馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征隨機對照試驗的Meta分析

陸楨

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的臨床效果及安全性。方法：計算機檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、Pubmed和Cochrane library，收集有關(guān)于馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的隨機對照試驗，使用Cochrane隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價，并使用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：共納入18個RCT，1587例患者。Meta分析結(jié)果顯示，（1）馬來酸曲美布汀能改善腸易激綜合征患者臨床癥狀，與其他治療藥物相比，在癥狀改善方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.97，P>0.05，95%CI（0.55，1.72）]；（2）馬來酸曲美布汀與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用較其單純治療腸易激綜合征在癥狀改善方面優(yōu)勢明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.35，P<0.01，95%CI（3.14，6.03）]；（3）馬來酸曲美布汀與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用較其單純治療腸易激綜合征在治療期間發(fā)生藥物不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.94，P>0.05，95%CI（0.50，1.78）]。結(jié)論：馬來酸曲美布汀治療IBS有一定效果，但療效是否更好仍然缺乏有力證據(jù)，與其他藥物聯(lián)合治療時，臨床療效更顯著且未明顯增加不良反應(yīng)，可作為治療腸易激綜合征的一種選擇。本次研究納入文獻質(zhì)量一般，建議將本次Meta分析結(jié)果作為臨床應(yīng)用證據(jù)時謹慎些。

【關(guān)鍵詞】 腸易激綜合征； 馬來酸曲美布汀； Meta分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.005 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）10-0011-05

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄阅c病，經(jīng)檢查可排除引起這些癥狀的器質(zhì)性疾病[1-2]。本病病因和發(fā)病機制尚不清楚，與多種因素有關(guān)。根據(jù)臨床特點可分為腹瀉型、便秘型和腹瀉便秘交替型。治療是個體化原則，根據(jù)癥狀類型、發(fā)作頻率和嚴重程度采取綜合治療。目前，沒有任何一種藥物能對所有腸易激綜合征患者具有顯著效果，藥物選擇應(yīng)個體化，主要根據(jù)癥狀不同進行調(diào)整。治療藥物種類包括選擇性鈣離子阻滯劑、5-HT受體激動劑、通便劑、止瀉藥、調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺藥物、抗抑郁藥、益生菌[3]。馬來酸曲美布汀在藥物種類中既屬于選擇性鈣離子阻滯劑、又屬于調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺藥物，具有對胃腸道平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用。在胃腸道功能低下時，本品能作用于腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素釋放，從而增加運動節(jié)律；而在胃腸道功能亢進時，本品主要作用于K受體，從而改善運動亢進狀態(tài)[4]。本研究對近年來馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，以客觀評價其治療腸易激綜合征臨床有效性和安全性，以期為腸易激綜合征提供有證可循的治療決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過計算機檢索數(shù)據(jù)庫：中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、Pubmed和Cochrane library。檢索詞采用腸易激綜合征、馬來酸曲美布汀，收集2008-2016年期間發(fā)表的文獻，末次檢索時間為2016年12月31日，檢索語種包括漢語及英語。

1.2 納入與排除標準

文獻納入標準：（1）研究設(shè)計為關(guān)于馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征（腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型）的隨機對照試驗；（2）研究人群為腸易激綜合征患者，診斷標準符合國際IBS羅馬Ⅱ、Ⅲ標準；（3）干預(yù)措施：至少 1 個試驗組應(yīng)用馬來酸曲美布??；（4）結(jié)局指標為總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。目前臨床上IBS缺少客觀的療效評價標準，故目前仍將主要癥狀改善作為本研究的評價指標。本文根據(jù)納入文章所描述治療前后臨床癥狀變化對其療效作出判定。臨床療效評價指標有治愈；顯效；有效；無效?？傆行蕿橹斡?、顯效、有效病例數(shù)所占總例數(shù)比例。不良反應(yīng)發(fā)生率為不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)占總例數(shù)比例。排除標準：（1）不符合納入標準；（2）提供數(shù)據(jù)不完整，統(tǒng)計存在錯誤；（3）重復(fù)發(fā)表。

