心血管中成藥超說明書用藥循證評(píng)價(jià)方法和程序的建立

劉瑩 商洪才

摘要 隨著心血管中成藥使用日益增多，超說明書用藥現(xiàn)象也越來越多。超說明書用藥具有一定的臨床合理性與需要性，是新的發(fā)現(xiàn)的重要來源之一。但前提是保障患者用藥安全，規(guī)范超說明書用藥行為，使其逐步走向科學(xué)化、規(guī)范化的軌道。本研究借鑒循證醫(yī)學(xué)理念和方法，以心血管中成藥為切入點(diǎn)，通過探索建立心血管中成藥超說明書用藥循證評(píng)價(jià)方法和程序，為客觀評(píng)價(jià)心血管中成藥超說明書用藥提供方法學(xué)支撐。

關(guān)鍵詞 超說明書用藥；循證評(píng)價(jià)；證據(jù)質(zhì)量

Abstract As the use of cardiovascular Chinese patent medicine increases， the phenomenon of off-label drug use is being more and more common. Off-label drug use is one of the important sources of new discoveries that is of certain clinical rationality and necessity. For its scientific and standardized application， however， the premise is to ensure the patient′s medication safety and standardize the off-label drug use. This study draws on the concept and method of evidence-based medicine， with cardiovascular Chinese patent medicine as a breakthrough point， providing the off-label use of cardiovascular Chinese patent medicine with methodological support through exploring the method and procedure of establishing the evidence-based evaluation of the off-label drug use of cardiovascular Chinese patent medicine.

Key Words Off-label drug use； Evidence-Based evaluation； Quality of evidence

中圖分類號(hào)：R972文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.010

隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變及人口老齡化的進(jìn)展，中國心血管病危險(xiǎn)因素流行趨勢明顯，導(dǎo)致了心血管病的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加，心血管病嚴(yán)重危害人類健康和生命安全，目前我國心血管病死亡率仍居各病種之首[1]。

中醫(yī)以“整體觀”和“辨證論治”為特色在治療心血管疾病方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)藥在防治心血管疾病中發(fā)揮著不可替代的作用，具有自身的特色和明確的優(yōu)勢[2]。中成藥充分發(fā)揮了中醫(yī)“藥有個(gè)性之特長，方有合群之妙用”的特色優(yōu)勢，通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)發(fā)揮整合調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，隨著臨床上使用中成藥日益增多，超說明書用藥現(xiàn)象也越來越多。

醫(yī)學(xué)作為一門科學(xué)技術(shù)，在探索與嘗試中不斷前進(jìn)，必然使得藥物在臨床使用中不斷有新的發(fā)現(xiàn)和經(jīng)驗(yàn)積累。超說明書用藥具有一定的臨床合理性與需要性，是新的發(fā)現(xiàn)的重要來源之一。但前提是應(yīng)本著對(duì)患者負(fù)責(zé)的態(tài)度，規(guī)范超說明書用藥行為，使其逐步走向科學(xué)化、規(guī)范化的軌道[3-4]。本文擬通過建立心血管中成藥超說明書用藥循證評(píng)價(jià)方法和程序，以促進(jìn)臨床合理用藥。

1 心血管中成藥超說明書用藥的主要特點(diǎn)

