直腸癌新輔助放化療后淋巴結(jié)狀況對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

史 磊，梁建偉，周海濤，王 征，王 鵬，周志祥

（國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科， 北京 100021）

直腸癌新輔助放化療后淋巴結(jié)狀況對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

史 磊，梁建偉，周海濤，王 征，王 鵬，周志祥

（國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科， 北京 100021）

目的探討接受新輔助放化療后的進(jìn)展期中低位結(jié)直腸癌患者術(shù)后淋巴結(jié)狀況對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。方法回顧性收集2010年6月至2016年7月于我院行新輔助放化療的385例進(jìn)展期中低位直腸癌患者臨床資料，分析臨床病理因素與無(wú)病生存率(DFS)之間的關(guān)系。結(jié)果術(shù)后病理結(jié)果為淋巴結(jié)陽(yáng)性患者DFS為75.4%，明顯低于術(shù)后淋巴結(jié)陰性患者的88.8%(p＜0.001)。腫瘤平均直徑＜3 cm、病理完全緩解(pCR)、新輔助放化療后淋巴結(jié)降期、術(shù)后TNM分期較早、無(wú)脈管瘤栓、神經(jīng)侵犯、癌結(jié)節(jié)等局部浸潤(rùn)性因素的患者有較好的DFS。多因素分析顯示術(shù)后淋巴結(jié)是否陽(yáng)性、腫瘤平均直徑、局部浸潤(rùn)性因素為影響DFS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。在術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的134例患者亞組分析中，術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性率、局部浸潤(rùn)因素為影響DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論新輔助放化療后淋巴結(jié)陽(yáng)性是預(yù)示不良遠(yuǎn)期預(yù)后的臨床因素。在評(píng)價(jià)術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的遠(yuǎn)期預(yù)后時(shí)，淋巴結(jié)陽(yáng)性率較術(shù)后淋巴結(jié)分期對(duì)患者遠(yuǎn)期生存有更好的預(yù)測(cè)作用。

中低位進(jìn)展期直腸癌；新輔助放化療；淋巴結(jié)陽(yáng)性；無(wú)病生存率

近年來(lái)，隨著綜合治療理念的逐步推廣及多學(xué)科治療模式的不斷發(fā)展，新輔助放化療結(jié)合根治性手術(shù)已成為中低位進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[1]。新輔助放化療可使局部腫瘤降期、提高R0切除率、提高保肛率，其中5%～20%的患者可達(dá)到病理完全緩解，獲得良好的預(yù)后效果，但仍有大部分患者術(shù)后病理提示腫瘤殘留[2，3]。此外，新輔助放化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的滅活作用使得術(shù)后病理分期對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響與單純手術(shù)并不一致，因此如何在術(shù)后精確評(píng)估患者遠(yuǎn)期預(yù)后是現(xiàn)階段的重要課題。在本研究中，我們回顧性分析了術(shù)前行新輔助放化療的進(jìn)展期中低位直腸癌患者臨床病理資料，對(duì)影響患者遠(yuǎn)期生存的預(yù)后因素進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2010年6月至2016年7月間，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院共收治術(shù)前行新輔助放化療的進(jìn)展期中低位直腸癌患者385例，其中其中男性257例，女性158例，平均年齡57.07±11.22歲。病變下緣距肛門口平均距離 7.13± 2.96cm。平均隨訪時(shí)間24.67±15.15個(gè)月，隨訪過(guò)程中失訪31例，隨訪率91.9%。隨訪過(guò)程中，385例患者共復(fù)發(fā)61例，3年預(yù)計(jì)無(wú)病生存率為78.5%。61例復(fù)發(fā)患者中，24例為肺轉(zhuǎn)移，10例為肝轉(zhuǎn)移，10例為腹盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，9例為局部復(fù)發(fā)，7例為全身多發(fā)轉(zhuǎn)移，1例骨轉(zhuǎn)移。

