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    RP-HPLC法測(cè)定卡博替尼原料藥中卡博替尼的含量

    2017-05-16 07:03:51詹長(zhǎng)娟南京理工大學(xué)泰州科技學(xué)院環(huán)境與制藥工程學(xué)院江蘇泰州225300
    中國(guó)藥房 2017年12期
    關(guān)鍵詞:中卡原料藥緩沖溶液

    徐 偉,詹長(zhǎng)娟,王 華,王 翼,郭 琪(南京理工大學(xué)泰州科技學(xué)院環(huán)境與制藥工程學(xué)院,江蘇泰州225300)

    RP-HPLC法測(cè)定卡博替尼原料藥中卡博替尼的含量

    徐 偉*,詹長(zhǎng)娟#,王 華,王 翼,郭 琪(南京理工大學(xué)泰州科技學(xué)院環(huán)境與制藥工程學(xué)院,江蘇泰州225300)

    目的:建立測(cè)定卡博替尼原料藥中卡博替尼含量的方法。方法:采用反相高效液相色譜法。色譜柱為Inertsil ODS-SP C18,流動(dòng)相為乙腈-0.02 mol/L乙酸銨緩沖溶液(pH 5.2)(52∶48,V/V),流速為1.0 mL/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為241 nm,柱溫為38 ,進(jìn)樣量為20 μL。結(jié)果:卡博替尼檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為9.88~49.40 μg/mL(r=0.999 9);定量限為11.46 ng,檢測(cè)限為3.36 ng;精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD<2.0%;加樣回收率為98.5~101.7%(RSD=1.2%,n=9)。結(jié)論:該方法操作簡(jiǎn)便、結(jié)果準(zhǔn)確,可用于卡博替尼原料藥中卡博替尼的含量測(cè)定。

    卡博替尼;反相高效液相色譜法;含量測(cè)定

    卡博替尼(Cabozantinib)是一種多靶點(diǎn)分子靶向藥物,具有顯著的抗癌活性,可用于治療甲狀腺髓樣癌(Medullary thyroid carcinoma,MTC),開創(chuàng)了MTC靶向治療的新時(shí)代[1-2]。該藥于2012年11月由FDA批準(zhǔn)上市,用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的治療[3-4]。臨床試驗(yàn)已證實(shí),其在治療MTC時(shí)具有快速、明確且顯著的臨床療效和安全性,其為進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移性MTC患者帶來了希望,具有良好的應(yīng)用前景[5-7]。但目前尚未見測(cè)定卡博替尼原料藥中卡博替尼含量的報(bào)道。因此,筆者采用反相高效液相色譜法(RP-HPLC)建立了測(cè)定卡博替尼原料藥中卡博替尼的含量,以期為卡博替尼原料藥的質(zhì)量控制提供參考。

    1 材料

    1.1 儀器

    LC-20AT型HPLC儀,包括UV-2450紫外分光光度計(jì)、SPD-20A檢測(cè)器、CTO-10AS VP柱溫箱、LC-20AT AB泵、DGU-20A3在線脫氣機(jī)(日本Shimadzu公司);MJF-300型超聲波清洗機(jī)(無錫市美極超聲波清洗機(jī)設(shè)備公司,功率:300 W,頻率:40 kHz);MP511型實(shí)驗(yàn)室pH計(jì)(上海精密儀器儀表有限公司)。

    1.2 藥品與試劑

    卡博替尼原料藥(南京理工大學(xué)泰州科技學(xué)院環(huán)境與制藥工程學(xué)院實(shí)驗(yàn)室自制,批號(hào):20150101、20150102、20150103);卡博替尼對(duì)照品(南京理工大學(xué)泰州科技學(xué)院環(huán)境與制藥工程學(xué)院實(shí)驗(yàn)室自制,批號(hào):20141220,純度:98.8%);乙腈為色譜純,其余試劑均為分析純,水為娃哈哈純凈水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:Inertsil ODS-SP C18(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:乙腈-0.02 mol/L乙酸銨緩沖溶液(pH 5.2)(52∶48,V/V);流速:1.0 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng):241 nm;柱溫:38 ;進(jìn)樣量:20 μL。

