慢性乙型病毒性肝炎治療現(xiàn)狀和展望

王晶晶，陳國(guó)鳳，廖家杰

·導(dǎo)向與述評(píng)·

慢性乙型病毒性肝炎治療現(xiàn)狀和展望

王晶晶，陳國(guó)鳳，廖家杰

HBV感染是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的主要原因，在過(guò)去20余年里，慢性乙型肝炎的治療藥物主要為干擾素和核苷（酸）類似物兩大類，它們雖然能有效抑制病毒復(fù)制，但仍面臨HBsAg清除率極低，安全停藥難等問(wèn)題，難以實(shí)現(xiàn)“臨床治愈（或功能性治愈）”。新型的血清標(biāo)志物的出現(xiàn)為指導(dǎo)臨床如何安全停用抗病毒藥物開辟了新的途徑，同時(shí)，治療慢性乙型肝炎的新型藥物和生物制劑的崛起也給慢性乙型肝炎患者帶來(lái)福音。

乙型肝炎；治療；肝炎表面抗原；血清標(biāo)志物

全球慢性HBV感染人數(shù)約3.5億，如果不進(jìn)行治療，約1/4的感染者將死于肝硬化、肝衰竭或者肝癌。中國(guó)是WHO統(tǒng)計(jì)的感染人數(shù)最多的37個(gè)國(guó)家之一[1]?？共《局委煂?duì)慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者來(lái)說(shuō)是最重要的治療，通過(guò)有效抗病毒治療可以明顯減輕肝臟炎癥壞死，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，減少肝硬化和肝癌的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。本文將對(duì)慢乙肝治療的現(xiàn)狀及最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 慢乙肝治療現(xiàn)狀

1.1 治療目標(biāo) 慢乙肝治療的理想終點(diǎn)是HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性的患者，停藥之后實(shí)現(xiàn)持久的HBsAg清除，伴或不伴HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。慢乙肝治療的滿意終點(diǎn)：HBeAg 陽(yáng)性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg 陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和 ALT 復(fù)常。慢乙肝治療的基本終點(diǎn)是如果停藥后無(wú)法獲得持續(xù)應(yīng)答，至少在抗病毒治療期間能夠長(zhǎng)期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA 檢測(cè)不到）。慢乙肝治療的長(zhǎng)期目標(biāo)是提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，防止疾病進(jìn)展至肝硬化、失代償期肝硬化、終末期肝病、肝癌以及死亡等，盡可能實(shí)現(xiàn)慢乙肝的“臨床治愈（或功能性治愈）”，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg消失，并伴有ALT復(fù)常和肝組織病變改善[2-5]。目前已有大量的研究表明早期有效的抗病毒治療可以減輕肝臟炎癥，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，減慢發(fā)展至終末期肝病和肝癌。Massimo等[6]的一項(xiàng)回顧性研究表明，HBeAg陰性的慢乙肝患者經(jīng)長(zhǎng)期核苷（酸）類似物[nucleos(t)ide analogues, NAs]治療后實(shí)現(xiàn)HBsAg的清除，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是可以安全停藥的。HBsAg的清除可以最大程度地減少HCC的發(fā)生，延長(zhǎng)患者壽命，基本達(dá)到臨床治愈[3]。

