再生醫(yī)學(xué)亟需跨學(xué)科合作

趙梓鈞 馬晉平/編譯

再生醫(yī)學(xué)亟需跨學(xué)科合作

趙梓鈞 馬晉平/編譯

● 斯蒂芬·巴迪拉克認(rèn)為，科技進(jìn)步的發(fā)展已經(jīng)跑贏了我們對器官發(fā)育和損傷應(yīng)答的理解速度，是時(shí)候該重新評估這一切了。

雖然組織器官工程前景廣闊，但遺憾的是目前醫(yī)學(xué)科學(xué)還不能將這些實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。最初用于制造可替代組織的設(shè)計(jì)樣板建立于20世紀(jì)80年代，至今仍然占據(jù)主導(dǎo)地位。在該樣板中，細(xì)胞在一副具有人體某器官形狀的可降解支架上培養(yǎng)，繼而將培養(yǎng)后的組織植入受者體內(nèi)。不計(jì)其數(shù)的報(bào)道聲稱利用該技術(shù)可以重構(gòu)出耳朵、血管、膀胱和人體其他部位，這些報(bào)道激發(fā)了人們的探索熱情。因此，到了20世紀(jì)90年代，組織工程學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。

但是，除了少許特例，大部分替代器官還不能移植入人體，原因是存在著各種各樣的挑戰(zhàn)，包括普遍存在的監(jiān)管、生產(chǎn)以及費(fèi)用報(bào)銷等方面的問題。雖然大部分問題是可以解決的，但還是拖了該領(lǐng)域的后腿。一個(gè)關(guān)鍵的問題可能是，通過上述方法制造出的組織缺少很多維持細(xì)胞生存和功能的支持元素。器官和組織的存活，需要有正常功能的血管、淋巴和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但這些既沒有被納入到現(xiàn)有的設(shè)計(jì)樣板當(dāng)中，移植器官在死亡之前也沒有足夠的時(shí)間實(shí)現(xiàn)有機(jī)發(fā)展。此外，組織工程師也沒有考慮到細(xì)胞的微環(huán)境，包括機(jī)械因素、pH（酸堿度）、氧濃度以及嵌入細(xì)胞外基質(zhì)的信號分子。因此，一旦這些精心設(shè)計(jì)的組織被移植入體內(nèi)，它們就會(huì)被當(dāng)作是“異己分子”。最終，這些移植物不僅不會(huì)成為生長良好的直接替代組織，反而會(huì)因?yàn)槿鄙贍I養(yǎng)、適當(dāng)?shù)纳L因子和神經(jīng)支配網(wǎng)絡(luò)而迅速死亡。

此外，免疫系統(tǒng)對于組織工程學(xué)的影響也是一個(gè)值得重視的問題。免疫系統(tǒng)是人體中免疫監(jiān)視、防御和高度調(diào)控的系統(tǒng)，比如支配和協(xié)調(diào)人體組織器官發(fā)育、損傷和感染后的機(jī)體應(yīng)答、對異種細(xì)胞的反應(yīng)以及組織的修復(fù)和重建。這些機(jī)體的反應(yīng)過程在生物學(xué)家、免疫學(xué)家和分子生物學(xué)家看來是顯而易見的，但是組織工程學(xué)界卻忽視了免疫系統(tǒng)會(huì)不可避免地對支架以及人造組織進(jìn)行識別這一事實(shí)，直到組織發(fā)育晚期他們才意識到這一點(diǎn)，而在免疫抑制的嚙齒類動(dòng)物模型中進(jìn)行這類試驗(yàn)，也根本沒有考慮到免疫系統(tǒng)在后續(xù)臨床實(shí)踐中給組織工程帶來的潛在影響。

盡管（在某些情況下是因?yàn)椋┗蚪M圖譜、3D細(xì)胞打印、干細(xì)胞生物學(xué)、生物材料學(xué)和生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)等領(lǐng)域正以驚人的速度迅猛發(fā)展，但我們卻還一直“墨守成規(guī)”。在現(xiàn)有技術(shù)條件下，通過高端影像學(xué)技術(shù)制作出的模具，一個(gè)病人耳朵的3D打印復(fù)制品就可以由不同種類的細(xì)胞逐層打印來得到。當(dāng)這種3D結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)在我們眼前時(shí)，我們很容易忘記一個(gè)事實(shí)：在這個(gè)復(fù)制品中，對于細(xì)胞間通訊至關(guān)重要的細(xì)胞連接尚不見蹤影。

不難發(fā)現(xiàn)，人們沒有考慮到這些機(jī)器化技術(shù)對細(xì)胞存活以及細(xì)胞表型所帶來的影響。這些技術(shù)忽略了胞外基質(zhì)分子，而且3D打印技術(shù)無法“打印”出合適的感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)以及淋巴系統(tǒng)。這也就意味著這些構(gòu)造只能帶給人們視覺上的沖擊，并成為前沿科技中沒有實(shí)際用途的反面教材。

為了讓組織工程學(xué)向前更進(jìn)一步并且履行該領(lǐng)域的承諾，人們需要做些什么呢？現(xiàn)在是進(jìn)行跨學(xué)科合作的絕佳時(shí)期。通過跨學(xué)科合作識別并攻克那些阻礙功能性替代組織和器官創(chuàng)造的難題。這些挑戰(zhàn)并非難以逾越，但必須予以承認(rèn)。

讓人感興趣的是，在人類基因組中，組織和器官再生具有潛在的可能性。人們已經(jīng)從蠑螈體內(nèi)得到了許多有用的信息，蠑螈在受傷之后，可以完成身體部分的一系列令人印象深刻的再生過程，先天免疫系統(tǒng)在發(fā)育與再生的過程中起到了積極作用。例如，巨噬細(xì)胞（一種長期被認(rèn)定為與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞種類）對于蠑螈肢體再生是必不可少的。這種需求表明，人們也許可以通過與天然免疫系統(tǒng)合作來重新激活人體中類似的再生信號,而不是試圖去逃脫或抑制宿主的免疫應(yīng)答。成功的組織替代手術(shù)就是這么簡單：將嵌入生物學(xué)信息的合適模具置于意向解剖部位中，并利用人體本身作為最終的生物反應(yīng)器，而并非試圖在體外重新創(chuàng)造出器官或組織。

組織工程學(xué)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得了驚人的進(jìn)步，但現(xiàn)在是該有所修正的時(shí)候了。人們在20世紀(jì)90年代許下的諾言仍然可以兌現(xiàn)，但這取決于組織工程師群體是否有意愿確定有益于該領(lǐng)域發(fā)展的制作流程以及剔除各種先天不足的思維方式和技術(shù)，并在可能的情況下考慮納入正常的哺乳類動(dòng)物發(fā)育和再生的基本原則。只有這樣，組織工程學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的未來才能充滿希望。

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：松 石]

本文作者斯蒂芬·巴迪拉克（Stephen Badylak）是賓夕法尼亞州匹茨堡大學(xué)McGowan再生醫(yī)學(xué)研究所的外科教授。他還擔(dān)任《NPJ再生醫(yī)學(xué)》雜志的副主編。