1.2 新輔助放化療

全部患者新輔助放化療前均接受直腸MRI以確定術(shù)前分期。385例患者中，360例接受長(zhǎng)程同步放化療，方案為：總劑量45～50.4gy，每周連續(xù)放療5天，休息2天，放療周期5周，共計(jì)放療25次，單次計(jì)量1.8～2Gy。25例患者接受短期放化療，方案為：總劑量25Gy，連續(xù)放療5天，單次劑量5Gy。放療同時(shí)，140例患者行Xelox方案化療，228例患者希羅達(dá)單藥方案化療，17例患者行FOLFOX方案或其他方案化療。

1.3 手術(shù)及病理

放療結(jié)束6～8周后，患者復(fù)查腹盆腔增強(qiáng)CT或MRI再次評(píng)估腫瘤分期及放化療效應(yīng)，評(píng)定手術(shù)指征。全部手術(shù)由我科同一治療組醫(yī)師遵循全直腸系膜切除(TME)原則完成，術(shù)中要求高位結(jié)扎腸系膜下血管根部、銳性分離直腸系膜至肛提肌裂孔處并完整切除全部直腸系膜及淋巴脂肪組織。術(shù)中根據(jù)腫瘤位置、患者一般情況等決定手術(shù)方式，385例患者中，腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)180例，低位前切除術(shù)188例，Hartmann術(shù)17例。術(shù)后病理分期根據(jù)第7版TNM分期確定(ypTNM)，并與新輔助放化療前臨床分期(cTNM)相對(duì)比以確定腫瘤降期情況。

1.4 術(shù)后隨訪

術(shù)后2年內(nèi)每3月復(fù)查血CEA、CA19-9等腫瘤標(biāo)記物，每半年復(fù)查腹盆增強(qiáng)CT評(píng)估局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，每一年復(fù)查腸鏡。若術(shù)后2年內(nèi)未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象，2年后每半年復(fù)查一次，術(shù)后5年后每一年復(fù)查一次。上述項(xiàng)目若出現(xiàn)異常，則進(jìn)一步行MRI、PET-CT等檢查進(jìn)一步確診復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位置及病變程度，記錄患者復(fù)發(fā)時(shí)間、部位及后續(xù)治療情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究觀察終點(diǎn)為局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以此計(jì)算3年無(wú)病生存率(DFS)。單因素分析采用Kaplan-Meier法分析遠(yuǎn)期生存情況，Log-rank檢驗(yàn)用于比較兩組間生存率，檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析采用 Cox回歸分析。統(tǒng)計(jì)分析軟件采用SPSS 21.0(SPSS Inc，Chicago，IL)。

2 結(jié)果

2.1 影響無(wú)病生存率的單因素分析

患者DFS影響因素單因素中腫瘤平均直徑≥3 cm、病理完全緩解(pCR)、新輔助放化療后淋巴結(jié)降期、術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性(pN+)、術(shù)后TNM分期、脈管瘤栓、神經(jīng)侵犯、癌結(jié)節(jié)與DFS明顯相關(guān)(p＜0.05)。性別、年齡、術(shù)后腫瘤消退分級(jí)(TRG)、術(shù)后淋巴結(jié)獲取數(shù)、術(shù)后T分期與DFS無(wú)明顯相關(guān)性。

2.2 影響無(wú)病生存率的多因素分析

將腫瘤平均直徑≥3 cm、病理完全緩解(pCR)、新輔助放化療后淋巴結(jié)降期、術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性(pN+)、術(shù)后TNM分期、局部浸潤(rùn)性因素(脈管瘤栓、神經(jīng)侵犯、癌結(jié)節(jié))等臨床因素匯入到Cox分析中。結(jié)果示術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性、腫瘤平均直徑≥3 cm、局部浸潤(rùn)性因素為影響DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性患者亞組分析

本研究中術(shù)后病理結(jié)果示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者(ypN+)共134例，將術(shù)后T分期、術(shù)后淋巴結(jié)分期、新輔助放化療后淋巴結(jié)降期、術(shù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)、術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性率等因素匯入單因素分析，結(jié)果如表1。結(jié)果表明，術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性率、局部浸潤(rùn)因素為影響該組患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 ypN+患者DFS單因素亞組分析

