硫酸頭孢匹羅與奧硝唑配伍穩(wěn)定性考察

李 紅，鄒 瓊，平 政，魏 麗，常玉梅，楊繼章（.解放軍第252醫(yī)院藥品配送保障中心，河北保定07000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，石家莊 05003）

硫酸頭孢匹羅與奧硝唑配伍穩(wěn)定性考察

李 紅1＊，鄒 瓊1，平 政1，魏 麗1，常玉梅1，楊繼章2#（1.解放軍第252醫(yī)院藥品配送保障中心，河北保定071000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科，石家莊 050031）

目的：考察硫酸頭孢匹羅與奧硝唑的配伍穩(wěn)定性。方法：在室溫[（20±1）℃]下，觀察注射用硫酸頭孢匹羅與注射用奧硝唑在0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中配伍0、1、2、4、6 h后的外觀（顏色、澄清度、沉淀與氣體）、pH值變化，采用反相高效液相色譜法測定兩藥配伍后的含量變化。結(jié)果：兩藥配伍后6 h內(nèi)外觀無明顯變化，pH值在3.359～3.588之間；與配伍初時(shí)（0 h）比較，各時(shí)間點(diǎn)硫酸頭孢匹羅、奧硝唑在0.9%氯化鈉注射液中的含量在100.2%～100.3%、99.9%～100.4%之間，在5%葡萄糖注射液中的含量在99.7%～99.9%、99.4%～99.6%之間。結(jié)論：室溫條件下，6 h內(nèi)硫酸頭孢匹羅與奧硝唑在0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中配伍后的外觀、pH值與含量穩(wěn)定。

硫酸頭孢匹羅；奧硝唑；配伍；穩(wěn)定性；外觀；pH值；含量

KEYWOEDSCefpirome sulfate；Ornidazole；Compatibility；Stability；Appearance；pH value；Content

硫酸頭孢匹羅（Cefpirome sulfate）是德國赫司特公司研制開發(fā)的第四代頭孢菌素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含親水性的吡啶及其類似物的季銨鹽基團(tuán)，這增強(qiáng)了其抗銅綠假單胞菌的活性[1]。因此，其對(duì)耐第三代頭孢菌素的革蘭氏陰性菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、葡萄球菌等有抗菌活性，臨床上主要用于治療上述敏感細(xì)菌引起的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、腹腔、盆腔感染和敗血癥。奧硝唑目前已成為抗厭氧菌的首選藥物，與甲硝唑、替硝唑相比，奧硝唑具有藥效強(qiáng)、副作用小、耐藥菌株少的優(yōu)點(diǎn)[2]。當(dāng)患者混合感染需氧菌和厭氧菌時(shí)，臨床上有可能采用硫酸頭孢匹羅和奧硝唑的聯(lián)合給藥方案，目前奧硝唑與其他藥物配伍穩(wěn)定性已引起臨床重視，進(jìn)行了較多研究[3-8]，但關(guān)于硫酸頭孢匹羅的報(bào)道僅是自身穩(wěn)定性和制備工藝的研究[9-11]，無法為臨床使用提供參考。特別是硫酸頭孢匹羅和奧硝唑能否在同一輸液容器中配伍使用，經(jīng)筆者檢索尚未見國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。因此在本研究中，筆者考察了硫酸頭孢匹羅與奧硝唑的配伍穩(wěn)定性，以為臨床合理用藥提供參考。

1 材料

1.1 儀器

1200型高效液相色譜（HPLC）儀，包括Chemstation工作站、二極管陣列檢測器（DAD），SCL-10Avp控制器、GB16A柱溫箱（美國Agilent科技有限公司）；PP-15型pH計(jì)（北京精密科學(xué)儀器有限公司）；BS210S型萬分之一電子分析天平（德國Sartorius公司）。