1.3 方法

兩位研究者獨立應(yīng)用Cochrane隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具，從選擇（隨機序列產(chǎn)生、分配和隱藏），實施（研究者和受試者施盲），測量（研究結(jié)局盲法評價），隨訪（結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性）報告（選擇性報道研究結(jié)果），其他（其他偏倚來源）6方面7大個條目進行評價。偏倚風(fēng)險評估等級有低風(fēng)險偏倚、高風(fēng)險偏倚、不清楚（見圖2、圖3），圖中均以不同顏色和符號表示。如遇分歧，同其他研究者協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：第一作者，發(fā)表年限， 設(shè)計類型，腸易激綜合征的定義、診斷標準、納入病例數(shù)，分組情況，納入病例的基本情況，干預(yù)措施（藥物使用的種類、劑量、隨訪時間），臨床療效評價等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用Rev-Man 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。二分類資料采用比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)統(tǒng)計量。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用字2檢驗，當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），尋找其異質(zhì)性來源。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。如異質(zhì)性過大或無法尋找數(shù)據(jù)來源時，則進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢中文文獻526篇，英文文獻0篇，共計526篇。匯總?cè)ブ睾笫Ｓ?64篇，進一步閱讀標題和摘要，排除動物實驗、綜述及明顯不符合納入標準的研究后剩余106篇。最后閱讀全文，最終納入文獻18篇。共1587例腸易激綜合征患者，觀察組和對照組分別為801例和786例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的主要數(shù)據(jù)

納入研究的主要數(shù)據(jù)見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

納入的18例研究按照Cochrane隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具評估。其中16個研究描述了隨機序列的產(chǎn)生方法為隨機數(shù)字表[5-18，21]，其余研究只提及隨機，但未說明方法[19，22]。

18個研究均未提及分配隱藏和盲法[5-22]。所有研究結(jié)局資料完整，無缺失性數(shù)據(jù)[5-22]。選擇性報道研究結(jié)果方面，研究[9-10，13，14，18-20]明確描述了主要結(jié)局指標及計算方法，其余研究未能在研究方法內(nèi)明確給予描述[5-8，11-12，15-17，21-22]。

18項研究不清楚是否存在其他偏倚（圖2、圖3）[5-22]。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 其他藥物與馬來酸曲美布汀臨床療效比較 4項研究報道了觀察組（單一用藥組）與對照組（馬來酸曲美布汀）的臨床總有效率[18-19，21-22]。研究數(shù)據(jù)無異質(zhì)性（P>0.10，I2=16%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療腸易激綜合征在癥狀改善方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.97，P>0.05，95%CI（0.55，1.72）]，提示在改善腸易激綜合征患者癥狀方面，觀察組與對照組療效相當(dāng)（圖4）。

2.4.2 聯(lián)合用藥與馬來酸曲美布汀臨床療效比較 14項研究報道了觀察組（聯(lián)合用藥組）與對照組（馬來酸曲美布?。┑呐R床總有效率[5-17，20]。研究數(shù)據(jù)無異質(zhì)性（P>0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療腸易激綜合征在癥狀改善方面的差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.35，P<0.01，95%CI（3.14，6.03）]，提示在改善腸易激綜合征患者癥狀方面，觀察組優(yōu)于對照組（圖5）。

2.4.3 聯(lián)合用藥與馬來酸曲美布汀不良反應(yīng)比較 7項研究報道了觀察組（聯(lián)合用藥組）與對照組（馬來酸曲美布?。┑牟涣挤磻?yīng)發(fā)生情況，研究數(shù)據(jù)無異質(zhì)性（P>0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析[7，10，14-17，20]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.94，P>0.05，95%CI（0.50，1.78）]，提示觀察組較對照組治療腸易激綜合征不增加不良反應(yīng)發(fā)生率（表2）。

3 討論

IBS的治療目的是消除患者恐慌心理，緩解或消除癥狀，提高生活質(zhì)量[3]。腹痛、腹部不適、排便頻率或排便形狀改變是本病主要癥狀，癥狀反復(fù)，嚴重影響生活質(zhì)量[3]?，F(xiàn)代藥理已經(jīng)明確了馬來酸曲美布汀具有對胃腸道平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用。從其藥物作用機制和作用看，馬來酸曲美布汀對各型腸易激綜合征（腹瀉型、便秘型和腹瀉便秘交替型）患者臨床癥狀都具有一定改善作用，因此常用于IBS臨床治療過程中。尤其是當(dāng)IBS患者主觀描述有遺漏或不夠詳細時，馬來酸曲美布汀可能更易被醫(yī)生接受并選擇使用。