3 討論

術(shù)前新輔助放化療可使腫瘤縮小、淋巴結(jié)降期，提高術(shù)后R0切除率，降低局部復(fù)發(fā)率。與此同時(shí)，如何評(píng)估該群患者的遠(yuǎn)期預(yù)后也成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。有研究表明，在眾多的術(shù)后病理因素中，病理學(xué)TNM分期、腫瘤消退分級(jí)(TRG)、病理完全緩解(pCR)等是較常用的遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)，但現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)上述指標(biāo)作用的評(píng)價(jià)不盡相同。

在本研究中，術(shù)后淋巴結(jié)陰性患者無(wú)病生存率(88.8%)明顯高于術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性者(75.4%)，Kaplan-Meier單因素分析及Cox多因素分析均提示術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性對(duì)DFS有顯著影響。由此可見(jiàn)，接受新輔助放化療的患者術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能是提示不良遠(yuǎn)期預(yù)后的臨床因素，對(duì)于該組患者術(shù)后應(yīng)采取積極的輔助治療以期提高遠(yuǎn)期生存率。

NCCN指南規(guī)定直腸癌根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目不少于12枚方視為達(dá)標(biāo)，淋巴結(jié)檢出數(shù)目不足可能導(dǎo)致術(shù)后病理分期不準(zhǔn)確，影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后。國(guó)內(nèi)外研究均證實(shí)直腸癌術(shù)后標(biāo)本中淋巴結(jié)檢出數(shù)與患者遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。但在新輔助放化療后的直腸癌病理標(biāo)本中，新輔助放化療引起的組織水腫及纖維化常常導(dǎo)致淋巴結(jié)檢出數(shù)目下降，同時(shí)手術(shù)操作是否達(dá)到TME要求、病理醫(yī)師取材是否細(xì)致以及患者的解剖學(xué)差異等因素都影響到術(shù)后淋巴結(jié)檢出數(shù)目。本研究術(shù)后385例標(biāo)本共檢出4465枚淋巴結(jié)，平均淋巴結(jié)檢出數(shù)11.60±8.12枚，其中陽(yáng)性淋巴結(jié) 403枚，陽(yáng)性率9.03%；其中267例不少于12枚，106例不足12枚，達(dá)標(biāo)率為69.4%。單因素分析中，淋巴結(jié)檢出數(shù)目對(duì)DFS無(wú)顯著影響(p＝0.878)。

在本研究中，術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的134例患者亞組分析結(jié)果顯示，隨著淋巴結(jié)陽(yáng)性率的增加，DFS生存曲線呈下降趨勢(shì)，本研究采用LNR值0.10與0.25作為分界點(diǎn)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＝0.003)。同時(shí)，雖然術(shù)后分期ypN2的患者DFS明顯低于分期為ypN1的患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(69.8%vs 79.1，p＝0.068)。該結(jié)果提示，在評(píng)價(jià)術(shù)后有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者遠(yuǎn)期預(yù)后時(shí)，淋巴結(jié)陽(yáng)性率較術(shù)后淋巴結(jié)分期有更好的預(yù)測(cè)作用。

[1] 杜 瀟，程 中，周總光.局部進(jìn)展期低位直腸癌新輔助治療[J].中華胃腸外科雜志，2012，15(10)：1905-1908.

[2] Maggiori L，Bretagnol F，Aslam MI，Guedj N，Zappa M，F(xiàn)erron M，Panis Y.Does pathologic response of rectal cancer influence postoperative morbidity after neoadjuvant radiochemotherapy and total mesorectal excision?[J].Surgery，2014，155(3)：468-475.

[3] Kuo LJ，Chiou JF，Tai CJ，Chang CC，Kung CH，Lin SE，Hung CS，Wang W，Tam KW，Lee HC，Liang HH，Chang YJ，Wei PL.Can we predict pathologic complete response before surgery for locally advanced rectal cancer treated with preoperative chemoradiation therapy?[J].Int J Colorectal Dis，2012，27(5)：613-621.

本文編輯：吳鵬輝

R735.3+7

B

ISSN.2095-8242.2017.12.2228.02