1.2 藥品與試劑

硫酸頭孢匹羅對(duì)照品（德國Dr.Ehrenstorfer公司，批號(hào)：10415，純度：98.5%）；奧硝唑?qū)φ掌罚ㄖ袊称匪幤窓z定研究院，批號(hào)：100608-201102，純度：100%）；注射用硫酸頭孢匹羅（以下簡稱硫酸頭孢匹羅，山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20059791，批號(hào)：20160210，規(guī)格：1.0 g/瓶）；注射用奧硝唑（以下簡稱奧硝唑，武漢長聯(lián)來福制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20031066，批號(hào)：10150109V，規(guī)格：0.25 g/瓶）；0.9%氯化鈉注射液（上海百特醫(yī)療用品有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H19994067，批號(hào)：S1605003，規(guī)格：100 m L∶0.9 g）；5%葡萄糖注射液（華仁藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20023764，批號(hào)：G1603027，規(guī)格：100m L∶5 g）；磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、甲醇為色譜純；水為滅菌注射用水；其他試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 外觀觀察

模擬臨床用藥濃度，取硫酸頭孢匹羅1.0 g（1瓶），注入10m L 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，使硫酸頭孢匹羅完全溶解；另取奧硝唑0.5 g（2瓶），注入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液使之溶解。兩藥先后注入100m L量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液（5%葡萄糖注射液）定容，制備成硫酸頭孢匹羅（10mg/m L）和奧硝唑（5mg/m L）的配伍液。于室溫[（20±1）℃，下同]放置0、1、2、4、6 h時(shí)，觀察配伍液的顏色、澄清度等變化。結(jié)果，在室溫放置6 h內(nèi)，配伍液外觀均為淡黃色澄明液體，未見顏色變化，無沉淀和氣體產(chǎn)生。

2.2 pH值測定

于室溫放置0、1、2、4、6 h時(shí)，測定“2.1”項(xiàng)下配伍液的pH值。結(jié)果，6 h內(nèi)硫酸頭孢匹羅與奧硝唑用2種溶劑制備的配伍液的pH值均在3.359～3.588之間，無明顯變化，詳見表1。

表1 硫酸頭孢匹羅與奧硝唑配伍后6 h內(nèi)的pH值變化（±s，n＝5）Tab 1 Changes of pH values of cefpirome sulfate and ornidazolew ithin 6 h afterm ixture（±s，n＝5）

表1 硫酸頭孢匹羅與奧硝唑配伍后6 h內(nèi)的pH值變化（±s，n＝5）Tab 1 Changes of pH values of cefpirome sulfate and ornidazolew ithin 6 h afterm ixture（±s，n＝5）

溶劑0.9%氯化鈉注射液5%葡萄糖注射液0h 3.453±0.004 3.393±0.004 1h 3.462±0.008 3.380±0.008 2h 3.453±0.004 3.363±0.004 4h 3.445±0.004 3.383±0.012 6h 3.453±0.012 3.576±0.012

2.3 含量測定

于室溫放置0、1、2、4、6 h時(shí)，采用反相HPLC法測定配伍液中兩藥的含量變化。

2.3.1 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取硫酸頭孢匹羅對(duì)照品50mg、奧硝唑?qū)φ掌?5mg，分別置于10m L量瓶中，用“2.3.2”項(xiàng)下流動(dòng)相溶解，定容，即得。

2.3.2 色譜條件 色譜柱：Eclipse XDB-C18（150mm× 4.6mm，5μm）；流動(dòng)相：0.05mol/L磷酸鹽緩沖液（0.2 mol/L，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0～5.4）-甲醇（65∶35，V/V）；流速：1.0m L/min；檢測波長：265.0 nm（硫酸頭孢匹羅）、319.7 nm（奧硝唑）；柱溫：35℃；進(jìn)樣量：20μL。在上述色譜條件下，取“2.1”項(xiàng)下配伍于2種溶劑的配伍液（放置2 h）、“2.3.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。結(jié)果，硫酸頭孢匹羅和奧硝唑保留時(shí)間分別為1.821、4.938m in，且無雜質(zhì)峰干擾，分離度＞1.5。色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatogram s

