáng)、清除和吸收障礙有關(guān)，巨噬細(xì)胞缺陷及其他因素也參與了LPG脂蛋白腎臟沉積[8-9]。ApoE大部分的突變點(diǎn)位于氨基酸序列的第141～158位點(diǎn)之間，而ApoE的LDL受體結(jié)合區(qū)域位于136～150位點(diǎn)，提示突變的載脂蛋白LDL受體結(jié)合力可能受到影響，從而使脂蛋白在腎小球聚集和沉積[10]。2001年，Hoffmann等通過實(shí)驗(yàn)對(duì)比了ApoE2和ApoE-Sendai與LDL受體和硫酸乙酰肝素糖蛋白（HSPG）的結(jié)合能力，發(fā)現(xiàn)ApoE2對(duì)LDL受體和HSPG的結(jié)合能力均明顯下降，ApoE-Sendai與LDL受體結(jié)合能力與ApoE2相當(dāng)，而與腎小球基底膜HSPG結(jié)合力卻無明顯減弱。這可能就是ApoE-Sendai傾向在腎小球聚集形成脂蛋白栓塞的原因。然而也有一些突變發(fā)生在LDL受體結(jié)合區(qū)域之外的，比如ApoE-Kyoto（R25C），其與脂蛋白受體結(jié)合能力下降可能因?yàn)榈?5位的Arg殘基暴露在ApoE表面，Arg殘基之間相互形成二硫鍵，導(dǎo)致ApoE相互聚集[11]。另外與ApoE3相比，ApoE-Kyoto與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面富含甘油三酯的脂蛋白親和力增高30%～50%，但脂蛋白的吸收能力卻沒有增強(qiáng)，導(dǎo)致脂蛋白更傾向在腎小球積聚[10]。目前的文獻(xiàn)大多僅對(duì)ApoE-Sendai和ApoE-Kyoto有較深入的研究，其他ApoE突變是否也通過相同的機(jī)制導(dǎo)致LPG仍是未知數(shù)。

3其他機(jī)制

既往的LPG家系調(diào)查提示，LPG是一種具有不完全外顯率的顯性遺傳性病[4，12]。這說明ApoE基因和其他的因素共同參與了LPG的發(fā)病。有學(xué)者在Fc受體γ（FcRγ）/ApoE基因敲除小鼠上轉(zhuǎn)導(dǎo)野生型ApoE和ApoE-Sendai基因后均觀察到類似人類LPG的病理改變，提示巨噬細(xì)胞FcRγ缺陷也參與了LPG的發(fā)?。粚?duì)FcRγ（-）小鼠腹膜巨噬細(xì)胞的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cRγ缺陷的巨噬細(xì)胞攝取氧化修飾LDL（ox-LDL）存在障礙，說明功能缺陷的巨噬細(xì)胞脂蛋白清除能力下降，進(jìn)而促進(jìn)腎小球的脂質(zhì)沉積[13]。此外氧化應(yīng)激機(jī)制也可能參與LPG發(fā)病[8]。

三、診斷

1臨床特點(diǎn)

LPG患者多因蛋白尿和水腫就診，部分伴有膽固醇、甘油三酯升高，與Ⅲ型高脂蛋白血癥類似，但程度較輕，未行腎活檢情況下往往診斷為原發(fā)性腎病綜合征。與Ⅲ型高脂蛋白血癥不同的是，LPG的患者中沒有觀察到類似Ⅲ型高脂蛋白血癥系統(tǒng)性脂質(zhì)沉積的臨床表現(xiàn)，如黃色瘤、跟腱增厚、角膜弓等[4]。LPG實(shí)驗(yàn)室檢查中最具特征性的是血清ApoE水平明顯升高，多高于正常值2倍以上[12]。LPG患者的血壓大多正常或輕度升高，鏡下血尿少見，可存在腎功能不全，后期近半數(shù)進(jìn)展為終末期腎病，腎移植后可復(fù)發(fā)，預(yù)后差[5]。

2病理特點(diǎn)