本課題前期通過臨床實(shí)踐調(diào)查（調(diào)查某三甲中醫(yī)醫(yī)院心血管中成藥超說明書用藥情況）和文獻(xiàn)調(diào)研（國家基本藥物目錄中的心血管中成藥品種的超說明書用藥情況）2種形式對(duì)心血管中成藥超說明書用藥現(xiàn)狀進(jìn)行梳理，總結(jié)心血管中成藥超說明書用藥主要特點(diǎn)和問題如下：1）超適應(yīng)癥、超劑量用藥在超說明書用藥類型中出現(xiàn)最多。2）心血管中成藥超適應(yīng)證用藥范圍非常廣泛。除治療心血管疾病外，還普遍應(yīng)用于腦科、骨科、婦科等疾病的治療。分析超適應(yīng)癥原因主要如下[5-8]：a.根據(jù)中成藥的藥物組成及中醫(yī)證型判斷：如血府逐瘀膠囊用于婦科閉經(jīng)等疾病的治療；b.根據(jù)中成藥的藥理作用判斷：經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，很多中成藥超說明書用于糖尿病并發(fā)癥的治療，如復(fù)方血栓通膠囊用于糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變的應(yīng)用就是以藥物具有改善微血管循環(huán)等相關(guān)藥理作用作為超說明書用藥的理論基礎(chǔ)。c.根據(jù)藥品說明書的模糊表述而擴(kuò)大適應(yīng)癥：很多藥品說明書表述較模糊，或者只有中醫(yī)證型及癥狀描述，如生脈飲（顆粒、膠囊）說明書規(guī)定用于氣陰兩虧，心悸氣短，自汗。只有中醫(yī)證型和2個(gè)癥狀，表述過于簡單，不利于臨床合理使用，而藥物組成一樣的生脈注射液說明書則較詳細(xì)，“用于氣陰兩虧，脈虛欲脫的心悸、氣短、四肢厥冷、汗出、脈欲絕及心肌梗死、心源性休克、感染性休克等具有上述證候者。”3）中成藥超劑量用藥現(xiàn)象較多，大多數(shù)中成藥說明書在用法用量處寫到“遵醫(yī)囑”，生產(chǎn)企業(yè)可能是出于患者個(gè)體差異考慮，但是卻增加臨床用藥的不確定性，容易發(fā)生超劑量用藥現(xiàn)象，為不良反應(yīng)的發(fā)生埋下隱患。4）超適應(yīng)人群主要發(fā)生在兒童，大多超適應(yīng)人群和超適應(yīng)癥同時(shí)存在。5）超給藥途徑主要集中在中藥注射劑，主要的超說明書用法為霧化或者穴位治療。6）超療程用藥主要集中在中藥注射劑，很多中藥注射劑如注射用紅花黃色素、注射用丹參多酚酸鹽、注射用血栓通、注射用益氣復(fù)脈、苦碟子注射液等都有療程要求，而臨床使用中超療程用藥較普遍。

經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)心血管中成藥超說明書用藥現(xiàn)象普遍，涉及的超說明書用藥類型較多，很多超說明書用法臨床證據(jù)也非常多，涉及到指南、專家共識(shí)、RCT等多種研究類型，但證據(jù)質(zhì)量參差不齊，亟待建立一套循證評(píng)價(jià)方法，規(guī)范超說明書用藥。

循證醫(yī)學(xué)為中醫(yī)藥的發(fā)展提供了契機(jī)。循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)是循證評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)[9-10]，要說明中成藥的有效性、安全性，光靠中醫(yī)理論是不夠的，必須尋找其有效性及安全性方面的最佳證據(jù)。我國中成藥文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量參差不齊，嚴(yán)格按照西藥的文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)進(jìn)行劃分，不能夠全面客觀地反映中成藥的特色優(yōu)勢。因此，應(yīng)結(jié)合心血管中成藥當(dāng)前臨床研究現(xiàn)狀，建立適合心血管中成藥超說明書用藥的循證評(píng)價(jià)方法和程序[11-12]。

2 心血管中成藥超說明書用藥循證評(píng)價(jià)方法和程序的建立

2.1 文獻(xiàn)檢索

獲得全面的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)的開始，文獻(xiàn)獲得的全面性直接影響最終評(píng)價(jià)結(jié)果的客觀性、準(zhǔn)確性，因此有必要全面地搜集待評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)。臨床超說明書用藥類型主要包括適應(yīng)癥、給藥劑量及頻次、適應(yīng)人群、給藥途徑、療程、禁忌、溶媒（中藥注射劑）等不在說明書用法內(nèi)。其中，超禁忌用藥是不合理用藥，需禁止使用。因此，需要進(jìn)行循證評(píng)價(jià)的主要集中在適應(yīng)癥、給藥劑量及頻次、適應(yīng)人群、給藥途徑、療程、溶媒（中藥注射劑）這6個(gè)方面。

2.1.1 文獻(xiàn)檢索范圍

臨床指南、專家共識(shí)檢索可對(duì)中國臨床指南文庫、臨床智庫、藥智網(wǎng)等進(jìn)行檢索，同時(shí)計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫收錄的指南，手工檢索亞馬遜、當(dāng)當(dāng)網(wǎng)、Google獲取專著形式出版的指南，還可以檢索相關(guān)學(xué)術(shù)學(xué)（協(xié)）會(huì)的官方網(wǎng)站。

