神經激素與嚙齒類動物的社會識別研究進展

王智

摘要綜述了催產素（OT）、精氨酸加壓素（AVP）、性激素（包括雌激素、孕酮、雄性激素）這些神經激素與嚙齒類動物的社會識別關系的研究進展。

關鍵詞神經激素；社會識別；催產素；精氨酸加壓素；雌激素

中圖分類號Q958.1文獻標識碼

A文章編號0517-6611（2017）30-0117-05

AbstractThe research progresses on the correlations between oxytocin（OT），arginine vasopression（AVP），sex hormones （including estrogen，progesterone，androgenic hormones）and the social recognition of rodents were reviewed.

Key wordsNeurohormone；Social recognition；Oxytocin；Argininevasopressin；Estrogen

社會識別（Social recognition，SR）是指動物在遇到熟悉的同種個體后調整其自身行為，以便恰當互作、形成等級和其他社會關系[1-3]，它是社會生活和所有社會行為的基礎。親緣識別（Kinrecognition）、配偶關系建立（Pairbonding）、領域防衛(wèi)（Domaindefense）和優(yōu)勢地位（Dominance hierarchies）的建立等都依靠于個體長期對熟悉的、曾遇到過的同種個體能加以分辨的能力[4]。除了長期社會識別[5-7]外，嚙齒類動物也形成暫時的短期記憶[8]。因此，社會識別是社會關系的基礎。社會識別不同于其他類型的學習和記憶，它是一種特殊類型的記憶，能被大腦中不同的解剖和神經化學環(huán)路調控[9]。此外，動物通過社會識別就不會將精力投入到探究以前遇到過的對己無害的個體上，而是花費時間在與群體活動相關的行為上。因此，個體的社會識別和記憶對于動物的繁殖和物種生存至為關鍵。人類和非人靈長類主要依靠視覺和聽覺信息進行個體識別，而對于大多數(shù)非靈長類哺乳動物，聽覺和視覺信號雖然對社會識別也有重要影響，但社會識別的最主要信息來源是嗅覺或信息素信號[10-12]。大量研究表明，社會識別受到包括催產素（Oxytocin，OT）、精氨酸加壓素（Arginine vasopressin，AVP）、雌激素（Estrogen）等神經激素的調節(jié)。筆者綜述了幾種主要的神經激素與社會識別的關系，以揭示社會識別的神經內分泌機制，為進一步研究學習、記憶及更復雜的社會行為提供理論基礎。

1與社會識別有關的神經肽

1.1催產素（Oxytocin，OT）催產素（OT）涉及各種社會行為的調節(jié)，包括社會識別[13]。對雄性大鼠全身給藥的早期研究產生了2種沖突的結果：首次暴露于青春期大鼠后施以OT拮抗劑[14]和低劑量的OT[15-16]，在2次試驗的適應范式中雄性大鼠均表現(xiàn)出社會記憶的易化作用；較高的OT非生理劑量則會損害社會記憶[14，17]。這些沖突的結果被歸因于OT分子的不同部分對社會記憶的相反效應[18]。盡管如此，仍很難解釋這些全身給藥的藥物穿過血腦屏障的有限程度能對行為產生多大的影響[19]。對雌性大鼠的腦室內施以OT拮抗劑后其社會識別被損害，但注入OT則未被損害[20]。相似地，在雄性大鼠和青春期大鼠相遇后，對其腦室內施以低劑量的OT，發(fā)現(xiàn)120 min后的第2次相遇時雄性大鼠減少了對青春期大鼠的探究，這種效應可被OT拮抗劑的協(xié)同施與所逆轉[21]。這些研究支持OT對雄性和雌性大鼠社會識別的易化作用，也表明超過生理基準的OT不會增強社會識別。

此后的OT基因敲除（OT knockout，OTKO）小鼠研究表明，OT對于熟悉性識別（Familiarity recognition）是必需的[13，16，19]。與野生型小鼠不同，OTKO小鼠對重復出現(xiàn)的同種個體未表現(xiàn)出適應，在不適應期對新的刺激小鼠也沒有表現(xiàn)出更多探究[16，19]。OTKO小鼠在社會分辨試驗中也不能區(qū)分熟悉個體和陌生個體[13]。這些轉基因小鼠的社會識別能被在暴露于同種個體前對其側腦室注射OT而得到糾正[17]。因此，這些結果表明OT對社會記憶的效應不是鞏固或回想，而是起初的獲得。

對OT受體基因敲除（OTR knockout，OTRKO）小鼠的研究表明，小鼠的社會識別依靠OT對

內側杏仁核（Medial amygdale，MeA）的OTR的作用[17，22]。在嚙齒類動物體內，

MeA是來自主嗅球和副嗅球系統(tǒng)的社會相關嗅覺傳入的集中位點[23-26]。在OTKO小鼠的MeA注射OT會恢復其社會識別[16]。相似地，施以OT拮抗劑[16]或OTR的反義DNA于MeA則會損害野生型小鼠的社會識別功能[22]。OT作用于其他腦區(qū)（如嗅球、內側視葉前區(qū)）似乎也對社會識別有調節(jié)作用，OT/OTR作用于MeA似乎對于熟悉性的識別是必需的[3]。