LPG可通過腎活檢明確診斷?；颊卟±肀憩F(xiàn)大致相同，光鏡下可見局灶性的球性硬化，其余的腎小球明顯增大。內(nèi)皮細(xì)胞可出現(xiàn)空泡變性，基底膜輕度增厚，系膜細(xì)胞、系膜基質(zhì)輕至中度增生，偶見局部系膜溶解和壁層上皮細(xì)胞增生，新月體罕見。腎小管-間質(zhì)病變常見，多為腎小管空泡或顆粒變性，腎小管灶性壞死、萎縮及腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和間質(zhì)纖維化。腎小動(dòng)脈壁增厚也不少見，部分出現(xiàn)透明樣變性。腎小動(dòng)脈病變多為管壁輕度增厚、管腔狹窄，偶見透明變性。LPG特征性的病理表現(xiàn)是淡染的血栓樣物質(zhì)填充于明顯擴(kuò)張的腎小球毛細(xì)血管腔中[14]。免疫熒光或免疫組化可見腎小球毛細(xì)血管中的ApoE，部分系膜或基質(zhì)中也可有ApoE/ApoB沉積。除了IgM較常見外，其他Ig和補(bǔ)體多為陰性。脂質(zhì)沉積病變常見的泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)在LPG患者的腎活檢中少見。電鏡下可見腎小球毛細(xì)血管腔中層狀的沉積物，沉積物中可見大小不一的顆粒及空泡，沉積物壓迫腔內(nèi)紅細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞至毛細(xì)血管壁[15]。

四、治療

盡管LPG存在蛋白尿和水腫，可表現(xiàn)為腎病綜合征，但腎上腺皮質(zhì)激素（激素）或環(huán)磷酰胺對(duì)LPG無效[16]。目前LPG缺乏特異性的治療方法，常見的方法有調(diào)脂治療，也有HELP、免疫吸附、血漿置換等其他療法。既往的病例報(bào)道提示，調(diào)脂治療可以有效降低蛋白尿和保護(hù)腎功能，重復(fù)腎活檢可觀察到腎小球病變改善[14，17]。國(guó)內(nèi)的病例對(duì)照研究顯示，非諾貝特可以降低攜帶ApoE-Kyoto和ApoE-Tokyo基因突變的LPG患者蛋白尿，延緩腎功能惡化，提高生存率，改善疾病預(yù)后[12， 18]。國(guó)外有聯(lián)合應(yīng)用調(diào)脂藥物有效降低LPG患者尿蛋白的報(bào)道，但是否效果優(yōu)于單藥仍需要進(jìn)一步研究。Russi等[11]首次報(bào)道了應(yīng)用肝素誘導(dǎo)的體外LDL沉淀分離的方法進(jìn)行LDL單采，能有效降低患者蛋白尿和延緩腎功能進(jìn)展。Xin等[19]報(bào)道的病例中，免疫吸附治療后LPG患者的尿蛋白、血ApoE水平短期內(nèi)明顯下降，重復(fù)腎活檢觀察到腎小球中的脂蛋白幾乎消失，長(zhǎng)期治療可維持腎功能穩(wěn)定，但維持緩解需要重復(fù)治療。近年也有DFPP有效降低尿蛋白、ApoE水平、維持肌酐穩(wěn)定的報(bào)道，但例數(shù)較少[16]。

五、結(jié)語

LPG是一種罕見的、預(yù)后較差的腎臟疾病。初次診斷容易誤診為原發(fā)性腎病綜合征，對(duì)激素和免疫抑制藥治療反應(yīng)欠佳的患者需要警惕該病。腎活檢是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)，主要表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管襻擴(kuò)張，腎小球內(nèi)層狀脂蛋白栓子形成。目前調(diào)脂治療、HELP、免疫吸附、血漿置換等方法對(duì)降低患者蛋白尿、改善患者預(yù)后有一定的效果，但這些方法長(zhǎng)期療效仍不明確。目前該病的發(fā)病機(jī)制仍未闡明，需要更加深入地研究以探索更有效的治療方法。

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（收稿日期：2017-08-30）

（本文編輯：林燕薇）