81例兒童造血干細(xì)胞移植后泌尿系損傷臨床分析

陳如月 唐韓云 陳 青 馮雅君 沈蕓妍 徐勤英 朱 赟 朱雪明 李曉忠

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科（江蘇蘇州 215025）

81例兒童造血干細(xì)胞移植后泌尿系損傷臨床分析

陳如月 唐韓云 陳 青 馮雅君 沈蕓妍 徐勤英 朱 赟 朱雪明 李曉忠

蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科（江蘇蘇州 215025）

目的探討兒童造血干細(xì)胞移植后泌尿系損傷的病因、病理以及治療和預(yù)后。方法回顧分析81例行造血干細(xì)胞移植患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果在81例患兒中，男50例、女31例，年齡8個(gè)月～17歲。腎前性損傷30例（37%），予積極補(bǔ)液等對(duì)癥治療后即恢復(fù)。腎性損傷9例（11.1%），其中4例放棄或轉(zhuǎn)院，預(yù)后不詳；其余5例行腎活檢明確病理，經(jīng)積極對(duì)癥、對(duì)因治療后，4例肌酐以及腎小球?yàn)V過(guò)率均恢復(fù)正常，但在長(zhǎng)期隨訪中，1例因原發(fā)疾病復(fù)發(fā)、干細(xì)胞再輸注合并腎衰竭死亡，其余3例進(jìn)入慢性腎臟病；1例合并腎臟血栓性微血管病進(jìn)入慢性透析。腎后性損傷包括出血性膀胱炎23例（28.4%）和泌尿道感染13例（16.0%），予大量補(bǔ)液、堿化尿液以及抗感染等治療后，短期內(nèi)多恢復(fù)，預(yù)后良好。結(jié)論造血干細(xì)胞移植后泌尿系損傷分為腎前性、腎性及腎后性，其中腎性損傷多復(fù)發(fā)。

造血干細(xì)胞移植; 移植物抗宿主病; 腎毒性藥物; 移植后血栓性微血管病; 兒童

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是多種血液系統(tǒng)疾病的有效治療手段。近年來(lái)，隨著HSCT的廣泛應(yīng)用，移植后泌尿系損傷的報(bào)道也逐漸增多，包括急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease， CKD）、移植相關(guān)性血栓性微血管?。╰ransplantation associated thrombotic microangiopathy，TA-TMA）、出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）等?，F(xiàn)回顧81例HSCT患兒的臨床資料，并對(duì)其泌尿系損傷發(fā)病機(jī)制、腎活檢病理、治療及預(yù)后進(jìn)行討論分析。

1 臨床資料

收集蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科2014年1月至2015年12月間HSCT患兒的臨床資料。其中，男50例、女31例，移植時(shí)中位年齡7.3歲（8個(gè)月～17歲）。81例患兒中，腎前性損傷30例（37%）。除了原發(fā)性疾病臨床表現(xiàn)外，多無(wú)其他表現(xiàn)，僅為肌酐、尿素、尿酸及腎小球?yàn)V過(guò)率等腎功能指標(biāo)輕度異常，以尿素、尿酸升高為主。經(jīng)早期積極停用或減量腎毒性藥物，大量補(bǔ)液等對(duì)癥處理后，短期內(nèi)均恢復(fù)，預(yù)后良好。

腎性損傷9例（11.1%），其中4例放棄或轉(zhuǎn)院，預(yù)后不詳。其余5例行腎臟穿刺活檢。5例患兒中，3例在移植后100天內(nèi)發(fā)生AKI，pRIFLE分期2～3期，在積極的降壓、利尿和糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療后肌酐、尿素、尿酸以及腎小球?yàn)V過(guò)率恢復(fù)正常。但在長(zhǎng)期隨訪中，1例患兒因血液系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)，再次行干細(xì)胞輸注后發(fā)生腎衰竭，自動(dòng)出院后死亡；2例有反復(fù)蛋白尿（+），通過(guò)簡(jiǎn)易Schwartz公式[1]估算eGFR分別進(jìn)入CKD1～2期；1例患兒在移植后4個(gè)月出現(xiàn)腎損傷，積極對(duì)癥對(duì)因治療后腎功能治療恢復(fù)，但長(zhǎng)期隨訪反復(fù)蛋白尿（++），估算eGFR進(jìn)入CKD2期；1例患兒移植前血肌酐即有升高，移植后進(jìn)一步加重，合并腎臟血管性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）進(jìn)入慢性終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD），見(jiàn)表1。5例腎活檢免疫熒光可見(jiàn)表現(xiàn)不同程度的IgG、IgA、IgM、C3、C1q等陽(yáng)性沉積于小血管壁或腎小球系膜區(qū)及血管袢（表2，圖1）；光鏡示輕至重度的系膜增生或膜增生性改變，小管有不同程度的上皮細(xì)胞變性或/和小管間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，2例可見(jiàn)小血管壁增厚、腔內(nèi)微血栓形成（圖2）。

