炎性反應(yīng)與自噬在急性肺損傷中的作用

孟艷霞　鄧立普

【中圖分類(lèi)號(hào)】R541 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2017）04-0-01

1.炎性反應(yīng)與急性肺損傷

急性肺損傷病理表現(xiàn)為肺泡毛細(xì)血管充血、出血、微血栓形成，蛋白滲出，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡水腫及間質(zhì)增厚，炎性細(xì)胞因子增高等[1]。在急性肺損傷中，炎性反應(yīng)的參與主要表現(xiàn)為釋放多種細(xì)胞因子，在此過(guò)程中，巨噬細(xì)胞被其刺激分泌了白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10），IL-10作為主要的抗炎因子在人體免疫系統(tǒng)中存在參與炎性反應(yīng)[2]。而作為T(mén)NF超家族中最廣泛研究的成員，TNF-α在ALI的體內(nèi)平衡和病理生理學(xué)中是重要的。TNF-α 能夠在肺內(nèi)皮細(xì)胞活化中起誘導(dǎo)作用，并能對(duì)毛細(xì)血管的滲漏、白細(xì)胞的遷移起到促進(jìn)作用，使肺泡水腫加重，阻礙氣體交換，推進(jìn)ALI向ARDS進(jìn)展。而IL-10作為機(jī)體重要的抗炎因子能與TNF-α產(chǎn)生拮抗作用，抑制TNF-α的產(chǎn)生，防止機(jī)體繼發(fā)性損害，從而起到保護(hù)作用，在急性肺損傷中緩解癥狀[3]。有研究報(bào)道IL-10 含量的升高是在促炎因子如TNF-α、IL-1β發(fā)揮作用才被誘導(dǎo)釋放[4]。

2.自噬與肺損傷

自噬是依賴(lài)溶酶體調(diào)節(jié)細(xì)胞器和蛋白質(zhì)加工周轉(zhuǎn)的細(xì)胞通路[5]。進(jìn)入溶酶體的底物，其進(jìn)入途徑各相徑庭，依照這種不同可將細(xì)胞自噬分為：巨自噬（macroautophagy，即通常所指的自噬 ）、 微自噬（microautophagy） 和分子伴侶介導(dǎo)的自噬 （chaperonmediated autophagy，CMA）[6]。自噬體的數(shù)量是反映自噬程度的標(biāo)志，自噬體的延伸和成熟需要兩個(gè)泛素（Ub）樣的連接系統(tǒng)：ATG5-ATG12和微管相關(guān)蛋白-1輕鏈-3（LC3-ATG8）共軛系統(tǒng)[7， 8]。 在哺乳動(dòng)物中，LC3-I（未綴合的細(xì)胞溶質(zhì)形式）轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)C3-II（自噬體膜相關(guān)的磷脂酰乙醇胺綴合形式）被認(rèn)為是自噬體形成的標(biāo)志[7， 9] ，Beclin1 也是自噬調(diào)節(jié)的關(guān)鍵性因子，能與一些大分子化合物結(jié)合激活自噬，包括hvps34，III類(lèi)磷脂酰肌醇-3激酶（pi3kc3）和其它一些相互作用的因子[8， 10]。自噬在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著重要的作用，參與維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的各種代謝途徑。有研究報(bào)道atg7基因敲除的小鼠特在饑餓后血糖和氨基酸水平均顯示降低明顯[11]。除了能直接通過(guò)基因調(diào)控能量產(chǎn)生，自噬還通過(guò)分解脂滴以產(chǎn)生能量（脂吞噬）參與脂質(zhì)代謝[12]。代謝組分析還表明自噬是維持三羧酸循環(huán)相關(guān)的代謝物所必需的[13]，對(duì)維持線粒體穩(wěn)態(tài)有重要作用。損傷的線粒體可以通過(guò)自噬選擇性的去除，并維持正常的線粒體功能（線粒體自噬功能）。有研究報(bào)道，線粒體中自噬這一保護(hù)機(jī)制已被發(fā)現(xiàn)與人類(lèi)一些疾病的發(fā)生相關(guān)，如與帕金森病的致病機(jī)理有相關(guān)性。