    2.2 溶液的制備

    2.2.1 對(duì)照品溶液 取卡博替尼對(duì)照品約50 mg,精密稱定,置于500 mL量瓶中,加乙腈定容,稱定質(zhì)量,超聲處理10 min使其溶解,放冷,再次稱定質(zhì)量,用乙腈補(bǔ)足減失的質(zhì)量,搖勻,即得對(duì)照品貯備液。取上述對(duì)照品貯備液1 mL,置于10 mL量瓶中,加流動(dòng)相定容,搖勻,即得。

    2.2.2 供試品溶液 取樣品約50 mg,精密稱定,置于500 mL量瓶中,加乙腈定容,稱定質(zhì)量,超聲處理10 min使其溶解,放冷,再次稱定質(zhì)量,用乙腈補(bǔ)足減失的質(zhì)量,搖勻,即得供試品貯備液。取上述供試品貯備液1 mL,置于10 mL量瓶中,加乙腈定容,搖勻,即得。

    2.2.3 空白溶液 取流動(dòng)相適量作為空白溶液。

    2.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

    精密量取“2.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液、供試品溶液和空白溶液各適量,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄色譜,詳見圖1。由圖1可知,在該色譜條件下,各成分均能達(dá)到基線分離,分離度>1.5;理論板數(shù)以卡博替尼峰計(jì)為13 698,保留時(shí)間為16.6 min。結(jié)果表明,其他成分對(duì)測(cè)定無干擾。

    圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatograms

    2.4 線性關(guān)系考察

    精密量取“2.2.1”項(xiàng)下對(duì)照品貯備液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL,分別置于10 mL量瓶中,加乙腈定容,搖勻,即得系列對(duì)照品溶液。取上述系列對(duì)照品溶液各20 μL,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。以卡博替尼質(zhì)量濃度(x,μg/mL)為橫坐標(biāo)、峰面積(y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得卡博替尼回歸方程為y=1.319× 108x+4.126×103(r=0.999 9)。結(jié)果表明,卡博替尼檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為9.88~49.40 μg/mL。

    2.5 定量限與檢測(cè)限考察

    取“2.2.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液適量,倍比稀釋,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次,記錄峰面積。當(dāng)信噪比為10∶1時(shí),得定量限(LOQ);當(dāng)信噪比為3∶1時(shí),得檢測(cè)限(LOD)。結(jié)果,卡博替尼的LOQ為11.46 ng,LOD為3.36 ng。

    2.6 精密度試驗(yàn)

    取“2.2.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液20 μL,按“2.1”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次,記錄峰面積。結(jié)果,卡博替尼峰面積的RSD=1.7%(n=6),表明儀器精密度良好。

    2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取“2.2.2”項(xiàng)下供試品溶液(批號(hào):20150101)適量,分別于室溫下放置0、2、4、6、8 h時(shí)按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積。結(jié)果,卡博替尼峰面積的RSD=1.4%(n=5),表明供試品溶液在室溫放置8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.8 重復(fù)性試驗(yàn)

    取樣品(批號(hào):20150101)適量,共6份,按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積并計(jì)算樣品含量。結(jié)果,卡博替尼的平均含量為97.8%,RSD=1.4%(n=6),表明本方法重復(fù)性良好。

    2.9 加樣回收率試驗(yàn)

    取樣品(批號(hào):20150101)約10 mg,共9份,分別置于100 mL量瓶中,加入低、中、高質(zhì)量的卡博替尼對(duì)照品,按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積并計(jì)算加樣回收率,結(jié)果見表1。

    表1 加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)Tab 1 Result of recovery test(n=9)