2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍 取硫酸頭孢匹羅對(duì)照品適量，依次制成質(zhì)量濃度為175、225、275、325、375、450 μg/m L的系列對(duì)照品溶液；取奧硝唑?qū)φ掌愤m量，依次制成質(zhì)量濃度為75、87.5、112.5、137.5、162.5、175μg/m L的系列對(duì)照品溶液。按“2.3.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。以硫酸頭孢匹羅、奧硝唑的質(zhì)量濃度（μg/m L）為橫坐標(biāo)（x），峰面積為縱坐標(biāo)（y）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果，硫酸頭孢匹羅、奧硝唑的標(biāo)準(zhǔn)曲線分別為y＝32 735x+241（r＝0.994 3）、y＝8 407x－44.04（r＝0.989 4），線性范圍分別為175～450、75～175μg/m L。

2.3.4 精密度試驗(yàn) 取質(zhì)量濃度為275μg/m L的硫酸頭孢匹羅和112.5μg/m L的奧硝唑?qū)φ掌啡芤海础?.3.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定5次，記錄峰面積。結(jié)果，峰面積的RSD分別為1.27%、0.30%（n＝5）。

2.3.5 重復(fù)性試驗(yàn) 取“2.1”項(xiàng)下配伍液1m L，用滅菌注射用水稀釋成質(zhì)量濃度為200μg/m L的硫酸頭孢匹羅和100μg/m L的奧硝唑配伍液，各5份，按“2.3.2”項(xiàng)色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，峰面積的RSD分別為0.24%、0.17%（n＝5）。

2.3.6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取硫酸頭孢匹羅1瓶、奧硝唑1瓶，分別加滅菌注射用水溶解并定容至100m L量瓶中，分別于放置0、1、2、4、6 h時(shí)按“2.3.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果，峰面積的RSD分別為0.37%、0.22%（n＝5）。

2.3.7 加樣回收率試驗(yàn) 取已知含量的硫酸頭孢匹羅、奧硝唑各9份，置于100m L量瓶中，分別加入質(zhì)量濃度為5.772mg/m L的硫酸頭孢匹羅對(duì)照品溶液1.5、2.5、3.5m L，質(zhì)量濃度為1.431mg/m L的奧硝唑?qū)φ掌啡芤?、5、7m L，用滅菌注射用水定容，按“2.3.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積并計(jì)算加樣回收率。結(jié)果，硫酸頭孢匹羅、奧硝唑的加樣回收率分別為100.40%～103.21%（RSD≤0.7%，n＝3）、103.22%～104.13%（RSD≤1.03%，n＝3）。

2.3.8 含量測定 按“2.1”項(xiàng)下方法制備硫酸頭孢匹羅（10mg/m L）和奧硝唑（5mg/m L）配伍液，于室溫放置0、1、2、4、6 h時(shí)取樣1m L，置于50m L量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，定容，配制成質(zhì)量濃度為200μg/m L的硫酸頭孢匹羅和100μg/m L的奧硝唑配伍液，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定。結(jié)果，各時(shí)間點(diǎn)硫酸頭孢匹羅與奧硝唑在0.9%氯化鈉注射液中的含量分別為100.2%～100.3%、99.9%～100.4%，在5%葡萄糖注射液中的含量分別為99.7%～99.9%、99.4%～99.6%，詳見表2。

表2 硫酸頭孢匹羅與奧硝唑配伍后6 h的含量測定結(jié)果（±s，n＝5）Tab 2 Results of content determ ination of cefpirome sulfate and ornidazole after 6 h ofm ixture（± s，n＝5）

表2 硫酸頭孢匹羅與奧硝唑配伍后6 h的含量測定結(jié)果（±s，n＝5）Tab 2 Results of content determ ination of cefpirome sulfate and ornidazole after 6 h ofm ixture（± s，n＝5）

注：括號(hào)內(nèi)為與配伍初時(shí)（0 h）的相對(duì)百分比Note：the number in bracketswere relative percentagew ith the beginning value（0 h）

t，h 01246奧硝唑，μg/mL（%）98.83±0.78（100.0）98.23±0.06（99.4）98.27±0.31（99.4）98.27±0.12（99.4）98.43±0.06（99.6）在0.9%氯化鈉注射液中硫酸頭孢匹羅，μg/mL（%）195.80±0.35（100.0）196.40±0.00（100.3）196.20±0.20（100.2）196.47±0.12（100.3）196.27±0.39（100.2）奧硝唑，μg/mL（%）98.03±0.06（100.0）98.44±0.58（100.4）98.07±0.06（100.0）98.09±0.02（100.1）97.96±0.12（99.9）在5%葡萄糖注射液中硫酸頭孢匹羅，μg/mL（%）198.80±0.00（100.0）198.67±0.23（99.9）198.40±0.40（99.8）198.13±0.46（99.7）198.13±0.46（99.7）