自噬和凋亡相關(guān)分子能彼此相互作用，除了與細(xì)胞凋亡存在著相互作用外，自噬也參與了感染和炎癥性疾病，Beclin 1和LC3B可通過(guò)保持線粒體穩(wěn)態(tài)負(fù)向調(diào)節(jié)炎癥小體的激活。在適應(yīng)性免疫中自噬發(fā)揮其作用主要是抗原呈遞和抗體產(chǎn)生，以組織相容性復(fù)合體（MHCⅠ）Ⅰ和組織相容性復(fù)合體（MHCⅡ）Ⅱ呈遞抗原，并分別激活CD8 +和CD4 + T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體。除此外，還需要B細(xì)胞不斷分化和漿細(xì)胞不斷產(chǎn)生抗體[18]。結(jié)合綜上研究成果可推測(cè)自噬在急性肺損傷中自噬可能也發(fā)揮著重要作用，抑制自噬可能在一定程度上改善急性肺損傷的癥狀。

隨著對(duì)自噬研究的深入，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)自噬的藥物如雷帕霉素，但其沒(méi)被證實(shí)有調(diào)節(jié)自噬活性的功能，現(xiàn)在這些藥物在肺病的臨床試驗(yàn)中被研究為自噬調(diào)節(jié)劑[19]。此外，使用氫氯喹和其他抗癌藥物如厄洛替尼的干預(yù)在兩個(gè)臨床試驗(yàn)（1/2期和2期）中用于非小細(xì)胞肺癌。自噬最初被證明在嚙齒動(dòng)物研究的抗腫瘤作用中呈正相關(guān)，隨著對(duì)腫瘤中自噬研究的深入，目前用于癌癥治療的策略更可能基于抑制自噬。

3.前景與展望

綜上，TNF-α和IL-10是急性肺損傷中的炎性反應(yīng)指標(biāo)，LC3II和Beclin1的含量是反映自噬作用的標(biāo)志，這些指標(biāo)在急性肺損傷中的作用越來(lái)越受到廣泛重視，而自噬蛋白LC3II和Beclin1在細(xì)胞死亡中所扮演的角色尚存在爭(zhēng)議，可能促進(jìn)死亡，也有可能反過(guò)來(lái)抑制死亡，這也是自噬作用在未來(lái)研究中需要關(guān)注的重點(diǎn)，仍需要廣泛的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。

參考文獻(xiàn)

[1] He QQ， He X， Wang YP， et al. Transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells （BMSCs） improves brain ischemia-induced pulmonary injury in rats associated to TNF-α expression[J]. Behav Brain Funct. 2016. 12（1）： 9.

[2] Rossol M， Heine H， Meusch U， et al. LPS-induced cytokine production in human monocytes and macrophages[J]. Crit Rev Immunol. 2011. 31（5）： 379-446.

[3] 馬麗梅， 鄭春蘭， 馬加慶. 急性肺損傷與細(xì)胞因子相關(guān)性的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述. 2009. （19）： 2909-2912.

[4] 魏東， 劉英， 賈寧， 徐彤， 劉貴河. H9N2亞型豬流感病毒誘導(dǎo)小鼠急性肺損傷中TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-10的變化和作用[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào). 2013. （02）： 72-74.

[5] Mizushima N， Komatsu M. Autophagy： renovation of cells and tissues[J]. Cell. 2011. 147（4）： 728-41.

[6] Nishida K， Yamaguchi O， Otsu K. Crosstalk between autophagy and apoptosis in heart disease[J]. Circ Res. 2008. 103（4）： 343-51.

[7] Ravikumar B， Sarkar S， Davies JE， et al. Regulation of mammalian autophagy in physiology and pathophysiology[J]. Physiol Rev. 2010. 90（4）： 1383-435.

[8] Yang Z， Klionsky DJ. Mammalian autophagy： core molecular machinery and signaling regulation[J]. Curr Opin Cell Biol. 2010. 22（2）： 124-31.

[9] Mizushima N， Yoshimori T， Levine B. Methods in mammalian autophagy research[J]. Cell. 2010. 140（3）： 313-26.

[10] He C， Levine B. The Beclin 1 interactome[J]. Curr Opin Cell Biol. 2010. 22（2）： 140-9..

[11] Guo JY， Chen HY， Mathew R， et al. Activated Ras requires autophagy to maintain oxidative metabolism and tumorigenesis[J]. Genes Dev. 2011. 25（5）： 460-70.

[12] Youle RJ， Narendra DP. Mechanisms of mitophagy[J]. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011. 12（1）： 9-14.

[13] Narendra DP， Jin SM， Tanaka A， et al. PINK1 is selectively stabilized on impaired mitochondria to activate Parkin[J]. PLoS Biol. 2010. 8（1）： e1000298.