臨床研究、二次研究檢索可選擇CBM、CNKI、VIP、萬方等中文數(shù)據(jù)庫，以及The Cochrane Library、EMbase、PubMed等英文數(shù)據(jù)庫。

2.1.2 文獻(xiàn)檢索策略

不同的超說明書用藥類型采用不同的檢索策略。1）超適應(yīng)癥用藥：a.檢索指南和專家共識(shí)：以“適應(yīng)癥”為檢索詞，查找在此適應(yīng)癥下有無此種藥品的推薦。b.檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫：采用“藥品名稱”“適應(yīng)癥”為檢索詞，不限研究類型，全面檢索。2）超給藥劑量及頻次、超療程用藥：a.檢索指南，查找指南中推薦的劑量、頻次、療程。b.這兩類超說明書用藥證據(jù)一般多散在各類臨床研究中，且均在文獻(xiàn)全文中出現(xiàn)，不易收集。因此在檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫時(shí)，采用“藥品名稱”“適應(yīng)癥”為檢索詞，重點(diǎn)檢索系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、RCT文獻(xiàn)。3）超適應(yīng)人群：a.檢索指南和專家共識(shí)：以“適應(yīng)癥”為檢索詞。查找指南中在此適應(yīng)癥下有無特殊人群用藥相關(guān)信息。b.檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫：采用“藥品名稱”“適應(yīng)癥”“特殊人群（老人/孕婦/兒童/肝腎功能不全患者）”為檢索詞。4）超給藥途徑：a.檢索指南和專家共識(shí)：以“適應(yīng)癥”為檢索詞。查找指南中在此適應(yīng)癥下有無超給藥途徑用藥相關(guān)信息。b.檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫：采用“藥品名稱”“適應(yīng)癥”“給藥途徑”為檢索詞。5）超溶媒（中藥注射劑）：采用“藥品名稱”“溶媒”為檢索詞。

檢索時(shí)需要注意，任何一種超說明書用藥類型在檢索時(shí)都應(yīng)限定在某個(gè)適應(yīng)癥的基礎(chǔ)上進(jìn)行檢索。如：檢索超適應(yīng)人群時(shí)不能簡單以藥品名稱+適應(yīng)人群進(jìn)行檢索，而是必須限定某個(gè)適應(yīng)癥，如果超適應(yīng)人群用藥在多個(gè)適應(yīng)癥下都有使用，在檢索時(shí)也需根據(jù)不同適應(yīng)癥分別檢索。這樣做的目的一方面是為了更快速準(zhǔn)確的查找文獻(xiàn)，避免大量不相關(guān)文獻(xiàn)，另一方面，不同適應(yīng)癥治療機(jī)制不同，需要分別評(píng)價(jià)。

以上檢索方法收集的絕大多數(shù)是有效性研究的文獻(xiàn)，對(duì)于安全性研究、經(jīng)濟(jì)學(xué)研究可能不全。因此，應(yīng)以“藥品名稱”“不良反應(yīng)”“ADR”等為檢索詞，補(bǔ)充檢索安全性研究。在CFDA中檢索不良反應(yīng)報(bào)告中有無相關(guān)ADR信息。以“藥品名稱”“經(jīng)濟(jì)學(xué)”等為檢索詞，補(bǔ)充檢索經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

此外，以“藥品名稱”“臨床應(yīng)用”“研究進(jìn)展”為檢索詞補(bǔ)充檢索，從中找出是否有漏檢的超說明書用藥信息。

對(duì)于指南和專家共識(shí)的檢索，除了以病名為檢索詞在專業(yè)指南數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索外，還可以在藥智網(wǎng)上以“藥品名稱”為檢索詞進(jìn)行輔助檢索，這樣能快速定位含有此藥品的指南、專家共識(shí)。

2.1.3 制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選文獻(xiàn)

