吳卿 李莉珠 宋炎玲 易欣 田理

·綜述·

轉(zhuǎn)化生長因子β1在變應(yīng)性鼻炎中的臨床意義

吳卿 李莉珠 宋炎玲 易欣 田理

目的 中醫(yī)藥治療變應(yīng)性鼻炎已突顯出顯著的臨床療效，但其作用機制有待進一步研究。方法 轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)是一種多功能細胞因子，在組織修復(fù)和纖維化，以及調(diào)節(jié)炎性免疫應(yīng)答等方面均發(fā)揮關(guān)鍵作用。在哮喘氣道結(jié)構(gòu)變化中TGF-β1作為重要的致纖維化和免疫調(diào)節(jié)因子而起作用。結(jié)論 因此設(shè)想以TGF-β1為靶點，從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路-細胞因子、免疫調(diào)節(jié)方面相互關(guān)系角度，進一步研究中醫(yī)藥對變應(yīng)性鼻炎的調(diào)控機制，對其治療提供科學(xué)依據(jù)。

變應(yīng)性鼻炎； TGF-β1； TGF-β1/Smad通路； 免疫調(diào)節(jié)

變應(yīng)性鼻炎是由多種炎癥細胞因子參與的鼻黏膜炎性反應(yīng)性疾病，與哮喘是同一種疾病(呼吸道變態(tài)反應(yīng))的不同表現(xiàn)。轉(zhuǎn)化生長因子β是一種具有廣泛生物學(xué)作用的細胞因子，對細胞的生長、分化和免疫功能，特別是在炎癥和組織修復(fù)等方面都具有重要的調(diào)節(jié)作用[1]，在哮喘的發(fā)生發(fā)展中尤為關(guān)鍵。近年來，TGF-β1與哮喘關(guān)系的研究越來越受到學(xué)者們的重視。但變應(yīng)性鼻炎與TGF-β的關(guān)系卻較少受到關(guān)注。本文對TGF-β1與變應(yīng)性鼻炎及中醫(yī)藥干預(yù)作用做了如下綜述。

1 TGF-β1的生物學(xué)特性

TGF-β是一種多功能細胞調(diào)節(jié)因子。在哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)3種TGF-β異構(gòu)體: TGF-β1、TGF-β2和TGFβ3，它們的生物學(xué)作用相似。TGF-β1是目前研究最為廣泛的與多種疾病相關(guān)的細胞因子。介導(dǎo)TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的是活化因子Smad家族。TGF-β/Smads信號通路發(fā)揮效應(yīng)受到多種細胞因子及相關(guān)基因產(chǎn)物的調(diào)控。如SARA(smad anchor for receptor activation)、Dab 2 及Smad 6、7等，其中Smad 6、7是主要的負調(diào)節(jié)分子[2]。分子流行病學(xué)研究表明，TGF-β1基因-509 C/T多態(tài)性已被證明與中國漢族兒童哮喘發(fā)病[3]以及兒童變應(yīng)性鼻炎嚴重度[4]有關(guān)聯(lián)，但確切機制尚不明了。

2 TGF-β1的免疫調(diào)節(jié)作用

TGF-β1是一種有效的肥大細胞趨化劑，已有體外實驗證實TGF-β1對于炎癥反應(yīng)中肥大細胞的募集可能起著重要的作用[5]。有研究表明[6]，常年性和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者鼻黏膜上皮細胞的TGF-β免疫活性均明顯升高，包括與之相互關(guān)聯(lián)的肥大細胞數(shù)量和定位于肥大細胞的TGF-β受體，提示上皮細胞表達TGF-β可能代表包括上皮細胞招募或貯留肥大細胞，從而使變應(yīng)性鼻炎自然發(fā)生這個重要的生物學(xué)過程。

3 TGF-β1/Smad信號傳導(dǎo)通路

變應(yīng)性鼻炎與哮喘的慢性炎癥過程相似，與哮喘有著非常類似的臨床表型[10]。TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與其他信號通路之間存在著廣泛的交叉對話效應(yīng)[11]。MAPK通過磷酸化Smad2的MH1結(jié)構(gòu)域及Smad1、Smad2和Smad3的銜接區(qū)域，抑制TGF-β激活的R-Smads的核運轉(zhuǎn)，起到調(diào)節(jié)TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用。JAK-STAT[12]、PI3K[13]與TGF-β-Smad途徑亦有類似的“對話”。TGF -β1可通過SAPK/JNK信號途徑使纖維細胞大量表達α-平滑肌肌動蛋白而向肌纖維母細胞分化，進而促進氣道重塑[14]。近年來，TGF-β1與哮喘的關(guān)系越來越受到學(xué)者重視，但對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)認識不夠深入[15]，其與變應(yīng)性鼻炎之間是否存在其他信號通路交叉更是鮮有研究。動物實驗顯示，對照組豚鼠的鼻黏膜幾乎沒有TGF-β1表達，而變應(yīng)性鼻炎組豚鼠鼻黏膜TGF-β1明顯表達，主要分布在黏膜上皮細胞以及固有層內(nèi)浸潤的炎性細胞胞漿和細胞外基質(zhì)，提示TGF-β1可能在變應(yīng)性鼻炎鼻黏膜重塑過程中起重要作用[16]。新近研究發(fā)現(xiàn)，變應(yīng)性鼻炎組小鼠模型及患者鼻黏膜內(nèi)有活化的TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可能與杯狀細胞的增生有關(guān)[17]。