    2.10 樣品含量測(cè)定

    取3批樣品(批號(hào):20150101、20150102、20150103)各適量,分別按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,再按“2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定,記錄峰面積并計(jì)算卡博替尼的含量。結(jié)果,3批樣品中卡博替尼的含量分別為97.9%、98.3%、98.6%(n=3)。

    3 討論

    筆者曾考察乙腈-水、乙腈-0.02 mol/L乙酸銨緩沖溶液(pH5.2)作為本研究的流動(dòng)相時(shí)對(duì)色譜峰分離的影響。結(jié)果,當(dāng)乙腈-水為流動(dòng)相時(shí),調(diào)節(jié)流動(dòng)相的比例,各色譜峰分離均不理想;當(dāng)乙腈-0.02 mol/L乙酸銨緩沖溶液(pH5.2)為流動(dòng)相時(shí),乙腈與0.02 mol/L乙酸銨緩沖溶液體積比在45∶55~45∶55之間時(shí)各色譜峰均可達(dá)到基線分離,且乙腈比例越高,保留時(shí)間越小,因此選擇乙腈-0.02 mol/L乙酸銨緩沖溶液(pH5.2)(52∶48,V/V)為本試驗(yàn)的流動(dòng)相。

    綜上所述,本方法操作簡(jiǎn)便、結(jié)果準(zhǔn)確,可用于卡博替尼原料藥中卡博替尼的含量測(cè)定。

    [1] Bowles DW,Kessler ER,Jimeno A.Multitargeted tyrosine kinase inhibitors in clinical development:focus on XL-184(cabozantinib)[J].Drugs Today:Barc,2011,47 (11):857-868.

    [2] 張秀穎,劉堯,白秋江,等.新型分子靶向抗癌藥物卡博替尼[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2013,32(11):1468-1470.

    [3] 夏訓(xùn)明.美國(guó)FDA批準(zhǔn)Cometriq(cabozantinib)治療甲狀腺髓樣癌[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2012,28(6):627.

    [4] 陳惠玲,張志葉,楊彥彪.治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的新藥:Cabozantinib[J].中國(guó)藥房,2014,25(29):2766-2769.

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    [6] 呂娟麗,劉洋,孫慧萍.甲狀腺髓樣癌治療新藥Cabozantinib蘋果酸鹽[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志,2014,23(1):28-62.

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    (編輯:劉 柳)

    Content Determination of Cabozantinib in Its Raw Material by RP-HPLC

    XU Wei,ZHAN Changjuan,WANG Hua,WANG Yi,GUO Qi(School of Environmental and Pharmaceutical Engineering,Taizhou Institute of Sci.&Tech.,Nanjing University of Science&Technology,Jiangsu Taizhou 225300,China)

    Cabozantinib;RP-HPLC;Content determination

    R917

    A

    1001-0408(2017)12-1696-03

    2016-04-30

    2017-01-12)

    *講師,碩士。研究方向:藥物化學(xué)。電話:0523-86150675。E-mail:541175674@qq.com

    #通信作者:講師,碩士。研究方向:藥物分析。E-mail:Jenny_yz@sina.com

    DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.12.31

    ABSTRACTOBJECTIVE:To establish a method for the content determination of cabozantinib in its raw material.METHODS:RP-HPLC method was adopted.The determination was performed on Inertsil ODS-SP C18column with mobile phase consisted of acetonitrile-0.02 mol/L ammonium acetate buffer(pH 5.2,52∶48,V/V)at the flow rate of 1.0 mL/min.Detection wavelength was set at 241 nm,the column temperature was 38 ,and sample size was 20 μL.RESULTS:The linear range of cabozantinib were 9.88-49.40 μg/mL(r=0.999 9).The limit of quantitation was 11.46 ng,and the limit of detection was 3.36 ng.The RSDs of precision,stability,repeatability tests were all lower than 2.0%;recoveries were 98.5%-101.7%(RSD=1.2%,n=9).CONCLUSIONS:The method is simple,accurate and suitable for the content determination of cabozantinib in its raw material.

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