根據(jù)檢索文獻(xiàn)具體情況，設(shè)定詳細(xì)、清晰的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)臨床研究進(jìn)行篩選。由于檢索結(jié)果來自多個(gè)數(shù)據(jù)庫，而各個(gè)數(shù)據(jù)庫收錄范圍多有重復(fù)，導(dǎo)致檢索結(jié)果重疊?？墒褂肊nd Note、Note Express等軟件進(jìn)行去重、整理、篩選、分類等。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先通過閱讀題目和摘要初篩排除明顯與超說明書用藥不相關(guān)的文獻(xiàn)，同時(shí)記錄排除原因，不能確定的文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。文獻(xiàn)篩選分類流程見圖1。

2.2 證據(jù)總結(jié) 1）安全性研究：對(duì)ADR報(bào)告、ADR分析及各類臨床研究中提及的ADR信息進(jìn)行提取并采用描述性分析。對(duì)于ADR報(bào)告可能記錄較詳細(xì)，具體記錄發(fā)生ADR的患者性別、年齡、原患疾病、過敏史、用法用量、ADR表現(xiàn)及處理、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸情況等。而對(duì)于RCT等以有效性研究為主的文獻(xiàn)資料，一般不會(huì)詳細(xì)記錄發(fā)生ADR的患者年齡、性別等詳細(xì)信息，對(duì)于此類研究，具體記錄治療組和對(duì)照組樣本量、干預(yù)措施（試驗(yàn)組詳細(xì)記錄藥品使用劑量、用法、廠家）、療程、ADR表現(xiàn)及對(duì)癥措施。2）有效性研究：有效性研究涉及證據(jù)最為廣泛，根據(jù)不同證據(jù)類型進(jìn)行描述：a.治療指南、專家共識(shí)：描述治療疾病證型、癥狀，用法用量，清楚說明文字出處。b.系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析：描述檢索時(shí)間，納入研究數(shù)，樣本量，研究對(duì)象，治療組和對(duì)照組干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)，結(jié)論。c.隨機(jī)對(duì)照臨床研究、臨床對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究：詳細(xì)說明研究方法，樣本量，治療方法，療程，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療效果等。d.病例報(bào)告、中醫(yī)名家臨證經(jīng)驗(yàn)集：描述治療疾病證型、癥狀，用法用量，清楚說明文字出處。3）經(jīng)濟(jì)學(xué)研究：針對(duì)已開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的中成藥品種，描述性分析其采用的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法、成本計(jì)量、研究機(jī)構(gòu)、治療疾病、干預(yù)措施及療程等。4）適用性研究：目前超說明書用藥的適用性研究非常少見。藥物治療效果是否適用于臨床使用，主要考慮以下因素：a.來自患者、醫(yī)生的價(jià)值觀和意愿；b.藥品的可及性；c.患者用藥的方便性與可負(fù)擔(dān)性。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)已收集的超說明書用藥的臨床證據(jù)如何正確、合理地使用，需要對(duì)證據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)、分級(jí)。本研究針對(duì)不同證據(jù)類型選擇了國際公認(rèn)的、較權(quán)威的評(píng)價(jià)工具，此外，為配合“基于證據(jù)體的臨床研究證據(jù)分級(jí)參考建議”中對(duì)不同臨床證據(jù)的限定，多選取了量表式、可評(píng)分的評(píng)價(jià)工具[13-21]。

2.4 循證評(píng)價(jià)證據(jù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 參考《傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)證據(jù)體的構(gòu)成及證據(jù)分級(jí)的建議》[22]并改編如表2。

2.5 推薦等級(jí)與意見 證據(jù)的推薦強(qiáng)度是指通過對(duì)證據(jù)的分級(jí)和評(píng)價(jià)，研究者對(duì)應(yīng)用其結(jié)果的可行性提出的推薦性意見。

Ⅳ、Ⅴ級(jí)證據(jù)因?yàn)榇嬖诏熜У牟淮_定性，無法作為推薦的依據(jù)。但是可以作為進(jìn)一步研究的依據(jù)或假說，為未來的研究提供線索。

2.6 形成專家問卷

循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)證據(jù)的重要性，力求最好地研究證據(jù)與臨床醫(yī)生技能、經(jīng)驗(yàn)和患者的期望、價(jià)值觀三者之間達(dá)到完美結(jié)合，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)（專家意見）是循證醫(yī)學(xué)必不可少的3要素之一。專家意見是綜合了其多年的臨床經(jīng)驗(yàn)、扎實(shí)的理論基礎(chǔ)、廣泛的知識(shí)積累、前沿的學(xué)術(shù)動(dòng)態(tài)等多重因素集合而成的觀點(diǎn)，在判定超說明書用藥時(shí)為不可忽視的重要依據(jù)。