4 中藥干預(yù)對TGF-β1的影響

變應(yīng)性鼻炎和哮喘是密切相關(guān)的，即所謂“一個氣道，一種疾病”[18]。中醫(yī)認為，過敏性鼻炎屬“鼻鼽”范疇，多因稟賦素虛，肺氣虛弱，衛(wèi)外不固，易遭外邪乘襲，導(dǎo)致肺氣失宣，《諸病源候論》所謂：“肺氣通于里，其藏有冷，冷隨氣入乘于鼻，故使津液不能自收?！毕瓌t屬“哮證”，痰飲伏藏于肺，成為哮病的夙根。若遇氣候冷熱變化，飲食不當，疲勞，以及異味的刺激等因素誘發(fā)則可發(fā)為哮喘。肺開竅于鼻，鼻為肺之外侯，二者病位一致，病機相同，雖為異病，但可同治。

林之涵等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)地龍對哮喘氣道重塑有抑制作用，其機制可能為通過抑制 IL-13/TGF-β1，TGF-β1/Smad2信號通路，進而使成纖維細胞a-SMA，F(xiàn)N表達減少。張旻等[20]研究表明冬蟲夏草可能通過增加慢性哮喘模型大鼠肺組織 A2aAR mRNA轉(zhuǎn)錄，抑制氣道TGF-β1的生成，從而減輕氣道重塑。由此推測，地龍、冬蟲夏草對變應(yīng)性鼻炎緩解期具有良好的治療作用。

姜黃素、椒目油、紅芪總多糖[19]、銀杏葉提取物[21]能使 TGF-β1 mRNA 的 表達水平顯著下降，從而抑制氣道重塑。杜強[22]實驗研究表明黃芪甲苷能夠抑制慢性實驗性哮喘小鼠肺組織 TGF-β1、TSLP和VEGF的表達。雷公藤多苷[19]、川芎嗪[23]可通過降低TGF-β1 mRNA的過度表達，抑制Ⅲ型膠原的沉積，減輕氣道重塑的發(fā)生，或可以同樣的途徑減輕鼻粘膜重塑。林潔琪[24]通過實驗發(fā)現(xiàn)中藥醒鼻溫敏凝膠劑(徐長卿、蟬蛻、牛黃、冰片)能顯著升高TGF-β1水平，抑制Th2優(yōu)勢表達以減少IgE合成，同時可抑制Fc-εRI的表達，使IgE與受體結(jié)合障礙，抑制肥大細胞的激活，從而控制變應(yīng)性鼻炎發(fā)作期癥狀。

近年來中藥干預(yù)TGF-β1的研究越來越多，尤其是在治療哮喘方面，但在變應(yīng)性鼻炎的治療上卻缺少相關(guān)研究。因此設(shè)想以TGF-β1為靶點，從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路-細胞因子相互關(guān)系角度，進一步研究中醫(yī)藥在變應(yīng)性鼻炎動物模型中的調(diào)控機制，對臨床治療變應(yīng)性鼻炎取得顯著療效提供科學(xué)依據(jù)具有重要意義，并將為治療變應(yīng)性鼻炎提供新的思路。

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Clinical significance of transforming growth factor beta 1 in patients with allergic rhinitis

WU Qing,LI Li-zhu,SONG Yan-ling,YI Xin,TIAN Li

(Chengdu University of TCM,Chengdu,Sichuan,610075)

To investigate the clinical efficacy of Chinese medicine in treating allergic rhinitis,but its mechanism needs further study.Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) is a multifunctional cytokine that plays a key role in tissue repair and fibrosis,as well as in regulating inflammatory immune responses.TGF- beta 1 plays an important role in the changes of airway structure in asthma.So the idea to TGF-β1 as a target,from the signal transduction pathway of cell factor,immune regulation angle relationship,further study on the regulation of Chinese medicine mechanism of allergic rhinitis,and provide scientific basis for its treatment.

Allergic rhinitis; TGF- 1; TGF- beta 1/Smad pathway; Immune regulation

610075，四川成都，成都中醫(yī)藥大學(xué)

田理,E-mail：18980880129@qq.com

10.3969/j.issn.1674-9006.2017.01.008

R765.21