1.2加壓素（Argininevasopressin，AVP）

AVP與OT一樣，在各種社會行為中起重要作用[13]，包括社會識別[24，27-28]。低劑量AVP的全身給藥不能改善社會識別，而OT卻能改善社會識別[15]，表明二者在社會記憶中發(fā)揮的作用不同。AVP對社會識別的作用在雄性中似乎比雌性要大。

研究表明，MeA作為雌激素，對社會識別效應有特定的作用位點[29]。側隔（Lateral septum，LS）被認為是介導社會識別的首要的大腦結構。草原田鼠（Microtus ochrogaster）的V1aR基因插入到大鼠側隔或V1aR在LS的過量表達都會改善社會識別[30-31]。

在選擇探究同種青春期動物和空籠時，V1bRKO動物表現(xiàn)出對同種青春期動物興趣的減少。AVP注入嗅球（Olfactory bulb，OB）能改善大鼠的社會識別[32]，在OB局部注入V1R拮抗劑或靶向V1aR mRNA的小干擾RNA或OB的AVP能細胞的破壞會損壞大鼠的社會識別[33]。AVP介導的社會識別中，LS、OB、MeA都參與其中。

多次適應試驗中，V1bRKO小鼠仍能區(qū)分熟悉和不熟悉的同種個體[34]。關于V1aRKO小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，LS的V1aR涉及社會識別，而且LS的V1aR表達對AVP涉及的社會識別是必需的[31，35]。

2與社會識別有關的性激素

2.1雌激素（Estrogens）雌性嚙齒類動物的激素水平隨動情周期的變化與其在社會識別范式中的表現(xiàn)相關，表明雌性動物的性激素參與社會識別[1，36]。性激素通過調節(jié)OT和AVP系統(tǒng)來影響社會識別[1，37]。雌性動物在其繁殖活躍期的社會識別似乎變得更容易[38]。卵巢切除大鼠的社會識別記憶損害可以通過雌激素和孕酮的急性處理而逆轉[39-40]，同樣情形的小鼠也可以通過雌激素的急性和慢性處理而恢復[41]，這都表明雌激素在社會識別中的關鍵作用。芳香化酶基因敲除（Aromatase knock out，ArKO）小鼠在適應/去適應范式中社會識別的損害[42-43]可通過聯(lián)合施予雌二醇和雄激素二氫睪酮而逆轉，這也表明了雌激素對社會識別的調控作用[42]。雌激素的作用受不同的受體介導。雌激素靶向受體主要有2個經典的雌激素受體α（Estrogen receptors alpha，ERα）和雌激素受體β（Estrogen receptors beta，ERβ）及至少一個G蛋白偶聯(lián)受體等。ER影響雄性小鼠的長期社會識別，而非短期社會識別。遺傳學和藥理學研究也支持這一論點，即ERα和ERβ經由長期的基因組作用而涉及社會識別[44]。試驗前48 h對小鼠以ERα 或 ERβ激動劑進行全身給藥后發(fā)現(xiàn)，動物的社會識別得到改善[37，45]，但ERα激動劑的作用效果更快（40 min內）[37，46]。ERαKO、ERβKO和OTKO小鼠在適應/去適應范式中表現(xiàn)出不能適應重復暴露的同種個體，熟悉小鼠被新的小鼠替代后，受試動物也不能對其表現(xiàn)出去適應[19]。隨后的社會辨別范式中，ERαKO雌性小鼠和OTKO雌性小鼠的社會辨別能力被完全損害，而ERβKO小鼠保留了某些程度的社會辨別能力[13，47]，這表明ERα對社會識別是必需的，而ERβ可能通過作用于任務的其他方面（如競爭動機）調節(jié)前者[48-49]。SanchezAndrade 等[44]以麻醉的動物作為刺激鼠的研究發(fā)現(xiàn)，雄性和雌性的ERβKO小鼠的社會識別均未受到損害，這也證實了ERβ對小鼠的社會識別不是必需的。一些研究表明，ERα可能對于雌性動物社會識別的所有方面都是必需的，但對雄性可能僅僅易化社會記憶的保持[13，19，44，50]。實際上，ERβ似乎起輕微的易化作用，這種作用僅在更富有挑戰(zhàn)的試驗條件下發(fā)揮，如果社會刺激不易得到，試驗鼠不能進行氣味標記[51]，因為在刺激間隔期間試驗鼠和刺激鼠在有孔的容器內社會氣味不能得到保留[13，19，44]。

雌激素對社會識別的作用可通過調節(jié)OT和OTR產生來解釋。雌激素促進OT和OTR mRNA的合成。OT和OTR的mRNA水平隨動情周期而波動，與雌激素的循環(huán)水平相一致[52-53]。卵巢切除的動物，其OT和OTR水平有所降低。大鼠的雌激素可直接調節(jié)OT產生[54]，施以雌激素可增加下丘腦室旁核（PVN）內涉及OT產生的神經元電興奮性[55]。PVN處的OT產生伴有ERβ的高度表達[56]，因此認為ERβ調節(jié)OT產生[57]。 相應地，施予雌激素給ERβKO雄性[58]和雌性小鼠[57]不能誘導PVN處OT表達，而PVN處的OT及其mRNA基線水平仍然維持正常水平[57]。OT的基線水平可以解釋ERβKO小鼠社會識別僅受到部分損害[13]。此外，對于野生型小鼠，以ERβ調節(jié)的OT若處于基線水平以上，則會增強其社會辨別能力[13]。