1.2 目前慢乙肝的抗病毒藥物治療及存在的問(wèn)題 目前國(guó)際公認(rèn)的治療慢乙肝的藥物包括普通干擾素 （interferon, IFN）-α、聚乙二醇干擾素（pegylated interferon, Peg-IFN）α和NAs。目前的治療方案雖能明顯抑制病毒的復(fù)制，使血清中無(wú)法檢測(cè)到HBV DNA，但對(duì)清除共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（covalently closed circle DNA, cccDNA）或者抑制cccDNA的轉(zhuǎn)錄無(wú)效。cccDNA的產(chǎn)生過(guò)程（見圖2）為：首先HBV Dane病毒顆粒進(jìn)入肝細(xì)胞后，脫去病毒包膜進(jìn)入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)成為核衣殼，然后脫去衣殼膜，細(xì)胞外的松弛環(huán)狀的雙鏈DNA（relaxed circular DNA, rcDNA）進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，形成cccDNA；再以cccDNA為模板，形成前基因組RNA（pregenome RNA, pgRNA）；以pgRNA為模板，在HBV反轉(zhuǎn)錄酶作用下，形成子代rcDNA，并在肝細(xì)胞質(zhì)中裝配形成完整的HBV，釋放出肝細(xì)胞，進(jìn)入血液中；肝細(xì)胞質(zhì)中的rcDNA也可再進(jìn)入肝細(xì)胞核，再次形成cccDNA，繼續(xù)同樣的復(fù)制過(guò)程。這樣，由于cccDNA的存在，使得病毒無(wú)法徹底清除，這才是慢乙肝無(wú)法治愈的真正原因。WHO及我國(guó)指南均推薦應(yīng)用Peg-INFα、恩替卡韋（ETV）或者替諾福韋酯（TDF）作為初始的單藥治療藥物[2-4]。然而，不論單藥還是聯(lián)合治療，目前可用的治療方法很難達(dá)到HBsAg清除（見表1），例如，Peg-IFNα抗病毒治療48周停藥后繼續(xù)隨訪24周，只有3% 的HBeAg陽(yáng)性和4%的 HBeAg陰性患者獲得HBsAg清除[7-8]。在NAs治療中HBsAg清除率極低，即使在TDF治療中，也只有3%的HBeAg陽(yáng)性患者治療48周達(dá)到HBsAg清除，而HBeAg陰性患者中無(wú)一例達(dá)到HBsAg清除[9]。另外近期研究顯示，針對(duì)慢乙肝患者，TDF聯(lián)合Peg-IFNα治療 48周，其HBsAg清除率優(yōu)于任一單藥治療效果[10]。因此目前在慢乙肝的臨床治療中面臨的主要問(wèn)題，一方面是如何提高HBsAg清除率，盡可能達(dá)到功能性治愈或完全治愈；另一方面，遵循目前指南推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn)，停藥后的病毒反彈率仍較高，如何尋找到新的標(biāo)志物指導(dǎo)臨床安全停藥。除此之外，在HBV與HCV共感染、接受免疫抑制劑治療以及生物治療的患者中出現(xiàn)的HBV再激活問(wèn)題也須要引起的極大的關(guān)注[11-12]。

圖1 cccDNA和pgRNA形成過(guò)程示意圖[13]Figure 1 Model on the production of cccDNA and pgRNA[13]

2 預(yù)測(cè)慢乙肝治療效果的血清標(biāo)志物

2.1 qHBsAg在慢乙肝治療中的作用 血清HBsAg定量（serum quantitative hepatitis B surface antigen, qHBsAg）與肝內(nèi)cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性是密切相關(guān)的[15]，清除HBsAg可以顯著降低慢乙肝患者發(fā)生肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此qHBsAg在慢乙肝治療中發(fā)揮舉足輕重的作用。目前臨床中常用的NAs和IFN-α這兩類抗病毒藥物中，NAs治療時(shí)qHBsAg下降相對(duì)不明顯[16]，而IFN-α陰轉(zhuǎn)HBsAg的作用有限，常出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此如何更好的提高HBsAg的陰轉(zhuǎn)率是我們亟待解決的問(wèn)題。之前有研究報(bào)道，在LdT和TDF抗病毒過(guò)程中，早期快速的qHBsAg下降與HBsAg 消失相關(guān)[17-18]。那么如何定義qHBsAg下降的最佳臨界值和時(shí)間點(diǎn)須進(jìn)一步研究。近期Peng等[19]針對(duì)以上問(wèn)題做了一系列研究，結(jié)果顯示HBeAg陽(yáng)性患者分別在最初治療3個(gè)月和HBeAg陰性患者最初治療的12個(gè)月時(shí)qHBsAg下降≥ 基線的75%可預(yù)測(cè)慢乙肝治療的效果，包括病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg＜100 IU/ml和HBsAg的消失。該研究明確了在NAs治療過(guò)程中，早期的qHBsAg下降可以預(yù)測(cè)預(yù)后，同時(shí)明確了qHBsAg下降的最佳臨界值和最佳時(shí)間點(diǎn)。因此早期測(cè)定qHBsAg的下降可以協(xié)助臨床確定預(yù)測(cè)某些關(guān)鍵的治療終點(diǎn)。