本Meta分析結(jié)果顯示，馬來酸曲美布汀對患者臨床癥狀改善有一定療效，與其他治療藥物相比，在癥狀改善方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而與其他藥物聯(lián)合使用較其單純應(yīng)用臨床療效更明顯，且不增加不良反應(yīng)，為臨床應(yīng)用提供了一定證據(jù)。目前現(xiàn)有證據(jù)表明馬來酸曲美布汀治療IBS療效是否更好缺乏有力證據(jù)，而國外文獻中亦有meta分析數(shù)據(jù)顯示曲美布汀治療IBS無效，因此馬來酸曲美布汀治療IBS療效目前仍存有一定的爭議。另外，本文納入的18個研究方法學(xué)質(zhì)量一般，18個研究中有16個研究描述了隨機化方法，但所有研究均未描述分配隱藏，這些因素均可導(dǎo)致試驗的選擇性偏倚；所有研究均未提及盲法，這些可能導(dǎo)致實施偏倚和測量偏倚，影響試驗質(zhì)量；有幾項研究未能在研究方法內(nèi)明確描述主要結(jié)局指標及計算方式，可能導(dǎo)致報告偏倚。主要納入的文獻均來自國內(nèi)，研究樣本含量偏小，缺乏多中心、大樣本的研究，因此該研究人群代表性不高，限制了meta分析的推廣性。

已有的試驗雖然質(zhì)量一般，但提示馬來酸曲美布汀片對治療腸易激綜合征有一定療效且安全性好，故認為使用本次meta分析結(jié)果作為臨床應(yīng)用證據(jù)時需謹慎。同時，今后在開展馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的臨床試驗時，應(yīng)更嚴格把握納入與排除標準，提取設(shè)計更為嚴謹?shù)碾S機對照試驗，同時進一步加大樣本，以便得出更為可靠的結(jié)論來指導(dǎo)臨床實踐。

參考文獻

[1] Higgins J P，Altman D G，Gotzsche P C，et al.The Cochrane Collaborations tool for assessing risk of bias in randomized trials[J].BMJ，2011，343（2）：d5928.

[2]陸再英.內(nèi)科學(xué)[M].第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：426-428.

[3]程德云.臨床藥物治療學(xué)[M].第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：218-220.

[4]陳吉生.新編臨床藥物學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2013：466.

[5]唐德勝.氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療腹瀉型腸易激綜合征的療效分析[J].醫(yī)學(xué)信息，2014，27（7）：81.

[6]王聰.痛瀉要方聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療腹瀉型腸易激綜合征臨床觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2012，34（2）：18-19.

[7]李文舉.曲美布汀聯(lián)合替維素治療腸易激綜合征臨床研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6（17）：86-87.

[8]楊思賢.曲美布汀聯(lián)合谷維素對腹瀉型腸易激綜合征的治療效果觀察[J].中國療養(yǎng)醫(yī)學(xué)，2016，25（6）：651-652.

[9]何彩霞.馬來酸曲美布汀聯(lián)合復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊治療腸易激綜合征的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)美學(xué)美容，2014，23（6）：58-59.

[10]費香勇.馬來酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌治療腸易激綜合征[J].基層醫(yī)學(xué)論，2015，19（29）：4069-4070.

[11]趙奕.馬來酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療腸易激綜合征的綜合療效觀察[J].中國醫(yī)師進修雜志2014，37（4）：60-62.

[12]孫現(xiàn)周.馬來酸曲美布汀聯(lián)合培菲康治療腹瀉型腸易激綜合征75例療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（21）：149.

[13]李文梅.復(fù)方消化酶膠囊聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療便秘型腸易激綜合征療效觀察[J].中外女性健康研究，2015，12（14）：201，209.

[14]白引明.馬來酸曲美布丁聯(lián)合布拉酵母菌治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2015，22（11）：1727-1728.

[15]韓曉梅.楓蓼腸胃康顆粒聯(lián)合曲美布汀治療腸易激綜合征臨床觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，12（18）：53.

[16]張蕓.疏肝健脾法聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療腹瀉型腸易激綜合征療效觀察[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2008，24（5）：503-505.

[17]陳彩云.帕羅西?。ㄙ悩诽兀┞?lián)合馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征6O例臨床觀察[J]中外醫(yī)療，2011，31（20）：122.

[18]張霞.雙歧桿菌四聯(lián)活菌膠囊治療腸易激綜合征的臨床效果[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，13（15）：154-157.

[19]陳翠連.復(fù)方谷氨酰胺膠囊在老年腹瀉型腸易激綜合征患者中療效分析[J].中國保健營養(yǎng)，2016，12（11）：235-236.

[20]楊國省.馬來酸曲美布汀聯(lián)合谷維素在腸易激綜合征中的應(yīng)用觀察[J].心理醫(yī)生，2016，22（11）：54-55.

[21]謝海雙.曲美布汀聯(lián)合楓蓼腸胃康膠囊治療腸易激綜合征的臨床研究[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2013，20（2）：195-196.

[22]秦俊杰.美常安與馬來酸曲美布汀治療腹瀉型腸易激綜合征的療效[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2009，7（4）：18-19.

（收稿日期：2016-12-13）

①上海市桃浦鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 上海 200331