雌激素也調節(jié)MeA處OTR的密度和OTR基因的表達。雌激素對OTR的調節(jié)是通過MeA處高度表達ERα進行的[56]，這對于誘發(fā)OTR是必需的[59]。相反地，即使ERβ在MeA處有高度表達，但其對OTR基因的轉錄也不是必需的[57]。OT依賴MeA處的ERα而非ERβ發(fā)揮作用，這解釋了在社會辨別范式中ERαKO小鼠的社會識別受到完全損害而ERβKO小鼠僅受到部分損害的原因[13]。帶短發(fā)夾RNA（shRNA）的雌性大鼠其杏仁核處ERα表達的減少，在適應/去適應范式中會選擇性地損害社會識別。這些雌性大鼠重復暴露于刺激鼠后沒有表現(xiàn)出對同種個體探究的減少，新個體取代熟悉個體后其社會探究也未發(fā)生變化[29]?？偟膩碚f，ERα可能通過調節(jié)MeA處OT/OTR的產生是小鼠和大鼠的社會識別所必需的，而ERβ似乎在其中起易化作用。

研究表明，PPT（Propyl pyrazole triol，一種ER激動劑）能增強卵巢切除小鼠的社會識別，而2，3-雙（4-羥苯基）丙腈（DPN，一種ERβ激動劑）則輕微損害社會識別[46]。這些快速效應表明，雌激素能通過非基因組的作用機制來影響社會識別。與長期研究結果相似，這些結果也驗證了ERα在改善社會識別上的重要性高于ERβ。17β-雌二醇、PPT、DPN和G1的這些快速效應似乎不是專門針對社會記憶的，因為這些激動劑也能快速增強物體位置范式（Object location paradigm）中動物的非社會物體識別能力和空間學習能力[46]?？紤]到在施予PPT和DPN給卵巢切除小鼠40 min內，動物海馬區(qū)的樹突棘密度受到影響，這可能就是雌激素通過調節(jié)海馬的細胞信號轉導，從而快速影響動物學習。雌激素的非基因組方式是通過細胞內及與膜結合的雌激素受體激活涉及記憶形成和突觸可塑化的細胞內信號級聯(lián)放大來發(fā)揮作用的，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）依賴通路[60]。Phan等[46]研究表明17β-雌二醇在海馬內的呈遞快速改善了小鼠的社會識別和物體定位學習，表明海馬涉及雌激素在這些學習范式中的效應，社會識別的增強擴展到其他學習范式。

目前，ERα和ERβ發(fā)生作用的大腦位點尚不清楚。Spiteri等[29]研究表明，經由RNA干擾的雌性大鼠后背杏仁核（MePDA）中ERα的表達減少會抑制社會識別，而下丘腦腹內側核（VMN）的ERα減少則不會影響社會識別。這說明社會識別是受杏仁核的ERα調控的，雌激素效應可能通過OT發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，與低社會性的小鼠相比，高社會性的雄性小鼠在PVN處有較多的OT和AVP的mRNA，MeA處有較多的OTR、V1a R和ERα的mRNA，OTR和V1aR的mRNA與MeA處的ERα的mRNA高度相關，OT和AVP的mRNA與PVN處的ERβ高度相關，表明OT和AVP系統(tǒng)受雌激素受體高度調控[61]。以上發(fā)現(xiàn)支持Choleris 等[19]提出的4基因的“微網”模型，認為4個基因在2個腦區(qū)的組合活性構成雌激素調節(jié)依賴于OT的小鼠社會識別的基礎。雌激素通過ERβ控制PVN處的OT產生，雌激素通過ERα調控OTR基因在MeA的表達，而MeA處是社會相關的嗅覺信息處理部位[23，25，62-63]。