圖1 腎活檢免疫熒光結(jié)果

表1 5例移植前、治療前后的腎功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

表2 腎活檢免疫熒光結(jié)果

圖2 腎活檢光鏡病理檢查

腎后性損傷36例，包括出血性膀胱炎23例（28.4%）和泌尿道感染13例（16.0%）。其中8例行尿病原學(xué)檢查：屎腸球菌4例、大腸埃希菌1例及BK多瘤病毒(BK polyomavirus) 3例。予大量補(bǔ)液、堿化尿液以及抗感染等治療后，短期內(nèi)多恢復(fù)，預(yù)后良好。

2 討論

HSCT后泌尿系損傷分為腎前性、腎性及腎后性3個(gè)方面，考慮與移植物抗宿主病（GVHD）、腎毒性藥物及移植后并發(fā)癥等多重因素共同作用所致。

腎前性損傷主要與腎灌注不足相關(guān)，利尿劑的過(guò)度應(yīng)用引起腎性失液以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑等所致腎自主調(diào)節(jié)受損。急性移植物抗宿主病（acute graft versus host disease，aGVHD）通過(guò)損傷皮膚胃腸道等導(dǎo)致液體丟失[2]。通過(guò)損傷肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、激活肝星形細(xì)胞，導(dǎo)致門靜脈高壓[3]，即肝靜脈閉塞綜合征（hepatic vein occlusion syndrome，HOVD）進(jìn)一步引起腎血流灌注不足。預(yù)處理中大劑量放化療、受損組織分泌的細(xì)胞因子、體內(nèi)微生物分泌物破壞黏膜屏障以及移植過(guò)程中使用的藥物、供者移植物植入過(guò)程等激活內(nèi)皮細(xì)胞，損傷毛細(xì)血管壁，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS），引起血容量不足[4]。

HSCT后的腎性損傷的病因包括慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease，cGVHD）、腎毒性藥物的應(yīng)用、感染以及原發(fā)疾病復(fù)發(fā)等。一些小鼠移植物抗宿主病模型中發(fā)現(xiàn)，移植后腎臟組織出現(xiàn)多個(gè)BV家族的多克隆的T細(xì)胞增生，未出現(xiàn)引起GVHD的單克隆或寡克隆的T細(xì)胞增生[5]。腎臟是否為GVHD的靶器官，仍有爭(zhēng)議。HSCT后患者腎活檢關(guān)于腎小球、腎小管、腎周毛細(xì)血管CD3+T細(xì)胞浸潤(rùn)的報(bào)道比較多見(jiàn)[6]。本組5例腎活檢患兒中，3例光鏡下可見(jiàn)腎間質(zhì)明顯淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，5例免疫熒光均可見(jiàn)陽(yáng)性熒光沉積于小血管壁及系膜區(qū)，其機(jī)制考慮與cGVHD有一定的相關(guān)性。

許多報(bào)道認(rèn)為應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurininhibitors，CNI)如環(huán)孢素A(cyclosporin A，CsA)是導(dǎo)致AKI的主要因素[7]。CsA可升高血管收縮因子，降低血管舒張因子，造成腎小球入球動(dòng)脈的收縮，從而導(dǎo)致腎功能和腎小管的急性損傷，這種血管收縮與CsA劑量呈依賴性，一般發(fā)生在血CsA濃度高峰后的2周左右[8]。故定期檢測(cè)血CsA濃度，及時(shí)調(diào)整劑量，可緩解AKI的發(fā)生及進(jìn)展。除了免疫抑制劑類，一些預(yù)防感染的藥物如氟康唑、萬(wàn)古霉素、磺胺類藥物等也可致腎功能不全。

腎臟病理包括腎小球、腎小管以及腎血管等。腎小球病變包括膜性病變、微小病變、FSGS以及IgA腎病等，主要表現(xiàn)為：腎小球膜溶解，膜基質(zhì)擴(kuò)大，毛細(xì)血管增寬，內(nèi)皮損傷脫落，纖維蛋白沉積，其發(fā)生多認(rèn)為與cGVHD相關(guān)[9,10]，主要以T細(xì)胞為中心所介導(dǎo)的體液免疫紊亂，包括炎癥因子的釋放以及B細(xì)胞過(guò)度活化[11]，但具體機(jī)制尚未明確。HSCT后GVHD相關(guān)的腎性病變多以腎小球改變?yōu)橹鳎瑔为?dú)的腎小管病變報(bào)道不多，如腎小管間質(zhì)性腎炎[12]。HSCT后典型的腎血管病變有TA-TMA，其病理學(xué)主要表現(xiàn)為微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活局部凝血系統(tǒng)導(dǎo)致微血栓形成和纖維素沉積。許多報(bào)道發(fā)現(xiàn)TA-TMA與aGVHD明顯相關(guān)。免疫抑制劑如CsA、FK506等可以通過(guò)增加血栓素A2的合成和減少前列腺素（PGI2）生成促進(jìn)內(nèi)皮組織促凝血改變[13]。此外，移植類型的差異，高劑量的放化療，感染，HOVD等均為TA-TMA的風(fēng)險(xiǎn)因素[14]。本研究中2例腎活檢光鏡下可見(jiàn)小血管壁增厚、管腔閉塞、血管腔內(nèi)微血栓形成，符合上述描述特點(diǎn)。