3 討論

本研究結(jié)果表明，在室溫[（20±1）℃]下，硫酸頭孢匹羅和奧硝唑在0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中配伍后，6 h內(nèi)外觀、pH值、色譜圖的峰形峰位無明顯變化，兩藥含量穩(wěn)定，提示兩藥在這2種常見的輸液中配伍后穩(wěn)定。有文獻(xiàn)報(bào)道，硫酸頭孢匹羅溶液放置8 h后，測定含量下降約1.4%，建議溶液配制后應(yīng)在5 h內(nèi)使用完全[12]。因此，在臨床應(yīng)用中兩藥可配伍使用，但放置時(shí)間不宜過長。理論上，兩藥配伍特別適用于嚴(yán)重感染和伴心衰或腎功能障礙的患者，可盡早控制感染，減少輸入體內(nèi)液體量，保護(hù)患者心臟和腎臟功能，減少注射給藥次數(shù)，降低患者醫(yī)藥費(fèi)用，減少護(hù)士工作量。

奧硝唑的pH值為2.3～4.5，由于其pH值較低，與其他藥物配伍可引起溶解度降低而生成沉淀，并有可能發(fā)生未知的變色反應(yīng)[13]。硫酸頭孢匹羅的pH值為1.5～2.5，兩種藥物均偏酸性，從理論上推測二者相互配伍穩(wěn)定，而本研究也進(jìn)一步證實(shí)了其配伍的穩(wěn)定性。我國藥品生產(chǎn)廠家往往為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，不愿將資金用于藥物配伍研究上，因此相關(guān)研究報(bào)道較少。美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥劑師學(xué)會(huì)提倡進(jìn)行藥物配伍穩(wěn)定性研究，為臨床藥物配伍應(yīng)用提供依據(jù)，并定時(shí)更新其《Pocket Guide to Injectable Drugs》，2007年原衛(wèi)生部特為此下發(fā)文件通知，即“衛(wèi)生部醫(yī)政司關(guān)于參照《藥品注射劑使用指南》的通知（衛(wèi)醫(yī)療便函〔2007〕125號(hào)）”，該《藥品注射劑使用指南》明確列出了甲硝唑與硫酸阿米卡星、頭孢唑林鈉、鹽酸頭孢吡肟、頭孢噻肟鈉、頭孢他啶、頭孢唑肟鈉、頭孢曲松鈉、頭孢呋辛鈉、氯霉素琥珀酸鈉、環(huán)丙沙星、磷酸克林霉素等可配伍應(yīng)用[14]。臨床上治療嚴(yán)重感染、混合感染以及為了防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生，通常采用聯(lián)合使用抗菌藥物的方法，故研究和探討抗菌藥物間的配伍穩(wěn)定性對(duì)臨床治療的有效性與安全性至關(guān)重要[15]。因此，研究者應(yīng)從臨床實(shí)踐出發(fā)，開展臨床研究，為醫(yī)護(hù)人員和患者服務(wù)。

[1] 陳國華，羅小川，任重，等.硫酸頭孢匹羅類似物的合成及其抗菌活性研究[J].中國抗生素雜志，2010，35（3）：197-201.

[2] 李好，劉金來，李笑慧，等.復(fù)方奧硝唑殼聚糖口腔潰瘍藥膜的制備及其質(zhì)量控制[J].中國藥房，2014，25（17）：1595-1597.

[3] Rajesh P，Gunasekaran S，Gnanasambandan T，etal.Experimental and theoretical study of ornidazole[J].Spectrochim Acta AMol Biomol Spectrosc，2016，153：496-504.