2.2孕酮（Progesterone）

孕酮一直被認為是“雌性的”激素，在雄性動物中含量較少，只有遇到緊急事件時雄性動物的孕酮含量才有所上升。Wagner[64]研究表明孕酮及其受體在雄性動物的行為和生理中起重要的替補作用。Auger等[65]研究發(fā)現(xiàn)孕酮受體幾乎存在于終紋床核（Bed nucleus of the stria terminalis，BNST）和MeA內的每個AVP免疫反應細胞內。這種共存有調控BNST和MeA內AVP的功能，因為孕酮會導致這些細胞內的AVP免疫反應標記的抑制，而且這些細胞的2個投射位點側隔（LS）和側韁（Lateral habenula，LH）的相應標記也被抑制[66]，而LS是涉及社會識別調控的重要位點，所以孕酮可能經由抑制AVP的表達而損害社會識別。Bychowski等[67]認為用孕酮處理雄性大鼠會導致其社會識別受到顯著損害，而且孕酮可能作用于孕酮受體以損害社會識別，因為孕酮受體拮抗劑RU-486會抑制孕酮對社會識別的損害，特定的孕酮激動劑R5020也會使社會識別受到損害。Bychowski等[68]研究發(fā)現(xiàn)，將AVP注入側隔解除了由孕酮導致的社會辨別損害。盡管目前尚不明確孕酮與AVP的作用機制，但這些研究表明孕酮在調節(jié)雄性動物大腦內的社會識別上起著重要作用。孕酮引起的社會記憶損害在人類已有體現(xiàn)，外源性孕酮暴露會損害女性回憶社會相關刺激的能力（如人臉）[69]。孕酮似乎干擾社會識別記憶的形成，而不妨礙一般的非空間記憶或嗅覺功能。孕酮在雄性系統(tǒng)中有重要功能，這種功能對于介導社會互作是有益的[67]。

2.3雄性激素

雄性激素也涉及調控社會識別。Bluthe等[70-71]研究發(fā)現(xiàn)睪酮對大鼠長期的社會識別效應。性腺完整的雄性大鼠在首次暴露于刺激鼠后表現(xiàn)出30～60 min適應。雌性和閹割的雄性大鼠在首次暴露于刺激鼠后表現(xiàn)出顯著的適應反應（長達2～3 h）[8，71]。因此，可能性腺完整的雄性動物對熟悉個體的識別能力相對較低。閹割的雄性動物在手術后第1周內表現(xiàn)出暫時的社會識別記憶損害，但到手術后2～3周其社會識別能力完全恢復[70-72]。但是，手術后的閹割大鼠與性腺完整大鼠在隔日測試時，其社會識別并無不同[70，72]。從性腺完整大鼠與雄性閹割大鼠對刺激鼠或刺激鼠的氣味線索（污染的草墊、尿液）重復暴露的反應可證實閹割的雄性大鼠社會識別受損。在社會暴露10 min后，性腺完整大鼠對刺激鼠及其氣味線索的社會探究都表現(xiàn)出顯著下降，而閹割雄性大鼠僅對刺激鼠表現(xiàn)出探究減少，對熟悉刺激鼠或陌生刺激鼠的氣味線索均未表現(xiàn)出探究減少[73]。閹割對動物社會識別的效應取決于閹割后的測試時間[72]和閹割后被測試的次數(shù)[71]。雄激素受體通過發(fā)育方式單獨介導效應似乎不可能，因為以AR拮抗劑氟他米特（Flutamide）每日進行產前暴露，對雄性大鼠沒有效果[74]。大量研究表明，睪酮對社會識別的效應實際上也是通過雌激素機制來調節(jié)的。將雄性小鼠的cyp19基因突變（此基因編碼芳香化酶，芳香化酶可將睪酮通過芳香化轉化為雌二醇），動物在適應/去適應范式中的社會識別被損害[42]。此外，芳香化酶敲除（ArKO）的雄性小鼠其社會識別的損害是由于基因敲除的引發(fā)性和非組織效應，因為以雌二醇和二氫睪酮（2種睪酮代謝物）聯(lián)合處理成年小鼠，其社會識別得到恢復[2]。此外，相對于野生雄性小鼠，ArKO雄性小鼠即使增加睪酮注射量，它們的社會識別仍會被損害[75]。因此，可能是睪酮-AR作用損害社會識別或是雌二醇對雄性小鼠的社會識別起重要作用。目前，關于AR在社會識別中所起的作用研究甚少。Karlsson 等[76]研究發(fā)現(xiàn)，雄性小鼠神經系統(tǒng)中的AR對雌性同種個體的社會記憶是不需要的，但它們對雄性刺激鼠卻是關鍵。今后應開展對睪酮-AR及其與雌激素關系的進一步研究，闡明它們在大鼠和小鼠社會識別中的機制。

迄今為止，已知睪酮會調控AVP[77-79]。雄性大鼠大腦比雌性有更高的AVP表達[80-81]。AVP介導雄性動物中雄激素對社會識別的效應。依賴于睪酮的AVP神經元所在腦區(qū)（如BNST、MeA），其AVP纖維投射到LS，LS內的AVP作用對于雄性的社會識別是必需的[82-85]。雄性大鼠中，睪酮可逆轉由于閹割造成的幾個邊緣腦區(qū)AVP表達減少[86]。雌性大鼠和閹割的雄性大鼠其社會識別不依賴于AVP，因為施予AVP或其拮抗劑對大鼠的社會識別無影響[27]。此外，雄性閹割大鼠的社會識別對AVP的依賴可通過睪酮處理得到補救[27，79]，小鼠情況與大鼠類似[71]?？傊坌源笫蠛托∈蟮纳鐣R別以依賴于睪酮（和雌激素）的方式通過AVP介導。研究表明，睪酮對AVP產生的調控效應至少部分可能是通過其轉化為雌激素的，因為以雌二醇（非二氫睪酮）處理會逆轉雄性閹割大鼠AVP水平的減少[87-88]。此外，ArKO小鼠也表現(xiàn)出在LS、MeA、BNST和視上核的AVP免疫反應活性減少[42-43]。Scordalakes等[89]對ERαKO小鼠的研究表明，ERα連同AR會提高邊緣系統(tǒng)的AVP表達水平。小鼠的雌激素誘導PVN處AVP減少，雌激素的這種效應在ERβKO小鼠體內被抑制，證實了ERβ 對OT和AVP在PVN處合成的雙重和相反作用[58]?？偠灾?，雄激素在雄性動物的社會識別中起間接作用，可能通過調節(jié)AVP和雌激素系統(tǒng)來實現(xiàn)。

