原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤40例治療與預(yù)后分析

高 熠，吳晶晶，張明智

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,河南鄭州 450052)

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤40例治療與預(yù)后分析

高 熠，吳晶晶，張明智

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,河南鄭州 450052)

目的 比較不同治療方法對原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的有效性及安全性。方法 收集40例原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，分為3組,其中單純手術(shù)組10例、手術(shù)聯(lián)合化療組15例、手術(shù)聯(lián)合放化療組15例，對3組進(jìn)行生存分析比較。結(jié)果 隨訪7～53個(gè)月，中位生存時(shí)間手術(shù)聯(lián)合放化療組(45個(gè)月)和手術(shù)聯(lián)合化療組(30個(gè)月)高于單純手術(shù)組(17個(gè)月)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。3 a生存率手術(shù)聯(lián)合放化療組(72.2%)高于手術(shù)聯(lián)合化療組(40.8%)和單純手術(shù)組(27.3%，P均<0.05)。結(jié)論 手術(shù)聯(lián)合放化療可有效治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，且患者耐受性好。

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤；放療；化療；手術(shù)

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是一種原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的罕見惡性腫瘤，局限于顱腦、軟腦(脊)膜、脊髓、眼球等，而其他組織器官不受累，近年來發(fā)病率有升高趨勢[1]。發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與免疫缺陷有關(guān)，如HIV感染的人群中，隨著抗HIV感染的有效治療，其發(fā)病率明顯下降，而無HIV感染患者的發(fā)病率增加可能與年齡、體力狀況等因素有關(guān)。

對于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療，目前國內(nèi)外尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。該病病情進(jìn)展快，惡性程度高，預(yù)后很差，綜合治療手段可以改善患者的生活質(zhì)量，提高生存時(shí)間。本研究擬通過對比40例原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者接受不同治療方案后的療效評價(jià)，確定最佳治療方案。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集我院2012年1月至2016年3月40例HIV陰性且免疫功能正常的原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，確診時(shí)除中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外，無其他組織器官及淋巴結(jié)受累，均有明確的病理學(xué)、影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查，以排除繼發(fā)性腦部轉(zhuǎn)移病變。根據(jù)治療方案不同分為單純手術(shù)組(10例)、手術(shù)聯(lián)合化療組(15例)、手術(shù)聯(lián)合放化療組(15例)。

1.2 臨床表現(xiàn) 40例患者中，由于病變部位不同，病灶大小各異，因此臨床癥狀表現(xiàn)多種多樣，輕重程度也稍有差別。40例(100.0%)患者均伴有不同程度的顱內(nèi)壓增高癥狀。其中18例(45.0%)伴有下肢活動障礙，8例(20.0%)出現(xiàn)視物模糊等癥狀，2例(5.0%)伴有癲癇癥狀，原發(fā)于中樞神經(jīng)而累及顱內(nèi)多個(gè)部位的患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜。患者體力狀況評分均在80分以上。

1.3 治療方案 單純手術(shù)組：僅做病變部位的手術(shù)切除；手術(shù)聯(lián)合化療組：除切除病變部位外，后采用“福莫司汀100 mg·m-2，d1+替尼泊苷60 mg·m-2，d2～4+地塞米松40 mg·m-2，d1～5”方案化療，21 d為1周期，化療至少達(dá)4周期；手術(shù)聯(lián)合放化療組：在手術(shù)切除和化療的基礎(chǔ)上，再給予全腦普通放療40 Gy或(和)光子刀局部照射24 Gy，化療方案與前一組相同。用藥期間給予保肝護(hù)胃止吐藥物應(yīng)用。3 d復(fù)查1次血常規(guī)，1周復(fù)查1次肝、腎功能，出現(xiàn)骨髓抑制時(shí)，及時(shí)對癥處理。

1.4 療效評價(jià) 每2周期評價(jià)療效至疾病進(jìn)展或死亡。腫瘤緩解評價(jià)采用IPCG2005年修訂的病灶MRI增強(qiáng)掃描評估標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)采用NCI-CTC 3.0評價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析，χ2檢驗(yàn)分析各組相關(guān)計(jì)數(shù)資料的差異；Kaplan-Meier法繪制總生存曲線和3組生存曲線，log rank檢驗(yàn)進(jìn)行各組之間的生存率比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 40例原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中，男女比例相當(dāng)；年齡27～74歲,中位年齡51歲；大多數(shù)患者ECOG評分為0～2分；病理類型均為彌漫大B細(xì)胞型。40例Ki-67(+>50%)。有2例患者LDH值≥245 u·L-1，其中1例采用手術(shù)聯(lián)合放化療方案，1例采用手術(shù)聯(lián)合化療，總生存時(shí)間分別為48個(gè)月和36個(gè)月。各因素與中位生存時(shí)間的關(guān)系見表1，其中患者年齡、ECOG評分與生存時(shí)間有關(guān)(P<0.05)。不同治療組患者的臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表1 原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤臨床相關(guān)因素與生存時(shí)間的關(guān)系