表1 慢乙肝患者接受單藥和聯(lián)合治療時(shí)HBsAg清除率（%）[14]Table1 HBsAg clearance rate to monotherapy and combination therapies in patients with chronic hepatitis B(%)[14]

NAs治療是一種廣泛應(yīng)用于慢乙肝患者有效的抗病毒治療方式，但是，停藥復(fù)發(fā)常見，因此須要長(zhǎng)期服藥。qHBsAg不但可以預(yù)測(cè)預(yù)后、HBsAg消失，還可以預(yù)測(cè)HBV復(fù)發(fā)。在LAM和LdT抗病毒治療中，治療結(jié)束時(shí)qHBsAg水平和早期qHBsAg的下降率均可以預(yù)測(cè)停藥后的持續(xù)應(yīng)答和指導(dǎo)停藥時(shí)間[20-21]。Chen等[22]研究結(jié)果顯示在HBeAg陰性患者中治療結(jié)束時(shí)的qHBsAg值為200 IU/ml可以預(yù)測(cè)LAM停藥之后的應(yīng)答反應(yīng)，治療結(jié)束時(shí)qHBsAg的水平是最重要的因素，且qHBsAg值為150 IU/ml是預(yù)測(cè)HBV復(fù)發(fā)的最佳臨界值，不論在HBeAg陽(yáng)性還是陰性患者中，qHBsAg的基線水平和治療結(jié)束時(shí)的水平均是HBV復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[23]。

2.2 新型血清標(biāo)志物在慢乙肝治療中的作用 HBV cccDNA的徹底清除是目前公認(rèn)的“治愈”的指征，但由于檢測(cè)肝組織內(nèi)HBV cccDNA的含量須行肝組織活檢，在臨床工作中較難開展，因此目前臨床迫切地須要尋找一些易于操作且能反應(yīng)cccDNA水平的血清學(xué)標(biāo)志物替代檢測(cè)指標(biāo)。早在1996年，K?ck 等[24]已經(jīng)在HBV感染者的外周血單核細(xì)胞中檢測(cè)到了HBV RNA的存在。Jansen等[25]報(bào)道慢乙肝患者NAs治療期間HBV RNA水平高于HBV DNA水平，Peg-IFNα治療可以誘導(dǎo)HBV RNA的明顯下降，NAs聯(lián)合Peg-IFNα抗病毒治療使HBV RNA水平更低，因此HBV RNA水平的下降程度與治療應(yīng)答效果相關(guān)。近年來(lái)，有研究認(rèn)為，在HBeAg陽(yáng)性患者中，血清HBV RNA可以預(yù)測(cè)血清學(xué)應(yīng)答效果[26]。魯鳳民研究團(tuán)隊(duì)對(duì)HBV RNA進(jìn)行了更進(jìn)一步研究，首先明確提出血清HBV RNA就是被包裹的pgRNA，是以類似于HBV樣的病毒顆粒存在。再次提出在應(yīng)用NAs治療之后HBV pgRNA病毒顆粒的水平較前增加，同時(shí)阻止pgRNA的核衣殼形成后使pgRNA的水平下降，鑒于此，臨床上可以考慮研究針對(duì)核衣殼裝配的抗病毒新藥物[13]。因此，在NAs治療過(guò)程中，血清中的HBV pgRNA可能會(huì)成為指導(dǎo)臨床安全停藥的一個(gè)新的生物標(biāo)志物 。在2017年亞太肝病學(xué)會(huì)會(huì)議上，魯鳳民團(tuán)隊(duì)提出應(yīng)將傳統(tǒng)的病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA檢低于檢測(cè)下限）做重新的定義，那就是HBV DNA聯(lián)合RNA共同低于檢測(cè)下限，并表示血清HBV RNA可以反映肝內(nèi)cccDNA的轉(zhuǎn)錄活性，因此可以把血清HBV RNA持續(xù)消失作為安全停藥的指征[27]。