3小結與展望

對大鼠和小鼠的大量研究支持社會識別被一個復雜的具性別依賴的OT和ATP系統(tǒng)所調控，性激素可能通過特異性激活雌激素受體而提升OT作用易化社會識別。對以依賴雄激素方式的社會識別而言，雄性動物似乎比雌性更依賴AVP，尤其是V1aR，即使此系統(tǒng)最終由雌激素機制所介導。在某種程度上，涉及社會識別的特定腦區(qū)是性二態(tài)的，LS對于雄性的社會識別十分重要，MeA對雄性和雌性的社會識別都是必需的，尤其是通過非揮發(fā)性嗅覺信號進行的社會識別[90]。社會記憶屬于記憶研究中的新興領域。目前，不僅涉及社會記憶獲取和鞏固的相關腦區(qū)的細胞機制尚不明確，而且控制社會識別記憶形成及社會記憶的最大持續(xù)時間的細胞機制也不明確。少數(shù)研究表明，調控學習與記憶的突觸可塑性的最知名受體——N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA受體）的其中2個亞單位——NR2B和NR2A對社會識別記憶的不同影響：NR2B在前腦的過量表達會增強不同品系和動物的社會識別記憶[91]，而NR2A的過量表達則會損害小鼠的長期社會識別和非社會嗅覺記憶[92]。

總而言之，神經激素通過神經內分泌水平和基因水平影響動物和人類的社會識別，而且這些神經激素之間互有交叉，特定的腦區(qū)或器官對其發(fā)揮作用具有重要影響。對于生活在社會群體的人類和其他動物而言，社會識別是社會認知發(fā)展的重要組成部分。Skuse等[93]研究發(fā)現(xiàn)， 孤獨者譜系障礙（Autism spectrum disorders，ASD）患者的OT受體上一個普通SNP（rs237887）與先證者、父母和同胞的面部識別記憶強烈相關，提示OXTR在調控社會識別上的保守作用通過進化從嚙齒類的嗅覺記憶跨越到人類視覺記憶，超越感覺界限。Strauss等[94]研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥低水平的社會認知水平與精神分裂癥血漿中減少的催產素水平顯著相關。這些都表明對社會識別近因機制的理解不僅有助于從整體上闡明社會行為，也將為高度性二態(tài)的異常社會失調（如ASD）的發(fā)展和調控提供視角[95]，進而揭示與人類認知相關疾病的機制，增強這些疾病治療的可能。

參考文獻

[1]

CHOLERIS E，KAVALIERS M，PFAFF D W.Functional genomics of social recognition[J].J Neuroendocrinol，2004，16（4）：383-389.

[2] PIERMAN S，DOUHARD Q，BAKKER J.Evidence for a role of early oestrogens in the central processing of sexually relevant olfactory cues in female mice[J].Eur J Neurosci，2008，27（2）：423-431.

[3] CHOLERIS E，CLIPPERTONALLEN A E，PHAN A，et al.Neuroendocrinology of social information processing in rats and mice[J].Front neuroendocrinol，2009，30（4）：442-459.

[4] FERGUSON J N，YOUNG L J，INSEL T R.The neuroendocrine basis of social recognition[J].Front neuroendocrino，2002，23（2）：200-224.

[5] KABA H，ROSSER A，KEVERNE B.Neural basis of olfactory memory in the context of pregnancy block[J].Neuroscience，1989，32（3）：657-662.

[6] DEMAS G E，WILLIAMS J M，NELSON R J.Amygdala but not hippocampal lesions impair olfactory memory for mate in prairie voles （Microtus ochrogaster）[J].Am J Physiol，1997，273（5Pt2）：1683-1689.

[7] KEVERNE E B.Vomeronasal/accessory olfactory system and pheromonal recognition[J].Chem Senses，1998，23（4）：491-494.

[8] THOR D H，HOLLOWAY W J.Anosmia and play fighting behavior in prepubescent male and female rats[J].Physiol Behav，1982，29（2）：281-285.

[9] BIELSKY I F，YOUNG L J.Oxytocin，vasopressin，and social recognition in mammals[J].Peptides，2004，25（9）：1565-1574.

[10] POPIK P，VETULANI J，BISAGA A，et al.Recognition cue in the rat's social memory paradigm[J].J Basic Clin Physiol Pharmacol，1991，2（4）：315-327.

[11] SPEHR M，SPEHR J，UKHANOV K，et al.Parallel processing of social signals by the mammalian main and accessory olfactory systems[J].Cell Mol Life Sci，2006，63（13）：1476-1484.