表2 3組患者的年齡、性別、ECOG評分、基礎(chǔ)疾病比較 n

2.2 療效與生存分析結(jié)果 40例患者中，完全緩解20例(50.0%)，部分緩解10例(25.0%)，疾病穩(wěn)定6例(15.0%)，疾病進(jìn)展4例(10.0%)，腫瘤客觀緩解率為75.0%。40例患者總中位生存時(shí)間32個(gè)月，5 a總生存率30.9%，中位生存時(shí)間手術(shù)聯(lián)合放化療組(45個(gè)月)和手術(shù)聯(lián)合化療組(30個(gè)月)高于單純手術(shù)組(17個(gè)月，P均<0.05)。3 a生存率手術(shù)聯(lián)合放化療組(72.2%)明顯高于手術(shù)聯(lián)合化療組(40.8%)和單純手術(shù)組(27.3%，P均<0.05)。40例患者中后期隨訪僅有2例(5.0%)出現(xiàn)Ⅱ度遲發(fā)性神經(jīng)毒性，其中1例發(fā)生于手術(shù)聯(lián)合化療組，1例發(fā)生于手術(shù)聯(lián)合放化療組。有部分患者出現(xiàn)輕度消化道反應(yīng)，未見明顯骨髓抑制。且給予對癥治療后，上述反應(yīng)均逐漸緩解。見圖1、2。

圖1 原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者總生存曲線

圖2 不同治療組患者Kaplan-Meier生存曲線比較

3 討論

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中少見的非霍奇金淋巴瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的2%～3%，在非霍奇金淋巴瘤中發(fā)病率不足1%，其病理類型90%以上為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，而通常好發(fā)于顱內(nèi),明確診斷時(shí)，中樞神經(jīng)以外無淋巴結(jié)受累[2]。侵襲性高，預(yù)后差，中位生存時(shí)間10～20個(gè)月，5 a生存率不到30%[3]。多項(xiàng)回顧性研究表明，分期較晚、年齡>60歲和KPS評分較低是獨(dú)立于治療方案的預(yù)后不良因素。

本文對3種不同治療組的患者進(jìn)行生存分析的比較，可見手術(shù)聯(lián)合放化療組原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的預(yù)后要優(yōu)于手術(shù)聯(lián)合化療組及單純手術(shù)組。3 a生存率明顯提高，且中位生存時(shí)間也較其他治療組延長，由于樣本量較小，且病例為回顧性研究，可能造成結(jié)果的局限性，后期仍須加大樣本量。綜合治療的方法在國內(nèi)外已經(jīng)被普遍接受，由于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的高侵襲性，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，多學(xué)科的綜合治療已是最受青睞的治療方案[4]。盡管尚沒有統(tǒng)一的治療方案，但手術(shù)聯(lián)合多藥化療協(xié)同放療可取得較好的療效。一項(xiàng)以甲氨喋呤為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合全腦減量放療與甲氨喋呤單藥的對比性研究中，綜合治療方案優(yōu)于單一方案，其中緩解率達(dá)42%，疾病進(jìn)展率由26%下降到15%[5]。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤本身對放化療敏感，手術(shù)聯(lián)合放化療可以提高原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的中位生存時(shí)間[6]。單純手術(shù)只局限于獲取病理標(biāo)本或緩解腫塊壓迫顱腦的癥狀，術(shù)后易復(fù)發(fā)，不能延長生存時(shí)間。而單純放療對腫瘤的控制并不理想，手術(shù)聯(lián)合化療在一定程度上延長了患者的生存時(shí)間，但3、5 a生存率未見明顯改善。手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療相比于單純手術(shù)和手術(shù)聯(lián)合化療對原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的療效更好。一項(xiàng)前瞻性對比研究[7]中，73例采用手術(shù)聯(lián)合放化療，其中位生存時(shí)間為46.7個(gè)月，而55例單純化療者的中位生存時(shí)間僅為26.8個(gè)月。另一項(xiàng)31例原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的回顧性對比性研究[8]中，放化療綜合治療的中位生存時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于單一治療組(單純化療組或單純放療組)。盡管有報(bào)道稱，放化療結(jié)合的治療容易引起遲發(fā)性的神經(jīng)毒性，尤其和高劑量甲氨喋呤聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，治療的不良反應(yīng)顯著增加。本研究采用的化療為替尼泊苷+福莫司汀+地塞米松方案，另外均采用甲氨喋呤+阿糖胞苷+地塞米松鞘內(nèi)注射治療，后期隨訪其神經(jīng)毒性和其他不良反應(yīng)均較少，這可能與化療藥物的選擇和放療劑量大小有關(guān)，作為一種新的不同化療藥物聯(lián)合手術(shù)、放療的綜合治療，本研究為尋找治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤更有效的治療方案開辟了新途徑。

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Clinical Treatment and Prognosis Analysis of 40 Cases of Primary Central Nervous System Lymphoma

GAO Yi,WU Jingjing,ZHANG Mingzhi

(DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

Objective To determine efficacy and safety of different treatments for primary centralnervoussystemlymphoma.Methods Atotal of 40 patients were surveyed,and were divided into three groups: 10 cases in the surgery alone group,15 cases in the surgery combined with chemotherapy group,15 cases in the surgery combined with chemo-radiotherapy group.The survival was analyzed among the threegroups.Results After the follow-up of 7-53 months,the median survival time of the patients in the surgery combined with chemo-radiotherapy group(45 months) and the surgery combined with chemotherapy group(30 months) were higher than that in the surgery alone group(17 months,P<0.05);the 3-year overall survival rate of the patients in the surgery combined with chemo-radiotherapy group(72.2%) was higher than those in the surgery combined with chemotherapy group(40.8%) and the surgery alone group(27.3%,P<0.05).Conclusion Surgery combined with chemo-radiotherapy is safe and effective for the primary central nervous system lymphoma.

primary central nervous system lymphoma; radiotherapy; chemotherapy; surgery

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(編號:81201793)

高熠(1989-)，女，碩士，主要從事淋巴瘤的靶向治療及基礎(chǔ)研究。E-mail：857221209@qq.com

吳晶晶(1980-)，女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事淋巴瘤的臨床診療及基礎(chǔ)研究。E-mail：wjjing1205@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.011

R733.1；R730.58

A

1673-5412(2017)02-0126-04

2017-02-13)