在對(duì)肝內(nèi)cccDNA血清標(biāo)志物替代物的研究上，國(guó)內(nèi)外均做了很多工作。除以上介紹的HBV RNA新的標(biāo)志物之外，還要介紹另一種新型的標(biāo)志物：血清乙肝核心相關(guān)的抗原（serum hepatitis B core-related antigen, HBcrAg）。Chen等[28]最新研究中指出與qHBsAg相比，血清HBcrAg定量（serum quantitative HBcrAg, qHBcrAg）更能強(qiáng)烈地體現(xiàn)出與肝內(nèi)cccDNA的相關(guān)性，而且隨著qHBcrAg和qHBsAg的下降，肝內(nèi)cccDNA水平也隨之下降，其中qHBcrAg的下降對(duì)cccDNA影響更大，因此血清qHBcrAg是一個(gè)令人滿意的肝內(nèi)cccDNA替代標(biāo)志物，這對(duì)臨床評(píng)估目前抗病毒藥物的療效、預(yù)后及選擇停藥時(shí)機(jī)具有重要意義。

3 治療慢乙肝的新藥及生物制劑的研究進(jìn)展

目前治療慢乙肝的新藥大概分為兩類[29]（詳見表2）。第一類主要針對(duì)HBV生活周期。包括病毒進(jìn)入、HBV DNA聚合酶、HBV cccDNA、HBV基因表達(dá)、HBV核衣殼以及病毒蛋白的分泌等多個(gè)階段的作用，其中即將問(wèn)世進(jìn)入臨床應(yīng)用的是正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的一種新型的替諾福韋艾拉酚胺（tenofovir alafenamide besifovir, TAF），它的抗病毒效果與TDF相似，但明顯減輕了對(duì)骨質(zhì)和腎的損害等不良反應(yīng)[30-31]。另外研究更多的熱點(diǎn)，一方面集中于如何抑制HBV cccDNA的轉(zhuǎn)錄、生成及使其發(fā)生突變等方面，但仍均處于臨床前期階段。另一方面集中于抑制HBV的基因表達(dá)方面，比如近年美國(guó)生物技術(shù)公司Arrowhead發(fā)布旗下慢乙肝候選藥物ARC-520，是一款基因RNA干擾（RNAi）技術(shù)設(shè)計(jì)的藥物，通過(guò)作用于mRNA靶點(diǎn)，干擾HBV反轉(zhuǎn)錄過(guò)程，導(dǎo)致病毒無(wú)法增殖，然后再利用人體免疫系統(tǒng)清除剩余病毒，特征為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰以及有或無(wú)血清學(xué)轉(zhuǎn)換，從而獲得慢乙肝的功能性根治[32-33]。除此之外針對(duì)HBV核衣殼的研究也成為了近幾年研究的熱點(diǎn)，2017年亞洲太平洋肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)Ⅰb期研究，其內(nèi)容主要是AL-3778——一種口服HBV衣殼組裝調(diào)節(jié)劑，其單藥或聯(lián)合Peg-IFNα用于初治HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者，結(jié)果顯示隨著AL-3778劑量的增加，HBV DNA和HBV RNA定量的下降幅度增大，考慮該藥物可以有效干擾HBV RNA核衣殼組裝過(guò)程。

表2 治療慢乙肝的新型藥物匯總[14]Table 2 Emerging drugs for chronic hepatitis B[14]

第二類主要針對(duì)宿主免疫系統(tǒng)：包括宿主的固有免疫和適應(yīng)性免疫兩方面，其中主要研究集中在如何增強(qiáng)宿主的適應(yīng)性免疫和各種治療性疫苗的研發(fā)。其中一項(xiàng)疫苗基本處于臨床試驗(yàn)Ⅲ期階段，相信很快也可以應(yīng)用于臨床。近期維也納醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)研究所專家在一項(xiàng)II b期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)一種新型的抗草花粉變態(tài)反應(yīng)的疫苗（BM32）能夠有效對(duì)抗HBV感染，這表明肽-載體融合蛋白的概念或許為今后研發(fā)改善慢乙肝的免疫療法提供新的思路[34]。