[12] BRENNAN P A，KENDRICK K M.Mammalian social odours：Attraction and individual recognition[J].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2006，361（1476）：2061-2078.

[13] DONALDSON Z R，YOUNG L J.Oxytocin，vasopressin，and the neurogenetics of sociality[J].Science，2008，322（5903）：900-904.

[14] POPIK P，VETULANI J.Opposite action of oxytocin and its peptide antagonists on social memory in rats[J].Neuropeptides，1991，18（1）：23-27.

[15] POPIK P，VETULANI J，VAN REE J M.Low doses of oxytocin facilitate social recognition in rats[J].Psychopharmacology （Berl），1992，106（1）：71-74.

[16] POPIK P，VETULANI J，VAN REE J M.Low doses of oxytocin facilitate social recognition in rats[J].Psychopharmacology，1992，106（1）：71-74.

[17] DANTZER R，BLUTHE R M，KOOB G F，et al.Modulation of social memory in male rats by neurohypophyseal peptides[J].Psychopharmacology，1987，91（3）：363-368.

[18] POPIK P，VETULANI J，VAN REE J M.Facilitation and attenuation of social recognition in rats by different oxytocinrelated peptides[J].Eur J Pharmacol，1996，308（2）：113-116.

[19] POPIK P，VAN REE J M.Neurohypophyseal peptides and social recognition in rats[J].Prog Brain Res，1998，119：415-436.

[20] ENGELMANN M，EBNER K，WOTJAK C T，et al.Endogenous oxytocin is involved in shortterm olfactory memory in female rats[J].Behav Brain Res，1998，90（1）：89-94.

[21] BENELLI A，BERTOLINI A，POGGIOLI R，et al.Polymodal doseresponse curve for oxytocin in the social recognition test[J].Neuropeptides，1995，28（4）：251-255.

[22] CHOLERIS E，LITTLE S R，MONG J A，et al.Microparticlebased delivery of oxytocin receptor antisense DNA in the medial amygdala blocks social recognition in female mice[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（11）：4670-4675.

[23] DULAC C，TORELLO A T.Molecular detection of pheromone signals in mammals：From genes to behaviour[J].Nat Rev Neurosci，2003，4（7）：551-562.

[24] BIELSKY I F，HU S B，SZEGDA K L，et al.Profound impairment in social recognition and reduction in anxietylike behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice[J].Neuropsychopharmacology，2004，29（3）：483-493.

[25] KANG N，BAUM M J，CHERRY J A.A direct main olfactory bulb projection to the ‘vomeronasal amygdala in female mice selectively responds to volatile pheromones from males[J].Eur J Neurosci，2009，29（3）：624-634.

[26] JOHNSTON R E，PENG A.Memory for individuals：Hamsters （Mesocricetus auratus） require contact to develop multicomponent representations （concepts） of others[J].Journal of comparative psychology，2008，122（2）：121-131.

[27] BLUTHE R M，SCHOENEN J，DANTZER R.Androgendependent vasopressinergic neurons are involved in social recognition in rats[J].Brain Res，1990，519（1/2）：150-157.

[28] POPIK P，VOS P E，VAN REE J M.Neurohypophyseal hormone receptors in the septum are implicated in social recognition in the rat[J].Behav Pharmacol，1992，3（4）：351-358.

[29] SPITERI T，MUSATOV S，OGAWA S，et al.The role of the estrogen receptor alpha in the medial amygdala and ventromedial nucleus of the hypothalamus in social recognition，anxiety and aggression[J].Behav Brain Res，2010，210（2）：211-220.

[30] LANDGRAF R，F(xiàn)RANK E，ALDAG J，et al.Viral vectormediated gene transfer of the vole V1a vasopressin receptor in the rat septum：Improved social discrimination and active social behavior[J].The European journal of neuroscience.2003，18（2）：403-411.

[31] BIELSKY I F，HU S B，REN X，et al.The V1a vasopressin receptor is necessary and sufficient for normal social recognition：A gene replacement study[J].Neuron，2005，47（4）：503-513.

[32] DLUZEN D E，MURAOKA S，ENGELMANN M，et al.The effects of infusion of arginine vasopressin，oxytocin，or their antagonists into the olfactory bulb upon social recognition responses in male rats[J].Peptides，1998，19（6）：999-1005.

[33] TOBIN V A，HASHIMOTO H，WACKER D W，et al.An intrinsic vasopressin system in the olfactory bulb is involved in social recognition[J].Nature，2010，464（7287）：413-417.

[34] WERSINGER S R，KELLIHER K R，ZUFALL F，et al.Social motivation is reduced in vasopressin 1b receptor null mice despite normal performance in an olfactory discrimination task[J].Horm Behav，2004，46（5）：638-645.

[35] LANDGRAF R，GERSTBERGER R，MONTKOWSKI A，et al.V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxietyrelated behavior in rats[J].J Neurosci，1995，15（6）：4250-4258.

[36] CLIPPERTONALLEN A E，LEE A W，REYES A，et al.Oxytocin，vasopressin and estrogen receptor gene expression in relation to social recognition in female mice[J].Physiol Behav，2012，105（4）：915-924.