HSCT后腎性損傷予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合MMF、FK506以及利尿、降壓等對(duì)癥治療后，可恢復(fù)，但長(zhǎng)期隨訪多復(fù)發(fā)。其療效與腎臟病理、原發(fā)疾病復(fù)發(fā)、造血干細(xì)胞再輸注及藥物應(yīng)用相關(guān)。許多報(bào)道血漿置換治療TA-TMA效果較差[15]，調(diào)整免疫抑制劑及聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)TA-TMA有一定的療效。預(yù)后與病情輕重有關(guān)，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、使用CsA 或FK506、移植后120天內(nèi)即出現(xiàn)TMA者預(yù)后較差[16]。關(guān)于cGVHD相關(guān)的NS，有報(bào)道認(rèn)為：若為微小病變，以糖皮質(zhì)激素治療為主；若為膜性腎病，在糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，聯(lián)合MMF、FK506等能獲得良好的臨床療效[17]。本研究5例腎活檢患兒中，4例肌酐以及腎小球?yàn)V過(guò)率均恢復(fù)正常。但長(zhǎng)期隨訪，1例因原發(fā)疾病復(fù)發(fā)、干細(xì)胞再輸注合并腎衰竭死亡，其余3例進(jìn)入CKD1～2期；1例合并腎臟TMA進(jìn)入慢性透析，為慢性終末期腎臟?。‥SRD），預(yù)后較差。

腎后性損傷主要包括出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis，HC）和尿路感染。HSCT后HC的發(fā)病率高達(dá)7%～68%[18]。一般把移植后4周內(nèi)發(fā)生的HC定義為急性HC，多認(rèn)為與血小板減少及藥物毒性[19]有關(guān)；移植后4周以后發(fā)生的HC定義為遲發(fā)型HC，多認(rèn)為與病毒感染[20]和GVHD[21]有關(guān)。兒童HSCT發(fā)生HC的高危因素有：移植年齡＞6歲、伴有CMV感染、aGVHD陽(yáng)性[22]。關(guān)于HSCT后尿路感染的報(bào)道不多，由于大劑量的放化療、粒細(xì)胞缺乏、免疫重建耗時(shí)、應(yīng)用免疫抑制劑等導(dǎo)致免疫功能低下，容易感染。本研究中尿路感染的發(fā)生率為16%，8例行尿病原學(xué)檢查：屎腸球菌（4）、大腸埃希菌（1）及BK病毒（3）。

HCST后泌尿系損傷可分為腎前性、腎性及腎后性3個(gè)方面，其發(fā)病機(jī)制可能與GVHD、腎毒性藥物的干預(yù)以及移植后并發(fā)癥等相關(guān)。腎活檢可明確病理，對(duì)于病因分析、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后有著重要意義。在積極的對(duì)癥、對(duì)因治療后可恢復(fù)，但長(zhǎng)期隨訪，腎性損傷多發(fā)展為CKD。

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Clinical analysis of 81 children with urinary system injury after hematopoietic stem cell transplantation

CHEN

Ruyue, TANG Hanyun, CHEN Qing, FENG Yajun, SHEN Yunyan, XU Qinying, ZHU Yun, ZHU Xueming, LI Xiaozhong
（Department of Nephrology Rheumatology and Immunology，Children’s Hosptial of Soochow University，Suzhou 215000, Jiangsu，China）

ObjectivesTo investigate the etiology, renal pathology, treatment, and prognosis of children’s urinary system injury after hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).MethodsClinical data of 81 children with urinary dysfunction after HSCT admitted to the Hematology Department in Children’s Hospital of Soochow University were analyzed, and relevant literatures were reviewed.ResultsIn 81 cases (50 males and 31 females), the age ranges from 8 months to 17 years old. Thirty cases (37%) with prerenal injury were recovered after active rehydration and other symptom speci fi c treatment. There were 9 (11.1%) children with renal injury, four cases were given up therapy or transferred to other hospitals, thus lead to an unknown prognosis. Kidney biopsy was performed in the remaining fi ve cases for pathological investigation. After active symptom-spei fi c and etiology-based treatment, serum creatinine and glomerular fi ltration rate of four cases return to normal. But in the long-term follow-up，one case died of recurrence of primary disease, reinfusion of hematopoietic stem cell combined with renal failure. The remaining 3 patients were with chronic kidney disease (CKD). One case with renal thrombotic microangiopathy was in the chronic dialysis. Postrenal renal injuries were mainly hemorrhagic cystitis (28.4%) and urinary tract infection (16%). After a large dose of rehydration, urine alkalization and anti-infection therapy, they were recovered in the short term with a good prognosis.ConclusionsUrinary injury after HSCT is mainly divided into three categories： prerenal, renal and postrenal, in which renal injury is prone to frequent recurrence.

hematopoietic stem cell transplantation; graft-versus-host disease; nephrotoxic drugs; transplantassociated thrombotic microangiopathy; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.006

2016-10-17)

(本文編輯：鄒 強(qiáng))

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No. 81370787）；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)（No. SBL2014030237）

李曉忠 電子信箱：xiaozhonglicn@yeah.net