除此之外，還有其他未列出的治療慢乙肝潛在的藥物，例如核酸聚合物（nucleic acid polymers, NAPs ）在治療慢乙肝過(guò)程中起著重要的抗病毒效應(yīng)，或還能改善免疫治療的效果，或?qū)⒊蔀槲磥?lái)慢乙肝聯(lián)合治療方案中重要的組成部分[35]。

慢乙肝的治療除以上提及的新型藥物之外，還有一些相關(guān)生物制劑。近2年國(guó)內(nèi)外比較熱門的研究方向主要針對(duì)糞便微生物菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）。腸道微生物菌群在HBV年齡相關(guān)性的免疫清除中發(fā)揮重要作用[36]，既往有多個(gè)研究顯示肝硬化患者與健康人微生物群是不同的[37-38]。近年來(lái)廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院Ren團(tuán)隊(duì)提出FMT可以誘導(dǎo)相當(dāng)一部分長(zhǎng)期抗病毒治療后仍表現(xiàn)為HBeAg陽(yáng)性的患者實(shí)現(xiàn)HBeAg清除[39]。這對(duì)長(zhǎng)期抗病毒治療HBeAg持續(xù)陽(yáng)性的患者是一個(gè)福音。雖然在FMT治療組中只有5例患者，但可以觀察到顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和驚人的結(jié)果。該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果提示了調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)慢乙肝治療是有好處。然而，未來(lái)需要進(jìn)一步的大型臨床研究加以證實(shí)。

4 展 望

2016年，WHO提出了到2030年消除肝炎危害的目標(biāo)[40]，簡(jiǎn)稱“2030目標(biāo)”，它已成為全球肝病防治領(lǐng)域的“一號(hào)課題”。目前Peg-IFNα和高效低耐藥的抗病毒藥（ETV、TDF）仍將是臨床上治療慢乙肝的主要藥物，但是，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，TAF將成為治療慢乙肝較為安全的長(zhǎng)期有效的核苷（酸）類抗病毒藥物，同時(shí)隨著治療慢乙肝的新型藥物和生物制劑的不斷發(fā)展，在醫(yī)學(xué)屆人士的不斷付出以及政府機(jī)構(gòu)、非政府組織、社會(huì)以及患者個(gè)人的共同努力下，2030年可以實(shí)現(xiàn)根治慢乙肝這一美好愿望。

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（2017-03-26收稿 2017-04-08修回）

（本文編輯 張?jiān)戚x）

Treatment of chronic hepatitis B infection: status quo and prospect

WANG Jing-jing, CHEN Guo-feng*, LIAO Jia-jie*
Second Liver Cirrhosis Diagnosis and Treatment Center, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China

HBV infection is the major cause of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Over the past two decades, there are currently two classes of drugs approved for the treatment of hepatitis B: a finite antiviral and immunomodulatory treatment with peginterferon or long-term treatment with nucleos (t) ide analogues.While they can potently suppress the virus replication, they have low rate of HBsAg clearance and common virological relapse after the cessation of therapy. So it is difficult to achieve clinical cure or complete cure. Now appearring of new biomarkers may open the way of stopping nucleos (t) ide analogues clinical use safely. Meanwhile various anti-HBV drugs or biological agents are in the development pipeline, which can bring hope to thousands of hepatitis B patients.

hepatitis B; treatment; HBsAg; biomarker

R512.62

A

1007-8134(2017)02-0065-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.02.001

北京市科委2016年度科技計(jì)劃重大項(xiàng)目（D161100002716003）；國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題（2013 ZX10002004）；北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金資助項(xiàng)目（YJHYXKYJJ-247）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院肝硬化診療二中心（王晶晶，陳國(guó)鳳）；香港天下仁心腸胃及肝臟中心（廖家杰）

陳國(guó)鳳，E-mail: guofengchen302@163.com；廖家杰，E-mail: gkklau@netvigator.com

* Corresponding author. CHEN Guo-feng, E-mail: guofengchen302@163.com; LIAO Jia-jie, E-mail: gkklau@netvigator.com