[37] CHOLERIS E，CLIPPERTON A E，PHAN A，et al.Estrogen receptor beta agonists in neurobehavioral investigations[J].Curr Opin Investig Drugs，2008，9（7）：760-773.

[38] WALMER D K，WRONA M A，HUGHES C L，et al.Lactoferrin expression in the mouse reproductive tract during the natural estrous cycle：correlation with circulating estradiol and progesterone[J].Endocrinology，1992，131（3）：1458-1466.

[39] HLINAK Z.Social recognition in ovariectomized and estradioltreated female rats[J].Horm Behav，1993，27（2）：159-166.

[40] SPITERI T，AGMO A.Ovarian hormones modulate social recognition in female rats[J].Physiol Behav，2009，98（1/2）：247-250.

[41] TANG A C，NAKAZAWA M，ROMEO R D，et al.Effects of longterm estrogen replacement on social investigation and social memory in ovariectomized C57BL/6 mice[J].Horm Behav，2005，47（3）：350-357.

[42] PIERMAN S，SICA M，ALLIERI F，et al.Activational effects of estradiol and dihydrotestosterone on social recognition and the argininevasopressin immunoreactive system in male mice lacking a functional aromatase gene[J].Horm Behav，2008，4（1）：98-106.

[43] PLUMARI L，VIGLIETTIPANZICA C，ALLIERI F，et al.Changes in the argininevasopressin immunoreactive systems in male mice lacking a functional aromatase gene[J].J Neuroendocrinol，2002，14（12）：971-978.

[44] SANCHEZANDRADE G，KENDRICK K M.Roles of alpha and betaestrogen receptors in mouse social recognition memory：Effects of gender and the estrous cycle[J].Horm Behav，2011，59（1）：114-122.

[45] CLIPPERTONALLEN A E，LEE A W，REYES A，et al.Oxytocin，vasopressin and estrogen receptor gene expression in relation to social recognition in female mice[J].Physiol Behav，2012，105（4）：915-924.

[46] PHAN A，LANCASTER K E，ARMSTRONG J N，et al.Rapid effects of estrogen receptor alpha and beta selective agonists on learning and dendritic spines in female mice[J].Endocrinology，2011，152（4）：1492-1502.

[47] CHOLERIS E，VALSECCHI P，WANG Y，et al.Social learning of a food preference in male and female Mongolian gerbils is facilitated by the anxiolytic，chlordiazepoxide[J].Pharmacol Biochem Behav，1998，60（2）：575-584.

[48] OGAWA S，CHOLERIS E，PFAFF D.Genetic influences on aggressive behaviors and arousability in animals[J].Ann N Y Acad Sci，2004，1036：257-266.

[49] CLIPPERTON A A，CRAGG C L，WOOD A J，et al.Agonistic behavior in males and females：Effects of an estrogen receptor beta agonist in gonadectomized and gonadally intact mice[J].Psychoneuroendocrinology，2010，35（7）：1008-1022.

[50] IMWALLE D B，SCORDALAKES E M，RISSMAN E F.Estrogen receptor alpha influences socially motivated behaviors[J].Horm Behav，2002，42（4）：484-491.

[51] INSEL T R，F(xiàn)ERNALD R D.How the brain processes social information：Searching for the social brain[J].Annu Rev Neurosci，2004，27：697-722.

[52] HO M L，LEE J N.Ovarian and circulating levels of oxytocin and arginine vasopressin during the estrous cycle in the rat[J].Acta Endocrinol （Copenh），1992，126（6）：530-534.

[53] SARKAR D K，F(xiàn)RAUTSCHY S A，MITSUGI N.Pituitary portal plasma levels of oxytocin during the estrous cycle，lactation，and hyperprolactinemia[J].Ann N Y Acad Sci，1992，652：397-410.

[54] DELLOVADE T L，ZHU Y S，PFAFF D W.Thyroid hormones and estrogen affect oxytocin gene expression in hypothalamic neurons[J].J Neuroendocrinol，1999，11（1）：1-10.

[55] AKAISHI T，SAKUMA Y.Estrogen excites oxytocinergic，but not vasopressinergic cells in the paraventricular nucleus of female rat hypothalamus[J].Brain Res，1985，335（2）：302-305.

[56] MITRA S W，HOSKIN E，YUDKOVITZ J，et al.Immunolocalization of estrogen receptor beta in the mouse brain：Comparison with estrogen receptor alpha[J].Endocrinology，2003，144（5）：2055-2067.

[57] PATISAUL H B，SCORDALAKES E M，YOUNG L J，et al.Oxytocin，but not oxytocin receptor，is rRegulated by oestrogen receptor beta in the female mouse hypothalamus[J].J Neuroendocrinol，2003，15（8）：787-793.

[58] NOMURA M，MCKENNA E，KORACH K S，et al.Estrogen receptorbeta regulates transcript levels for oxytocin and arginine vasopressin in the hypothalamic paraventricular nucleus of male mice[J].Brain Res Mol Brain Res，2002，109（1/2）：84-94.