[4] 黃新萍，王曉玲，陳光龍.奧硝唑氯化鈉注射液與拉氧頭孢鈉的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國藥房，2006，17（5）：379-380.

[5] 熊鎮(zhèn)南，李華.注射用頭孢拉定與奧硝唑氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國藥房，2005，16（11）：858-859.

[6] 楊繼章，劉瑞琴，楊樹民，等.加替沙星與奧硝唑氯化鈉注射液配伍的穩(wěn)定性[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26（5）：531.

[7] 李鳳華，李鳳義.奧硝唑氯化鈉注射液與三種藥物配伍穩(wěn)定性考察[J].淮海醫(yī)藥，2015，33（6）：600-601.

[8] 蔡杰，閆雙銀，胡偉.奧硝唑氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性研究[J].天津藥學(xué)，2014，26（2）：71-75.

[9] ZalewskiP，SkibińskiR，Cielecka-Piontek J，etal.Development and validation of stability-indicating HPLC method for determination of cefpirome sulfate[J].Acta Pol Pharm，2014，71（5）：731-736.

[10] Zalew ski P，Skibiński R，Cielecka-Piontek J.Stability studies of cefpirome sulfate in the solid state：identification of degradation products[J].J Pharm Biomed Anal，2014，92：22-25.

[11] Rao KS，Kumar KN，Joydeep D.New stability indicating RP-HPLC method for the estimation of cefpirome sulphate in bulk and pharmaceutical dosage forms[J].Sci Pharm，2011，79（4）：899-907.

[12] 王勇忠.高效液相色譜法測定注射用硫酸頭孢匹羅的含量[J].海峽藥學(xué)，2008，20（11）：29-31.

[13] 張曉鈺，劉冬，張晉.注射用頭孢唑肟鈉與奧硝唑注射液的配伍穩(wěn)定性研究[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2015，15（2）：167-170.

[14] Trissel LA.藥品注射劑使用指南[M].梁銘會(huì)，俞汝龍，譯.14版.北京：北京大學(xué)出版社，2007：428.

[15] 王淑梅，張志清，楊秀嶺，等.注射用硫酸頭孢噻利與替硝唑注射液的配伍穩(wěn)定性考察[J].中國藥房，2013，24（46）：4374-4376.

（編輯：劉明偉）

Investigation of the Compatible Stability of Cefpirome Sulfatew ith Ornidazole

LIHong1，ZOU Qiong1，PING Zheng1，WEI Li1，CHANG Yumei1，YANG Jizhang2（1.Drug Distribution Support Center，No.252 Hospital of PLA，Hebei Baoding 071000，China；2.Dept.of Pharmacy，the First Hospital of HebeiMedical University，Shijiazhuang 050031，China）

OBJECTIVE：To investigate the compatible stability of cefpirome sulfate w ith ornidazole.METHODS：At room temperature[（20±1）℃]，the appearances（color，clarity，sedimentation and gas）and pH changes of themixtures by Cefpirome sulfate for injection w ith Ornidazole for injection in 0.9%Sodium chloride injection and 5%Glucose injection after 0，1，2，4，6 h were observed.RP-HPLC was adopted to determine its content changes.RESULTS：No significant change was noted for themixture in appearance w ithin 6 h，pH value ranged in 3.359-3.588；compared w ith the beginning（0 h），the contents of cefpirome sulfate and ornidazole ranged in 100.2%-100.3%，99.9%-100.4%in 0.9%Sodium chloride injection at each time point，as well as 99.7%-99.9%，99.4%-99.6%in 5%Glucose injection.CONCLUSIONS：At room temperature，cefpirome sulfatemixed w ith ornidazole show stable appearance，pH value and content in 0.9%Sodium chloride injection and 5%Glucose injection w ithin 6 h.

R978.1；R969.2

A

1001-0408（2017）13-1784-03

2016-09-02

2017-03-13）

＊主管藥師，碩士。研究方向：藥物穩(wěn)定性。電話：0312-2058080。E-mail：lh252yjk@126.com

#通信作者：主任藥師，教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：藥物穩(wěn)定性。電話：0311-85917352。E-mail：yjzh1957@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.13.16