依據(jù)安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適用性四方面的研究現(xiàn)狀、證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)、證據(jù)分級(jí)、推薦等級(jí)與意見，設(shè)計(jì)專家問卷進(jìn)行調(diào)查，匯總專家意見并最終確定是否推薦此超說明書用藥。

綜上，心血管中成藥超說明書用藥循證評(píng)價(jià)程序如下：

3 討論

一種方法的建立，科學(xué)性是前提，推廣是關(guān)鍵。中成藥超說明書用藥循證評(píng)價(jià)方法以科學(xué)規(guī)范的循證理念作指導(dǎo)，結(jié)合專家問卷的形式，充分體現(xiàn)了其科學(xué)性。接下來是如何推廣實(shí)施。

3.1 建立專業(yè)的循證評(píng)價(jià)隊(duì)伍 由于臨床超說明用藥種類較多，涉及疾病領(lǐng)域廣泛，應(yīng)當(dāng)建立陣容龐大的專業(yè)循證評(píng)價(jià)隊(duì)伍，包括以下成員：1）臨床專家：包括中醫(yī)專家和西醫(yī)專家，需要專家根據(jù)豐富的臨床知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)是否超出藥品說明書用法做出判斷，并對(duì)超說明書用藥的合理性做出初步判斷；2）藥學(xué)專家：對(duì)心血管中成藥超說明書用藥的基礎(chǔ)研究進(jìn)行分析，為超說明書用藥提供理論基礎(chǔ)；3）方法學(xué)專家：主要包括循證方法學(xué)專家、臨床流行病學(xué)家、文獻(xiàn)學(xué)專家、統(tǒng)計(jì)學(xué)專家、經(jīng)濟(jì)學(xué)專家。這些專家確保循證評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量并提供相應(yīng)的技術(shù)支持。4）研究人員：主要由具有專業(yè)背景的研究人員組成，負(fù)責(zé)具體文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)處理、文獻(xiàn)分析等。

3.2 開展高質(zhì)量的原始研究

具有足夠數(shù)量和合格質(zhì)量的原始研究，是采用文獻(xiàn)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)。本方法以證據(jù)為評(píng)價(jià)依據(jù)，但如果目前沒有可用的證據(jù)，或者證據(jù)質(zhì)量差，則所得出的結(jié)果仍然存在各種問題。如高質(zhì)量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析在提高決策的有效性、降低決策的風(fēng)險(xiǎn)性方面發(fā)揮了重要作用，更是頻頻出現(xiàn)在最高級(jí)別證據(jù)之列。但是，系統(tǒng)評(píng)價(jià)不易鑒定到未被發(fā)表的臨床研究，可能存在發(fā)表偏倚；與原始研究一樣，系統(tǒng)評(píng)價(jià)的過程也可能存在各種偏倚。此外，納入大量低質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)有可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生誤導(dǎo)。因此對(duì)于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果解讀需謹(jǐn)慎。此外，目前超說明書用藥的安全性、經(jīng)濟(jì)性、適應(yīng)性研究還比較少，缺乏充足的證據(jù)。因此亟待開展高質(zhì)量的原始研究，只有所評(píng)價(jià)的中成藥品種具有良好的研究基礎(chǔ)，才能夠最大限度的發(fā)揮基于超說明書用藥循證評(píng)價(jià)方法的實(shí)際指導(dǎo)意義。

綜上，心血管疾病是中醫(yī)藥防治的優(yōu)勢病種之一，對(duì)于超說明書用藥，如果起不到治療作用，不僅會(huì)造成資源浪費(fèi)，更會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)等隱患發(fā)生，規(guī)范超說明書用藥勢在必行、任重道遠(yuǎn)。借鑒循證醫(yī)學(xué)的理念、方法與技術(shù)，進(jìn)行心血管中成藥超說明書用藥循證評(píng)價(jià)，將促進(jìn)中醫(yī)臨床合理用藥。

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（2017-05-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）