[59] YOUNG L J，WANG Z，DONALDSON R，et al.Estrogen receptor alpha is essential for induction of oxytocin receptor by estrogen[J].Neuroreport，1998，9（5）：933-936.

[60] THOMAS G M，HUGANIR R L.MAPK cascade signalling and synaptic plasticity[J].Nat Rev Neurosci，2004，5（3）：173-183.

[61] MURAKAMI G，HUNTER R G，F(xiàn)ONTAINE C，et al.Relationships among estrogen receptor，oxytocin and vasopressin gene expression and social interaction in male mice[J].Eur J Neurosci，2011，34（3）：469-477.

[62] BEAUCHAMP G K，YAMAZAKI K.Chemical signalling in mice[J].Biochem Soc Trans，2003，31（Pt1）：147-151.

[63] JOHNSTON R E.Chemical communication in rodents：From pheromones to individual recognition[J].Journal of mammalogy，2003，84（4）：1141-1162.

[64] WAGNER C K.The many faces of progesterone：A role in adult and developing male brain[J].Front neuroendocrinol，2006，27（3）：340-359.

[65] AUGER C J，DE VRIES G J.Progestin receptor immunoreactivity within steroidresponsive vasopressinimmunoreactive cells in the male and female rat brain[J].J Neuroendocrinol，2002，14（7）：561-567.

[66] AUGER C J，VANZO R J.Progesterone treatment of adult male rats suppresses arginine vasopressin expression in the bed nucleus of the stria terminalis and the centromedial amygdala[J].J Neuroendocrinol，2006，18（3）：187-194.

[67] BYCHOWSKI M E，AUGER C J.Progesterone impairs social recognition in male rats[J].Horm Behav，2012，61（4）：598-604.

[68] BYCHOWSKI M E，MENA J D，AUGER C J.Vasopressin infusion into the lateral septum of adult male rats rescues progesteroneinduced impairment in social recognition[J].Neuroscience，2013，246：52-58.

[69] VAN WINGEN G，VAN BROEKHOVEN F，VERKES R J，et al.How progesterone impairs memory for biologically salient stimuli in healthy young women[J].J Neurosci，2007，27（42）：11416-11423.

[70] BLUTHE R M，DANTZER R.Role of the vomeronasal system in vasopressinergic modulation of social recognition in rats[J].Brain Res，1993，604（1/2）：205-210.

[71] BLUTHE R M，GHEUSI G，DANTZER R.Gonadal steroids influence the involvement of arginine vasopressin in social recognition in mice[J].Psychoneuroendocrinology，1993，18（4）：323-335.

[72] BLUTHE R M，DANTZER R.Social recognition does not involve vasopressinergic neurotransmission in female rats[J].Brain Res，1990，535（2）：301-304.

[73] SAWYER T F，HENGEHOLD A K，PEREZ W A.Chemosensory and hormonal mediation of social memory in male rats[J].Behav Neurosci，1984，98（5）：908-913.

[74] AXELSON J F，SMITH M，DUARTE M.Prenatal flutamide treatment eliminates the adult male rat's dependency upon vasopressin when forming socialolfactory memories[J].Horm Behav，1999，36（2）：109-118.

[75] FISHER C R，GRAVES K H，PARLOW A F，et al.Characterization of mice deficient in aromatase （ArKO） because of targeted disruption of the cyp19 gene[J].Proc Natl Acad Sci USA，1998，95（12）：6965-6970.

[76] KARLSSON S A，STUDER E，KETTUNEN P，et al.Neural androgen receptors modulate gene expression and social recognition but not social investigation[J].Front Behav Neurosci，2016，10：41.

[77] DE VRIES G J，BUIJS R M，SLUITER A A.Gonadal hormone actions on the morphology of the vasopressinergic innervation of the adult rat brain[J].Brain Res，1984，298（1）：141-145.

[78] SZOT P，DORSA D M.Differential timing and sexual dimorphism in the expression of the vasopressin gene in the developing rat brain[J].Brain Res Dev Brain Res，1993，73（2）：177-183.

[79] WANG Z，BULLOCK N A，DE VRIES G J.Sexual differentiation of vasopressin projections of the bed nucleus of the stria terminals and medial amygdaloid nucleus in rats[J].Endocrinology，1993，132（6）：2299-2306.

[80] MAYES C R，WATTS A G，MCQUEEN J K，et al.Gonadal steroids influence neurophysin Ⅱ distribution in the forebrain of normal and mutant mice[J].Neuroscience，1988，25（3）：1013-1022.

[81] DE VRIES G J，RISSMAN E F，SIMERLY R B，et al.A model system for study of sex chromosome effects on sexually dimorphic neural and behavioral traits[J].J Neurosci，2002，22（20）：9005-9014.

[82] POPIK P，VAN REE J M.Social transmission of flavored tea preferences：facilitation by a vasopressin analog and oxytocin[J].Behav Neural Biol，1993，59（1）：63-68.

[83] EVERTS H G，DE RUITER A J，KOOLHAAS J M.Differential lateral septal vasopressin in wildtype rats：Correlation with aggression[J].Horm Behav，1997，31（2）：136-144.